Leczenie zaburzeń gospodarki lipidowej zapobiega rozwojowi miażdżycy, która „zabija” więcej niż 1/3 populacji uprzemysłowionych państw. Zrozumienie metabolizmu lipoprotein umożliwia właściwe stosowanie leków modyfikujących ich stężenie.

Za rozwój zmian miażdżycowych odpowiedzialny jest: podwyższony poziom LDL (low density lipoprotein), niski poziom HDL (high density lipoprotein), podwyższony poziom tzw. lipoprotein resztkowych powstałych w wyniku degradacji VLDL (remnant liporotein = intermediate density lipoprotein – IDL).

Wysoki poziom bogatych w triglicerydy frakcji VLDL i chylomikronów odpowiedzialny jest za ostre zapalenie trzustki i zmiany ksantomatyczne.

Lipidy obecne w krwi są związkami nierozpuszczalnymi w wodzie, dlatego w środowisku wodnym (jakim jest krew) transportowane są w postaci kulistych kompleksów lipidowo-białkowych zwanych lipoproteinami. Cząsteczki białkowe lipoprotein determinują ich rozpuszczalność, pełnią również ważną rolę w metabolizmie jako kofaktory enzymów lub są ligandami receptorów komórkowych (np. apo B-100, apo E).

Poszczególne frakcje lipoprotein zawierają różną ilość triglicerydów i cholesterolu. Frakcje LDL i HDL są bogate w cholesterol i zawierają mało triglicerydów. Frakcja LDL jest główną frakcją transportującą cholesterol i zawiera około 70% całkowitego cholesterolu zawartego w surowicy. Frakcje VLDL i chylomikrony bogate są w triglicerydy.

Chylomikrony transportują triglicerydy zawarte w pożywieniu. VLDL syntetyzowane są w wątrobie i transportują tzw. endogenne triglicerydy. VLDL i chylomikrony pod wpływem lipazy lipoproteinowej metabolizowane są do mniejszych cząsteczek zwanych remnatami. Cząsteczki te mają również działanie aterogenne. Większość remnantów VLDL ulega dalszemu metabolizmowi do LDL. Remnanty chylomikronów i remnanty VLDL mogą być również szybko wychwytywane przez wątrobę po związaniu z tzw. białkiem pokrewnym receptorowi LDL (LDL – receptor-related-LPR)

Lipoproteiny LDL są głównymi cząsteczkami transportującymi cholesterol do tkanek, przede wszystkim tych, które mają na niego największe zapotrzebowanie (wątroba, gonady, nadnercza). LDL w około 60% usuwane są z krążenia przez wątrobę, reszta przez komórki tkanek obwodowych. Cząsteczki LDL pobierane są z krążenia przez komórki dwiema drogami: 2/3 za pośrednictwem receptora LDL (apolipoproteina B zawarta w cząsteczce LDL pełni rolę liganda dla receptora LDL), pozostałe cząsteczki LDL usuwane są za pośrednictwem receptorów „zmiatających” (scavenger receptor) znajdujących się na makrofagach. Na tej drodze usuwane są tzw. zmodyfikowane (chemicznie zmienione, np. utlenione) LDL. Ta droga transportu przyczynia się do powstania zmian miażdżycowych.

Cholesterol nie może być katabolizowany w komórkach tkanek obwodowych, musi być wydalony przez wątrobę w postaci niezmienionej lub po przekształceniu do kwasów żółciowych. Nadmiar wolnego cholesterolu pobierany jest z komórek tkanek obwodowych (w tym także ze ściany naczyń) przez lipoproteiny HDL i dostarczany do wątroby w celu ponownego zużycia lub wydalenia z żółcią. Za pośrednictwem białka przenoszącego estry cholesterolu (CEPT) część estrów cholesterolu zawartych w HDL transportowana jest do cząsteczek VLDL, LDL, remnantów chylomikronów w zamian za triglicerydy. W ten sposób powstają zubożone w cholesterol i bogate w triglicerydy cząsteczki HDL 2, a estry cholesterolu drogą pośrednią pobierane są przez hepatocyty poprzez receptory LDL i LRP. Estry cholesterolu mogą być również bezpośrednio z HDL dostarczane do wątroby i tkanek syntetyzujących hormony steroidowe za pośrednictwem scavenger receptora B1 (SR-B 1).

