© Borgis - Postepy Fitoterapii 4, s. 215-223
*Ewa Karpińska
Właściwości przeciwzapalne i przeciwnowotworowe Scutellaria baicalensis Georgi
Anti-inflammatory and anticancer properties of Scutellaria baicalensis Georgi
Instytut Włókien Naturalnych i Roślin Zielarskich w Poznaniu, Oddział Roślin Zielarskich
Dyrektor Instytutu: prof. dr hab. Grzegorz Spychalski
Summary
Scutellaria baicalensis Georgi (baikal skullcap) is one of the most promising herbs in traditional Chinese medicine. Research evidences suggest that baicalin, wogonin and baicalein may have anticancer, neuro-protective and antiatherosclerotic effects. Radix Scutellariae derived antiproliferative flavonoids, induce programmed cell death in variety of cancer cell lines (MCF7, leukemia HL-60, malignant glioma). Treatment of transgenic mice with Scutellaria baicalensis inhibits tumor growth. According to animals studies, flavonoids have anti-arteriosclerosis action, due its anti-inflammatory properties. Baical skullcap root contains 26 bioflavonoids with recognized strong antioxidant effect. Skullcap flavons used to treat allergies, especially baicalin and wogonin are known to reduce inflammation. Baicalin inhibits growth factors and stops angiogenesis. In reverse, wogonin stimulates cells growth and it has a hepatoprotective action. S. baicalensis could be considered as a potential therapeutic agent in inflammatory and cancer treatment.
Key words: scutellaria baicalensis, inflammation, cancer
Scutellaria baicalensis Georgi – opis gatunku
Rodzaj Scutellaria należy do rodziny wargowych Labiatae. Gatunki Scutellaria występują w Azji, Europie i Ameryce Północnej: gatunek azjatycki S. baicalensis Georgi, S. laterifolia L. (tarczyca bocznokwiatowa), S. galericulata L. (tarczyca pospolita). Największy rozgłos medialny zyskała tarczyca bajkalska, mimo, że pozostałe gatunki posiadają podobne właściwości.
Scutellaria baicalensis (Baikal Skullap Root, Chinese Skullap, tarczyca bajkalska) pochodzi ze wschodniej Rosji oraz przyległych terenów Mongolii i Chin. To wieloletnia bylina o fioletowych kwiatach w kształcie lwiej paszczy. Tarczyca osiąga ok. 25-60 cm wysokości. Wykształca proste, okryte niedużymi lancetowatymi listkami pędy i niewielkie krótkie kłącze z korzeniem palowym, od którego wyrastają boczne korzonki. Preferuje północny, chłodny, suchy górski klimat, często rośnie wzdłuż rzek. Latem szybko wysycha i odnawia po deszczu.
Jest wytrzymała, znosi temperatury do -15°C. W Azji jest uprawiana na terenach od poziomu morza do 8000 m n.p.m. Wyrasta z nasion wysiewanych jesienią. W medycynie wykorzystuje się korzenie 3-4-letnich roślin, ponieważ aktywne związki flawonoidowe i alkaloidy stanowią wtedy około 20% ich składu. W Polsce rośnie jedynie w ogrodach botanicznych i na specjalistycznych plantacjach. Napar z liści jest gorzki i cierpki, ma silne działanie uspokajające i nasenne.
Przez tysiące lat tarczyca bajkalska była stosowana w Chinach przeciw atakom astmy, w alergiach, stanach zapalnych układu pokarmowego, leczeniu biegunek wywołanych pałeczkami Shigella (czerwonka bakteryjna), terapii chorób grzybiczych Candida albicans i wirusowych (1). Podobnie jak w przypadku innych surowców zielarskich, działanie lecznicze jednego składnika zależy od współdziałania wszystkich związków obecnych w roślinie. Scutella w jezyku łacińskim znaczy „tarcza”, co sugeruje „ochronę”. Chińska medycyna odnosi jej działanie do pięciu żywiołów, które uzupełniają się wzajemnie.
Surowcem jest korzeń palowy (ryc. 1), żółto-brązowy, skręcony, długości 8-25 cm i średnicy 1-3 cm. Korzenie po wykopaniu z ziemi powinny być natychmiast rozdrobnione i osuszone, aby nie dopuścić do zazielenienia. Proces ekstrakcji bajkaliny nie wymaga rozdziału na kolumnie chromatograficznej ani innej zaawansowanej metody izolacji (2).
Ryc. 1. Radix Scutellariae (dzięki uprzejmości A. Krzemińskiej).
Substancje biologicznie aktywne tarczycy bajkalskiej
Wśród najintensywniej badanych flawonów są apigenina, chryzyna, wogonina, bajkaleina (3, 4).
W składzie chemicznym rodzaju Scutellaria od czasu zidentyfikowania skutelareiny (1910 rok) wyróżniono 295 składników z 35 gatunków. Najważniejszą grupą są aktywne związki fenolowe: flawonoidy, glikozydy irydoidowe, diterpeny oraz zaliczane do związków fenolowych – glikozydy fenetylowe (fenyloetanoidy) oraz grupy związków towarzyszących głównym składnikom czynnym: garbniki, kwasy fenolowe, olejki eteryczne, alkaloidy, sterole. Polisacharydy występują w większości surowców i mają wpływ synergistyczny.
Tarczyca bajkalska należy do najlepiej rozpoznanych w zakresie związków flawonoidowych gatunków. W korzeniu roślin azjatyckich zawartość flawonów lipofilnych – o zwiększonej rozpuszczalności w błonie komórkowej, takich jak bajkalina, bajkaleina, wogonozyd, wogonina, skutelareina, oroksylina, skulkapflawon, wynosi około 20%, z czego 12 -17% stanowi bajkalina.
Frakcja występująca w większości gatunków z rodzaju Scutellaria, to flawony, pochodne 5,6,7-trihydroksyflawonu – bajkaleina, wogonina oraz ich glikozydy (5). Flawony mogą występować w formie wolnej lub glikozydowej (ryc. 2). Badania ostatnich lat potwierdzają bezpośrednie oddziaływanie flawonoidów na białka błonowe, enzymy lub ekspresję genów w organizmach zwierzęcych. Glikozydy oddziałują z receptorami i cukrami występującymi w błonach komórek roślin i zwierząt.
Ryc. 2. Budowa chemiczna flawonoidów tarczycy bajkalskiej.
Xiaofei i wsp. (6) zebrali wyniki badań ekstraktów ze Scutellaria baicalensis i frakcji bajkaliny, bajkaleiny, wogoniny. Ekstrakty wykazują szerokie spektrum oddziaływania farmakologicznego na procesy molekularne: hamują rozwój nowotworów oraz angiogenezę, działają neuro- i hepatoprotekcyjnie, antyoksydacyjnie, immunostymulująco. Bajkalina i wogonina redukują stany zapalne, zwiększają odporność na alergeny, wirusy, nowotwory. Bajkalina hamuje angiogenezę tkanki nowotworowej. Wogonina wywołuje apoptozę komórek rakowych, wzmaga wydzielanie nadtlenku wodoru w komórkach raka oraz jest neuroprotektantem – co wynika z jej silnych właściwości przeciwzapalnych i antyoksydacyjnych (7, 8) (ryc. 3).
Ryc. 3. Działanie przeciwnowotworowe i przeciwzapalne Scutellaria baicalensis.
Wodny ekstrakt ze Scutellaria baicalensis działa cytotoksycznie na komórki białaczki szpikowej człowieka HL-60. Z użyciem metod HPLC/MS zidentyfikowano 29 związków ekstraktu, w tym wogonozyd i pochodną przekształconą enzymatycznie – wogoninę. Wogonina reguluje ekspresję białek Bcl-2, istotnych czynników cyklu komórkowego, które promują proliferację, hamując płynące z zewnątrz sygnały o apoptozie. Ponadto obecność wogoniny hamuje odwrotną transkryptazę telomerazy (hTERT). Telomeraza jest enzymem wydłużającym telomery, a one decydują o liczbie podziałów wewnątrzkomórkowego materiału genetycznego (9).
Właściwości biologiczne Scutellaria baicalensis na tle biochemicznym
Struktura chemiczna flawonoidów tarczycy bajkalskiej sprawia, że są silnymi naturalnymi antyoksydantami; dzięki wolnym protonom w grupie fenolowej wchodzą w reakcje z wolnymi rodnikami, łatwo wiążą i usuwają metale ciężkie. Jako antyoksydanty flawonoidy tarczycy bajkalskiej wykazują bardzo dużą skuteczność. W budowie chemicznej bajkaleiny i bajkaliny rolę akceptora wolnych rodników pełnią grupy hydroksylowe i karbonylowe. Bajkaleina wykazuje najsilniejsze działanie antyoksydacyjne spośród czterech głównych flawonoidów tarczycy bajkalskiej.