Na poziom całkowitego cholesterolu na czczo składa się cholesterol zawarty we frakcjach VLDL, LDL i HDL. Ponieważ znana jest struktura cząsteczki VLDL pozwala to w przybliżeniu przyjąć, że cholesterol (w niej zawarty) stanowi 1/5 poziomu triglicerydów (TG).

LDL – CH = całkowity cholesterol – cholesterol HDL – TG/5

(jeśli wartości podane są w mg/dl)

LDL-CH = całkowity cholesterol – cholesterol HDL – 0,45 x TG

(jeśli wartości są w mmol/l)

Wzoru tego nie można zastosować do obliczania LDL, jeżeli pacjent nie jest na czczo i surowica zawiera chylomikrony, a także wtedy, gdy poziom TG>400 mg/dl. Ponieważ wszystkie frakcje lipoprotein zawierają cholesterol, hipercholesterolemia może towarzyszyć podwyższonemu poziomowi każdej z klas lipoprotein. Jednak znacznie podwyższony poziom cholesterolu, przy prawidłowym poziomie TG, wskazuje na podwyższenie frakcji LDL cholesterolu i zwiększone ryzyko choroby wieńcowej. W niewielkim stopniu podwyższenie całkowitego cholesterolu przy prawidłowych TG może być wynikiem podwyższonego poziomu cholesterolu HDL i wiąże się z mniejszym ryzykiem rozwoju choroby wieńcowej.

Genetycznie uwarunkowany podwyższony poziom LDL może być wynikiem rodzinnej hipercholesterolemii spowodowanej defektem receptora dla LDL, rodzinnego defektu apolipoproteiny B (spowodowanej mutacją apo-B, która jest źle rozpoznawana przez receptor LDL), rodzinnej mieszanej hiperlipoproteinemii.

Bardzo duże stężenie cholesterolu LDL to takie, które utrzymuje się stale>190 mg/dl – pomimo wdrożenia leczniczych zmian w stylu życia. W większości przypadków dużą rolę odgrywa czynnik genetyczny. Przykładem genetycznie uwarunkowanej hipercholesterolemii są: hipercholesterolemia rodzinna heterozygotyczna i homozygotyczna, rodzinny defekt apolipoproteiny B-100, hipercholesterolemia wielogenowa.

Hipercholesterolemia rodzinna heterozygotyczna. Dziedziczy się autosomalnie dominująco, występuje u 1/500 osób i jest następstwem mutacji genu dla receptora LDL. Stężenie cholesterolu całkowitego wynosi zwykle 300-500 mg/dl. Typowo występują żółtaki w ścięgnach, zwłaszcza w ścięgnie Achillesa i prostowników ręki. Heterozygotyczna postać hipercholesterolemii wiąże się z dużym ryzykiem rozwoju miażdżycy już w młodym wieku. Na ogół wymaga jednoczesnego stosowania diety i leczenia farmakologicznego.

Hipercholesterolemia rodzinna homozygotyczna. Występuje u 1/milion osób. Przyczyną jest całkowity lub niemal całkowity brak receptora dla LDL, a stężenie cholesterolu całkowitego wynosi 700-1200 mg/dl. Żółtaki powstają już w pierwszych miesiącach życia. Miażdżyca jest ciężka i rozsiana. Do zgonów z powodu zawału serca może dochodzić w młodym wieku. Leczenie jest trudne, gdyż z powodu braku aktywności receptora dla LDL leki hipolipemizujące są mało skuteczne. Statyny w dużych dawkach, a także kwas nikotynowy, mogą zmniejszać stężenie cholesterolu. Obecnie przyjętą metodą leczenia jest plazmafereza, która wybiórczo usuwa z osocza VLDL i LDL.

Rodzinny defekt apolipoproteiny B-100. Jest on wynikiem punktowej mutacji w apolipoproteinie B, w wyniku której cząsteczki LDL mają mniejsze powinowactwo do receptora dla LDL w wątrobie na skutek czego są wolniej usuwane. Natomiast remnanty VLDL, które oprócz apolipoproteiny B zawierają apolipoproteinę E, po związaniu przez tę lipoproteinę są sprawnie usuwane z krążenia przez receptor LDL w wątrobie. Występuje z różną częstością w różnych populacjach (np. w USA u 1/700-1000 osób). Stężenie cholesterolu jest na ogół podobne jak w hipercholesterolemii rodzinnej heterozygotycznej. Występuje także przedwczesna miażdżyca i żółtaki w ścięgnach. Leczenie statynami skutecznie zmniejsza poziom LDL w tej chorobie.