Naturalnym źródłem rodników nadtlenkowych (.NO) i (.O2-) w organizmie jest oddychanie tkankowe. Synteza tlenku azotu (.NO) zachodzi w komórkach śródbłonka, w płytkach krwi oraz w ośrodkowym układzie nerwowym. Biologiczne działanie tlenku azotu polega na lokalnej relaksacji mięśni gładkich naczyń krwionośnych (regulacji ciśnienia tętniczego) oraz hamowaniu adhezji i agregacji płytek krwi.
Tlenek azotu hamuje też proliferację komórek mięśni gładkich oraz wiąże ROS (reactive oxygene species), co zapobiega utlenianiu lipidów. Nieprawidłowe funkcjonowanie śródbłonka (np. brak dysmutazy nadtlenkowej) powoduje wzrost reaktywnych form tlenu. W syntezie ROS biorą udział oksydaza NAD(P)H, cyklooksygenaza (COX), oksydaza ksantynowa (XO) i syntaza .NO (NOS) (ryc. 4).
Ryc. 4. Schemat syntezy wolnych rodników (ROS). Działanie antyoksydacyjne flawonoidów jest jednym z podstawowych mechanizmów fitoterapii (wg www.cvphysiology.com).
Endogenne rodniki nie stanowią zagrożenia dla DNA i fosfolipidów błon komórkowych, gdyż mechanizm antyoksydacyjny szybko je usuwa (rola dysmutazy nadtlenkowej SOD). Stres (np. stan zapalny) wzmaga produkcję wolnych rodników (.O2-), które działają silnie karcynogennie i mutagennie.
ROS łatwo reagują z tlenkiem azotu produkowanym w endothelium. Prowadzi to do zwężenia naczyń, zwiększonej adhezji i agregacji płytek krwi, powstawania zakrzepów, wzrostu liczby leukocytów i ich adhezji do komórek śródbłonka, również zmian morfologicznych w naczyniach krwionośnych w wyniku proliferacji komórek. Powstaje (ONOO-) wykazujący podobnie silne działanie utleniające DNA, lipidy i białka.
Yoon i wsp. (10) opublikowali wyniki badań potwierdzające działanie przeciwzapalne wodnego ekstraktu Radix Scutellariae (w stężeniach 25-200 μg/ml) w makrofagach RAW 264.7 zindukowanych LPS. Reakcja immunologiczna wyzwalała kaskadę sygnałów: uwalnianie .NO, interleukin, chemokin, interferonów oraz czynników wzrostu (VEGF) (ryc. 5).
Ryc. 5. Szlaki molekularne prowadzące do apoptozy, migracji i proliferacji są regulowane przez flawonoidy Scutellaria baicalensis.
Obserwowano obniżenie powstawania tlenku azotu (.NO), syntazy iNOS (która pod wpływem cytokin produkuje prozapalne .NO), obniżenie powstawania cyklooksygenazy COX-2, która katalizuje powstawanie prostaglandyn – czynników stanu zapalnego. Ekstrakt z korzenia tarczycy bajkalskiej hamował procesy zachodzące w makrofagach, ale nie wykazywał wobec nich cytotoksyczności.
Antyoksydacyjne działanie Scutellaria baicalensis rozciąga się na układ krwionośny i nerwowy: obniżanie ciśnienia krwi, hamowanie procesów zwapnienia tętnic, agregację płytek krwi, miażdżycę, hamowanie procesów zapalnych w ścianach naczyń krwionośnych i w tkance nerwowej (7, 8, 11, 12).
Właściwości adaptogenne tarczycy bajkalskiej
Za działanie adaptogenne rośliny odpowiadają jej właściwości antyoksydacyjne i stymulujące układ immunologiczny: jest to związane z pobudzeniem nieswoistej odpowiedzi organizmu (komórki żerne – makrofagi, granulocyty i układ dopełniacza) i usuwaniem reaktywnych form tlenu ROS, które pełnią kluczowe funkcje w przekazywaniu sygnału, reakcjach immunologicznych, śmierci komórek i indukowaniu mutacji DNA.
Na poziomie molekularnym stres chemiczny jest procesem, który prowadzi do pozbawienia komórki możliwości funkcjonowania i korzystania z zasobów energetycznych. Substancje adaptogenne (adaptogeny) usuwają toksyny, usprawniają funkcjonowanie układu krążenia, usuwają uczucie zmęczenia, zwiększają odporność na nowotwory, alergie i choroby immunizacyjne.
Badania kliniczne adaptogenów określa się, mierząc poziom hormonu DHEA (dehydroepiandrosteron), ciśnienia tętniczego i cholesterolu. Ciągły stres powoduje obniżenie DHEA przy jednoczesnym wzroście poziomu kortyzolu – hormonu stresu. Ponieważ procesy psychiczne wpływają na funkcje biochemiczne, mierzy się poziom cytokin IL-6, TNF-α, a także liczbę limfocytów i neutrofili, które obumierają w warunkach stresu (13). Stwierdzono, że po 12 tygodniach podawania uczestnikom badania mieszanki ekstraktów z 8 ziół o działaniu adaptogennym, wskaźniki markerów stresu zostały obniżone (14).
W procesie starzenia reakcje wolnorodnikowe przeważają nad systemem obronnym organizmu. Silne antyoksydanty, takie jak miłorząb (Ginkgo bilboa), tarczyca bajkalska (Scutellaria baicalensis), izoflawony soi (Glycine max), korzeń kudzu (Pueraria lobata), stosuje się w fitoterapii zespołów otępieniowych (demencja) o etiologii wolnorodnikowej, w których dochodzi do zaburzenia funkcji kory mózgowej.
Rodnik hydroksylowy jest wyjątkowo agresywny w stosunku do błon komórkowych. Powstaje on w wyniku reakcji Fentona, w której katalizatorami są kationy żelaza i miedzi.
Bajkalina silnie wiąże jony żelaza i wolne rodniki w warunkach fizjologicznych. Procesy hamowania reakcji Fentona i wpływ na homeostazę jonów metali jest jednym z podstawowych mechanizmów działania tego flawonoidu.
Oddziaływanie flawonoidów tarczycy bajkalskiej na mediatory stanu zapalnego
Zapalenie pomaga w leczeniu uszkodzonych tkanek. Jest to proces związany z napływem krwi ze zwiększoną liczbą limfocytów, makrofagów, granulocytów, wytwarzaniem tlenku azotu .NO przez makrofagi, cytokin przez limfocyty T i przeciwciał przez limfocyty B. Przewlekły stan zapalny prowadzi do chorób autoimmunizacyjnych, w których system odpornościowy bez wyraźnej przyczyny atakuje tkanki własnego ciała. System odpornościowy może skierować atak na inne części organizmu i wywołać stan zapalny w stawach, wątrobie, trzustce, w zastawkach, mózgu, skórze, mięśniach. Przewlekły stan zapalny indukuje dalszą syntezę NO i cytokin, a w rezultacie schorzenia, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, artretyzm, choroba wieńcowa, toczeń rumieniowaty, stwardnienie rozsiane, astma, wirusowe zapalenie wątroby, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, cukrzyca typu I.
W roku 2001 Krakauer (15) opublikował jedną z pierwszych prac, wskazującą na bezpośredni wpływ bajkaliny na syntezę cytokin, chemokin i proliferację limfocytów T (99% zahamowania przy stężeniu bajkaliny 100 μg/ml) w liniach komórkowych człowieka. W doświadczeniu użyto hodowle in vitro, w których wywołano silną odpowiedz immunologiczną – uwalnianie chemokin i cytokin (MCP-1, MIP-1α oraz TNF α i β, IL-1 i 6, IFN-γ), które w dużym stężeniu (in vivo) odpowiedzialne są za patogenezę tkanek, wstrząs toksyczny, choroby autoimmunizacyjne. Lokalną odpowiedź immunologiczną wywołaną przez cytokiny przedstawiono na rycinie 6. Ekstrakt Scutellaria baicalensis zahamował aktywność mediatorów stanu zapalnego – dokładnie ścieżkę sygnałową na poziomie regulującym powstanie mRNA tych białek. Bardzo ważną informacją było to, że związki chemiczne tarczycy bajkalskiej nie zmieniły poziomu ekspresji genów w zdrowych komórkach.