Hipercholesterolemia wielogenowa. Nie jest ona następstwem jednego określonego defektu genetycznego. Duże stężenie LDL-C jest wynikiem złożonego oddziaływania czynników środowiskowych i genetycznych. Nie występują żółtaki w ścięgnach.

Podwyższony poziom LDL może być wynikiem diety bogatej w cholesterol i nasycone kwasy tłuszczowe. Występuje także u pacjentów otyłych, z niedoczynnością tarczycy, w cukrzycy, zespole nerczycowym. Stosowanie takich leków, jak: tiazydy, glikokortykoidy, sirolimus, cyclosporyna może powodować wzrost LDL.

Podwyższenie frakcji VLDL i chylomikronów manifestuje się w badaniach laboratoryjnych wzrostem poziomu triglicerydów. Klasyfikacja stężenia triglicerydów wg ATP III (Adult Treatment Panel III of the National Cholesterol Education Program USA) przedstawia się następująco:

– Granicznie duże stężenie (150-199 mg/dl) jest następstwem czynników nabytych, czynniki genetyczne natomiast odgrywają mniejszą rolę.

– Duże stężenie triglicerydów (200-499 mg/dl) jest na ogół wynikiem jednoczesnego działania czynników genetycznych i nabytych. Zwykle towarzyszy otyłości, nadużywaniu alkoholu. Może być spowodowane stosowaniem następujących leków: estrogeny, beta-blokery, sirolimus, glikokortykoidy, tiazydy. Występuje również w takich stanach chorobowych, jak: mocznica, zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy, cukrzyca.

– Bardzo wysoki poziom triglicerydów ≥?500 mg/dl stanowi zagrożenie ostrym zapaleniem trzustki i wymaga redukcji poziomu TG. W drugiej kolejności należy oszacować bezwzględne ryzyko choroby wieńcowej i ustalić docelowe stężenie LDL lub cholesterolu nie-HDL. Jeśli stężenie TG> 500 mg/dl, w surowicy zwykle pojawiają się chylomikrony. Ich obecność oznacza na ogół upośledzony katabolizm lipoprotein bogatych w triglicerydy. Najczęściej opisywane mutacje dotyczą lipazy lipoproteinowej lub apo C-II.

W hipertriglicerydemii przy nadmiarze lipoprotein bogatych w triglicerydy, triglicerydy z VLDL i/lub chylomikronów przenoszone są za pośrednictwem enzymu CEPT na LDL w zamian za estry cholesterolu. Wzbogacone w triglicerydy LDL mogą wówczas podlegać działaniu lipazy lipoproteinowej i wątrobowej. W rezultacie działania tych enzymów powstają mniejsze i bardziej gęste cząsteczki LDL, tzw. małe gęste LDL. Nie są one dobrze rozpoznawalne przez receptor LDL, dłużej przebywają w krążeniu i mogą być bardziej podatne na oksydatywną modyfikację, uważane są więc za bardziej aterogenne niż „normalne” LDL.

Hiperlipidemia mieszana charakteryzuje się zwiększeniem stężenia cholesterolu frakcji VLDL i LDL w osoczu. Spowodowana jest nadprodukcją bogatych w triglicerydy cząsteczek VLDL i względnym upośledzeniem aktywności receptora LDL, co prowadzi do zmniejszonego usuwania cząsteczek LDL.

Na silne uwarunkowania genetyczne wskazują pewne rodzaje dyslipidemii występujące rodzinnie.

Złożona rodzinna hiperlipidemia. Jest zaburzeniem występującym z częstością 1:50. Nie wiadomo czy przyczyną jest defekt jednego, czy wielu genów. Ujawnia się w postaci nadprodukcji apoliporoteiny B-100 w wątrobie i sekrecji małych VLDL, co prowadzi do powstania małych gęstych LDL. Nie ma swoistych objawów klinicznych pozwalających rozpoznać ten rodzaj dyslipidemii. Jeśli stężenie cholesterolu jest duże, to stężenie triglicerydów wynosi zwykle 250-350 mg/dl. Hiperlipidemia może ujawniać się w dzieciństwie. Łączy się ze zwiększonym ryzykiem przedwczesnej choroby wieńcowej.

Hipertriglicerydemia rodzinna. Charakteryzuje się ona zwiększonym poziomem TG w surowicy, któremu nie towarzyszy zwiększone stężenie cholesterolu. Osoby z tym zaburzeniem obciążone są mniejszym ryzykiem choroby wieńcowej. Często są otyłe, ale u niektórych otyłość nie występuje. Uważa się, że w tym ostatnim przypadku może być zaburzony metabolizm lipoprotein bogatych w triglicerydy.