Ryc. 6. Schemat lokalnej odpowiedzi immunologicznej wywołanej przez cytokiny. Ekstrakt tarczycy bajkalskiej wycisza aktywność cytokin przez hamowanie kaskady białek sygnałowych i czynników transkrypcyjnych.
Biorąc pod uwagę charakter zmian, miażdżyca pojmowana jest jako przewlekła odpowiedź zapalno-immunologiczna ustroju na działanie bodźców uszkadzających śródbłonek. Do uszkodzonego śródbłonka naczyń wnikają makrofagi i pochłaniają lipidy obecne w ścianach naczyń; procesowi towarzyszy wydzielanie cytokin i czynników wzrostu (EGF). Stan zapalny nasila się w wyniku agregacji komórek układu odpornościowego i generuje powstanie blaszki miażdżycowej. Przypuszcza się, że wapnienie tętnic zachodzi pod wpływem cytokin i aktywnych związków tlenu, wydzielanych przez monocyty (makrofagi). Bajkaleina hamuje zmiany miażdżycowe w naczyniach krwionośnych dzięki właściwościom antyoksydacyjnym, blokowaniu cytokin prozapalnych i zapobieganiu agregacji płytek krwi (11, 16).
Potwierdzone działanie antyoksydacyjne i przeciwzapalne tarczycy bajkalskiej może w najbliższej przyszłości zostać wykorzystane w zapobieganiu rozwoju miażdżycy i zwapnienia tętnic (17).
Podobnie, za stan zapalny w ośrodkowym układzie nerwowym odpowiadają czynniki prozapalne. W wyniku uszkodzenia tkanki nerwowej, aktywowane są komórki mikrogleju. Komórki glejowe wytwarzają wiele czynników stanu zapalnego, jak TNF, IL-1, COX-2, NO, wywołujących obumieranie sąsiadujących neuronów. Dowiedziono, że proces ten jest hamowany przez flawonoidy Scutellaria baicalensis (7).
W badaniach epidemiologicznych stwierdzono zależność pomiędzy spożyciem flawonoidów, a spadkiem śmiertelności spowodowanej chorobą wieńcową. Dzieje się tak dzięki zahamowaniu procesów utleniania lipoprotein LDL i agregacji płytek krwi w naczyniach krwionośnych. Dzienna dawka flawonoidów w badanej grupie wynosiła od 23 do 170 mg (18). Obecnie terapia wstrzymująca proces zapalny jest brana pod uwagę w leczeniu chorób neurodegeneratywnych i progresji wieloczynnikowej miażdżycy.
Rola mechanizmów zapalenia w rozwoju nowotworów
Układ odpornościowy szybko reaguje na cząsteczki manifestowane na powierzchni zmienionych komórek i uwalnia mediatory reakcji odpornościowej (cytokiny, interleukiny, chemokiny). Mediatory mobilizują do akcji makrofagi, leukocyty i śródbłonek (ryc. 6), który uwalnia czynniki wzrostu VEGF, TGF-β, EGF. Czynniki wzrostu odpowiadają za odbudowę zniszczonej tkanki i rozwój naczyń krwionośnych (angiogenezę), co jedynie przyspiesza proliferacje komórek nowotworowych (19). Ponad 15% nowotworów wywołanych jest stanem zapalnym, przy czym obecność komórek nowotworowych także wywołuje stan zapalny (20).
Kluczem do regulacji procesów metabolicznych w komórce jest fosforylacja białek przez enzymy zwane kinazami. Fosforylacja lub defosforylacja białek powoduje aktywację lub hamowanie apoptozy, względnie cyklu komórkowego (21). Pierwszym etapem tych procesów jest związanie mediatora wydzielonego z innej komórki. Mediatorem (sygnałem) może być cytokina, hormon, jon i inne cząsteczki (ryc. 6, 7).
Ryc. 7. Szlaki sygnałów molekularnych regulujące cykl komórkowy są hamowane przez frakcje Scutellaria baicalensis.
Apoptoza i angiogeneza są obecnie celem terapii antynowotworowych. Li-Weber (4) przedstawia schemat indukcji procesu apoptozy oraz wyjaśnia, w jaki sposób flawonoidy: triptolid, celastrol, wogonina, chryzyna i apigenina kontrolują te etapy (ryc. 7). W uproszczeniu, apoptoza może zostać uruchomiona poprzez receptor błonowy i cytokinę TNF, uszkodzone dsDNA, jony wapnia Ca++ i czynniki uszkadzające DNA, m.in. ROS.
W procesach tych biorą udział białka, takie jak kinazy (MAPK), kaspazy, czynniki transkrypcyjne (NF-κB). Ważną informacją jest to, że wiele kinaz – elementów transdukcji sygnału, jest aktywowanych przez ROS.
NF-κB (nuclear factor-kappaB) jest aktywowany w wyniku obecności ROS (ryc. 6), produkowanych podczas wzrostu tkanki nowotworowej. Aktywny czynnik promuje podziały komórki. Wogonina hamuje aktywność czynnika transkrypcyjnego NF-κB (22) (ryc. 7). W wyniku tego nie dochodzi do transkrypcji białek antyapoptotycznych (białek cyklu komórkowego, jak Bcl-2).
Stwierdzono, że ekstrakt ze Scutellaria baicalensis zawierający wogoninę hamuje wzrost komórek glejaka mózgu w populacji szczurów z genetycznie uwarunkowanym nowotworem złośliwym. Dzieje się to przez zahamowanie fosforylacji czynnika transkrypcyjnego NF-κB białek Akt i GSK-3, odgrywających rolę w cyklu komórkowym, apoptozie i transformacji nowotworowej.
Zahamowanie aktywności białek cyklu komórkowego potwierdzono również w kulturach glejaka in vitro, za pomocą prostej metody Western blot. Autorzy przypuszczają, że związki flawonowe Scutellaria baicalensis bezpośrednio blokują aktywność kinaz – enzymów fosforylujących białka Akt, bądź wiążą się z białkiem Akt (ryc. 5). Tarczyca bajkalska mogłaby zostać wykorzystana w terapii nowotworów złośliwych, włączając glejaki mózgu (23).
Wyciągi z korzenia Scutellaria baicalensis hamują MAPK i fosforylację czynnika transkrypcyjnego NF-κB. Cytokina IL-6 wiąże się z receptorem błonowym i ten sygnał odbierany jest przez wewnątrzkomórkowe kinazy MAPK i STAT3 (ryc. 7), które przekazują do jądra sygnał o rozpoczęciu transkrypcji. W obecności wyciągów Scutellaria baicalensis w komórkach szpiczaka in vitro, nie zachodzi transkrypcja i zostaje wstrzymany wzrost hodowli nowotworu (24).
Flawonoidy wykazują swoistość w stosunku do komórek rakowych. Lee i wsp. (25) wykazali wybiórczą toksyczność flawonoidu wogoniny w stosunku do komórek raka, przy braku cytotoksyczności w stosunku do zdrowych komórek. Wogonina zahamowała cykl komórkowy w fazie G2/M i spowodowała apoptozę jedynie zmienionych nowotworowo komórek.
Li-Weber (26) wykazała, że wogonina, bajkaleina i bajkalina w warunkach in vitro wykazują najsilniejsze działanie, hamując proliferację w stężeniach od 20 do 200 μM, zależnie od linii nowotworowej i wywołują apoptozę. W przypadku badań in vivo, dzienna dawka hamująca rozwój nowotworu o 55% wynosiła dla wogoniny 10-200 mg/kg, a bajkaleiny 20 mg/kg.
Mechanizm działania flawonoidów tarczycy bajkalskiej polega na blokowaniu programu karcynogenezy na poziomie transkrypcji i translacji. Jednak przede wszystkim uruchamia on ścieżki prowadzące do apoptozy (23, 24). Ekstrakty zawierające 21% bajkaliny zahamowały wzrost komórek białaczki limfatycznej, chłoniaka i szpiczaka oraz wywołały apoptozę we wszystkich badanych hodowlach linii komórkowych. Stwierdzono spadek aktywności białek cyklu komórkowego Bcl, c-myc, p27 i uszkodzenie mitochondriów (27).