Dysbetalipoproteinemia rodzinna. Charakteryzuje ją zwiększony poziom resztkowych lipoprotein. Zaburzenie to spowodowane jest występowaniem nieprawidłowej apoproteiny E–2, która pośredniczy w wiązaniu remnantów VLDL i chylomikronów z receptorami. Częstość występowania homozygot pod względem Apo E-2 wynosi około 1:100, ale do wystąpienia pełnoobjawowego zespołu konieczny jest wpływ innych czynników, jak: cukrzyca, otyłość, niedoczynność tarczycy lub innego zaburzenia lipidowego uwarunkowanego genetycznie. Niektórzy mają żółtaki w bruzdach dłoni i palców. Choroba ta jest związana ze znacznie zwiększonym ryzykiem rozwoju miażdżycy.

Hipertriglicerydemia łączy się zwykle ze zwiększeniem stężenia resztkowych VLDL o działaniu aterogennym. Odzwierciedleniem tego jest zwiększone stężenie VLDL-cholesterolu w surowicy. Stężenie nie-HDL cholesterolu można uznać za dodatkowy cel leczenia (głównym pozostaje stężenie LDL-C), ponieważ wydaje się, że resztkowe VLDL mają podobny potencjał aterogenny jak LDL-C. VLDL i LDL-cholesterol nazywa się cholesterolem nie-HDL. Nie-HDL cholesterol = Całkowity cholesterol – HDL cholesterol.

Za prawidłowe stężenie VLDL-C przyjmuje się stężenie 30 mg/dl. Docelowe stężenie nie-HDL cholesterolu powinno być o 30 mg/dl większe od docelowego stężenia LDL-C; np. docelowe stężenie LDL<100 mg/dl, to docelowe stężenie nie-HDL <130 mg/dl. Cholesterol nie-HDL obliczamy wtedy, gdy stężenie TG>200 mg/dl.

Klasyfikacja LDL-C (mg/dl) wg ATP III (Adult Treatment panel III).

<100 optymalny,

100-129 bliski optymalnemu,

130-159 granicznie podwyższony,

160-189 wysoki,

≥ 190 bardzo wysoki

Docelowe stężenie LDL-cholesterolu zależy od ryzyka wystąpienia poważnego incydentu sercowo-naczyniowego.

Czynniki ryzyka inne niż LDL:

– palenie tytoniu,

– nadciśnienie tętnicze (RR ≥140/90 mmHg lub leczenie hipotensyjne),

– HDL <40 mg/dl,

– wywiad rodzinny przedwczesnego występowania choroby wieńcowej (u krewnych I-go stopnia płci męskiej <55 r.ż.; płci żeńskiej <65 r.ż.),

– wiek (mężczyżni ≥ 45 r.ż.; kobiety ≥ 55 r.ż.),

– cholesterol HDL ≥ 60 mg% traktowany jest jak negatywny czynnik ryzyka; jego obecność zmniejsza o jeden sumę czynników ryzyka.

Docelowe stężenie LDL w prewencji wtórnej powinno wynosić <100 mg/dl u pacjentów:

– z chorobą wieńcową,

– z innymi niż choroba wieńcowa postaciami klinicznymi miażdżycy (objawowe zwężenie tętnic szyjnych, miażdżyca tętnic kończyn dolnych, tętniak aorty brzusznej),

– z cukrzycą,

– z współistniejącymi licznymi czynnikami ryzyka (10-letnie ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej>20%).

Docelowe stężenie LDL w prewencji pierwotnej powinno wynosić poniżej 130 mg/dl u osób z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka, albo wtedy, gdy 10-letnie ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest mniejsze niż 20%.

Docelowe stężenie LDL w prewencji pierwotnej powinno wynosić poniżej 160 mg/dl u osób z jednym czynnikiem ryzyka lub jego brakiem.

Wyniki nowych badań klinicznych przeprowadzone od czasu opublikowania w 2001 ATPIII skłoniły amerykańskie towarzystwa kardiologiczne do zaktualizowania zaleceń w 2006 roku w prewencji wtórnej u chorych na miażdżycę tętnic wieńcowych lub innych tętnic. U osób obciążonych dużym ryzykiem utrzymano jako docelowe stężenie LDL<100 mg/dl (2,6 mmol/l), ale zaproponowano jako opcję dążenie do uzyskania LDL<70 mg/dl.