Wogonia, apigenina, bajkaleina, bajkalina, chryzyna, skutellareina, wszystkie te flawonoidy działają cytostatycznie lub cytotoksycznie w stosunku do ludzkich linii nowotworowych. Zaskakujące jest, że nie naruszają otoczenia zdrowych komórek. Działanie antyoksydacyjne flawonoidów, zahamowanie fosforylacji białek, osłabienie aktywności ważnych czynników transkrypcyjnych, jak NF-κB, wyłączanie cyklu komórkowego w fazie G1/G2, G2/M, hamowanie ekspresji onkogenów, a także zahamowanie cyklooksygenazy COX-2 (28), decydują o silnym działaniu przeciwzapalnym i przeciwnowotworowym.
W badaniu wpływu oroxyliny A (flawonoid wyizolowany z Radix Scutellarie) na przeżywalność komórek nowotworu wątroby HepG2 i indukcję apoptozy, stwierdzono, że związek oddziałuje na białka p53 (29). Negatywnym regulatorem p53 jest białko MDM2, które wykryto w doświadczeniu z oroxyliną A. Białko p53 promuje apoptozę, ale pobudza też ekspresję MDM2; MDM2 z kolei hamuje aktywność p53, ponieważ stymuluje jego degradację w jądrze i cytoplazmie. Zatem MDM2 blokuje transkrypcję p53. Sygnałem przeżycia jest aktywny MDM2. Oroxylina wycisza ekspresję genów białka MDM2 i stabilizuje poziom p53 w komórkach HepG2.
Aktualnie opublikowano wyniki badania poszczególnych frakcji Scutellaria baicalensis i stwierdzono, że frakcja bajkaleiny i wogoniny w stężeniu 100 μg/ml hamowała rozwój linii nowotworowej raka piersi MCF-7 o 81%, przy czym frakcja bajkaliny w pewnych stężeniach wzmagała wzrost komórek tego nowotworu o 22% (30).
Podsumowanie
Najważniejszymi procesami zachodzącymi pod wpływem substancji roślinnych jest przesterowanie syntezy i aktywności biologicznej mediatorów komórkowych oraz działanie przeciwutleniające. W pracy zasygnalizowano rolę reaktywnych form tlenu ROS w etiologii stanów zapalnych i nowotworach, a także jak ważną funkcję pełni śródbłonek naczyń krwionośnych (wydzielający tlenek azotu .NO) w regulacji ciśnienia, miażdżycy i w schorzeniach sercowo-naczyniowych. Przedstawiono także budowę chemiczną flawonoidów jako aktywnych antyoksydantów. Z prac opublikowanych w ciągu ostatnich kilku lat wynika, że flawonoidy tarczycy bajkalskiej skutecznie ograniczają powstawanie zakrzepów i zatorów, choroby wieńcowej, chorób neurodegeneratywnych i hamują rozwój nowotworów dzięki silnym właściwościom antyoksydacyjnym. Związki chemiczne występujące w ekstraktach roślinnych wpływają na mechanizmy molekularne komórek układu odpornościowego i komórek nowotworowych, przyczyniając się do zahamowania procesów zapalnych i kancerogennych. Oddziałują także na enzymy i białka biorące udział w regulacji transkrypcji i translacji cytokin, regulacji apoptozy i szlaków cyklu komórkowego. Jednak te procesy wymagają dalszych badań potwierdzających.
Piśmiennictwo
1. Krauze-Baranowska M i wsp. Gatunki z rodzaju Scutellaria o potencjalnym znaczeniu leczniczym. Panacea 2007; 2(19). 2. Ohkoshi E i wsp. Simple preparation of baicalin from Scutellariae Radix. J Chromatogr 2009; 219:2-4. 3. Parajuli P i wsp. In vitro antitumor mechanisms of various Scutellaria extracts and constituent flavonoids. Planta Med 2009; 75(1): 41-8. 4. Li-Weber M. Targeting apoptosis pathways in cancer by Chinese medicine. Canc Lett 2010; (w druku). 5. Havsteen BH. The biochemistry and medical significance of the flavonoids. Pharmacol & Therap 2002; (96):67-202. 6. Xiaofei S i wsp. The genus Scutellaria an ethnopharmacological and phytochemical review. J Ethnopharmacol 2010; (128):279-313. 7. Yune T i wsp. Neuroprotective effect of Scutellaria baicalensis on spinal cord injury in rats. J Neurochem 2009; 110(4):1276-87. 8. Lee H i wsp. Flavonoid wogonin from medicinal herb is neuroprotective by inhibiting inflammatory activation of microglia. FASEB J 2003; 17(13):1943-4. 9. Huang ST i wsp. Wogonin, an active compound in Scutellaria baicalensis, induces apoptosis and reduces telomerase activity in the HL-60 leukemia cells. Phytomed 2010; 17(1):47-54. 10. Yoon SB i wsp. Anti-inflammatory effects of Scutellaria baicalensis water extract on LPS-activated RAW 264.7 macrophages. J Ethnopharmacol 2009; 125(2): 286-90. 11. Machha A. Baicalein impairs vascular tone in normal rat aortas: Role of superoxide anions. Eur J Pharmacol 2007; 565:1-3. 12. Wang CZ i wsp. Commonly used antioxidant botanicals: active constituents and their potential role in cardiovascular illness. Am J Chin Med 2007; 35(4):543-58. 13. Shi Y. Stressed to death: implication of lymphocyte apoptosis for psychoneuroimmunology. Brain Behav Immun 2003; 17(Suppl 1):S18-26. 14. Seely D, Singh R. Adaptogenic potential of a polyherbal natural health product: report on a longitudinal clinical trial. Evid Based Complement Alternat Med 2007; 4(3):375-80. 15. Krakauer T. The flavonoid baicalin inhibits superantigen-induced inflammatory cytokines and chemokines. FEBS Lett 2001; 500(1-2):52-5. 16. Huang Y. Biological properties of baicalein in cardiovascular system. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord 2005; 5(2):177-84. 17. Broncel M. Przeciwmiażdżycowe działanie flawonoidów izolowanych z korzenia tarczycy bajkalskiej. Wiad Lek 2007; (5-6). 18. Cook NC i wsp. Flavonoids – Chemistry, metabolism, cardioprotective effects, and dietary sources. Nutr Biochem 1996, 7. 19. Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor. J Mol Med 1999; (77):527-543. 20. Stix G. A malignant flame. Inflammation’s newly recognized role in cancer. Sci Am 2007. 21. Krzyżowska M i wsp. Rola kinaz MAP w odpowiedzi immunologicznej. Post Biol Kom 2009; (36):295-308. 22. Van Waes C. Nuclear factor-kappaB in development, prevention, and therapy of cancer. Clin Cancer Res 2007; 13(4):1076-82. 23. Parajuli PJ i wsp. Delayed growth of glioma by Scutellaria flavonoids involve inhibition of Akt, GSK-3 and NF-kappaB signaling Neurooncol 2010; (w druku). 24. Liu S i wsp. Inhibitory effect of baicalein on IL-6-mediated signaling cascades in human myeloma cells. Eur J Haematol 2010; 84(2):137-44. 25. Lee E i wsp. Wogonin, a plant flavone, potentiates etoposide-induced apoptosis in cancer cells. Ann N Y Acad Sci 2007; (1095):521-6. 26. Li-Weber M. New therapeutic aspects of flavones: the anticancer properties of Scutellaria and its main active constituents wogonin, baicalein and baicalin. Canc Treat Rev 2009; 35;(1):57-68. 27. Kumagai T. i wsp. Scutellaria baicalensis, a herbal medicine: anti-proliferative and apoptotic activity against acute lymphocytic leukemia, lymphoma and myeloma cell lines. Leuk Res 2007; 31(4):523-30. 28. Altavilla D. i wsp. Flavocoxid, a dual inhibitor of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase, blunts pro-inflammatory phenotype activation in endotoxin-stimulated macrophages. J Pharmacol. 2009; 157(8):1410-8. 29. Mu R i wsp. Involvement of p53 in oroxylin A-induced apoptosis in cancer cells. Mol Carcinog 2009; 48(12):1159-69. 30. Wang CZ i wsp. Selective fraction of Scutellaria baicalensis and its chemopreventive effects on MCF-7 human breast cancer cells. Phytomedicine 2010; 17(1):63-8.
otrzymano/received: 2010-11-15
zaakceptowano/accepted: 2010-12-21
Adres/address:
*Ewa Karpińska
Instytut Włókien Naturalnych i Roślin Zielarskich Zakład Farmakologii i Biologii Doświadczalnej
ul. Libelta 27, 61-707 Poznań
tel.: (61) 665 95 40, fax: (61) 665 95 51
e-mail: ewa_karpinska@yahoo.com
