Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) odgrywa u człowieka kluczową rolę w fizjologicznej regulacji wolemii i gospodarki wodno-elektrolitowej oraz ciśnienia tętniczego krwi. Poszczególne składowe tego układu mogą jednak uczestniczyć w patogenezie nadciśnienia tętniczego oraz zależnych od nadciśnienia zmian narządowych, takich jak przebudowa ściany naczyniowej i mięśnia sercowego, miażdżyca naczyń, włóknienie mięśnia sercowego i miąższu nerkowego. Pierwszym ogniwem tego układu jest renina – enzym proteolityczny wytwarzany i magazynowany w komórkach aparatu przykłębuszkowego nerek, wyizolowany z tkanki nerkowej po raz pierwszy w 1898 r.

Renina powstaje z preproreniny, przez przemianę do proreniny i następnie do reniny, a wytwarzanie tego enzymu jest pobudzane przez obniżenie ciśnienia w obrębie naczynia doprowadzającego krew do kłębuszka nerkowego, zmniejszenie ładunku sodu docierającego do komórek plamki gęstej zlokalizowanej w ścianie cewki dystalnej oraz pobudzenie receptorów beta-adrenergicznych komórek aparatu przykłębuszkowego (1, 2). Dotychczas sądzono, że prorenina nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Ostatnio wykazano jednak, że poprzez swój receptor prorenina (niezależnie od angiotensyny II) może uczestniczyć w procesie włóknienia nerek i patogenezie przewlekłej choroby nerek, zwłaszcza cukrzycowej choroby nerek (3).

Uwolniona do krążenia systemowego renina odszczepia od angiotensynogenu dekapeptyd – angiotensynę I, która jest przekształcana przez enzym konwertujący 1(ACE) do aktywnego biologicznie oktapeptydu, tj. angiotensyny II (Ang 1-8). W ostatnich latach poznano również dokładniej inne szlaki przemiany peptydów angiotensynowych. Angiotensyna II może powstawać również szlakiem alternatywnym, w którym ACE zastępują inne enzymy proteolityczne, głównie chymaza (ryc. 1). Z angiotensynogenu przy udziale enzymu konwertującego typu 2 (ACE-2) powstają również inne angiotensyny – m.in. angiotensyna 1-9, 1-7 i 1-5 o działaniu przeciwstawnym do angiotensyny II. Ustalono też, że Angiotensyna 1-7 wywiera działanie antyproliferacyjne i wazodylatacyjne poprzez wpływ na specyficzny receptor (tzw. masR receptor) (4). Angiotensyna II wywiera swoje działanie poprzez wpływ na dwa typy receptorów błonowych AT₁ i AT₂. Pobudzenie receptora AT₁ powoduje zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi oraz nasilenie procesów włóknienia w różnych narządach.

Angiotensyna wytwarzana jest w wielu tkankach, w tym w śródbłonku, mózgu, sercu i korze nadnerczy. Angiotensyna II zarówno wytwarzana w nerkach i uwalniana do krążenia systemowego, jak i wytwarzana in situ w wielu tkankach, wywiera niekorzystne działanie na śródbłonek naczyniowy oraz mięsień sercowy. Powoduje dysfunkcję śródbłonka, nasilenie stresu oksydacyjnego, przyczynia się do pęknięcia blaszki miażdżycowej. Przyspiesza też apoptozę komórek mięśnia sercowego, nasila przebudowę i proces włóknienia. Ponadto angiotensyna II powoduje proliferację komórek mezangium w kłębuszkach nerkowych, zwiększa aktywność czynników wzrostowych w kłębuszkach nerkowych, co prowadzi do ich włóknienia oraz przyczynia się do zwiększenia insulinooporności tkankowej (5).

Aldosteron jest ostatnim ogniwem układu renina-angiotensyna. Hormon ten jest wytwarzany głównie przez warstwę kłębuszkowatą nadnerczy, pod wpływem stymulacji przez angiotensynę II oraz podwyższone stężenie jonów potasowych w osoczu. Aldosteron nasila wchłanianie zwrotne sodu w cewce nerkowej dalszej, jednocześnie zwiększając wydalanie potasu i jonów wodorowych do światła cewki, a ponadto pobudza tworzenie wolnych rodników tlenowych, hamuje fibrynolizę, nasila włóknienie ściany naczyniowej oraz przerost mięśnia sercowego i tkanki śródmiąższowej nerek (1, 5).

W ostatnich latach dokonał się wielki postęp w zakresie hamowania aktywności układu RAA poprzez stosowanie leków wpływających na różne ogniwa tego układu (ryc. 1). Możliwe jest hamowanie aktywności reninowej osocza i tym samym powstawanie angiotensyny I, hamowanie przekształcania angiotensyny I do angiotensyny II (inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE-I)), działanie antagonistyczne w stosunku do receptora dla angiotensyny II typu 1 (sartany) oraz receptora mineralokortykoidowego. Hamowanie aktywności różnych ogniw układu RAA jest szeroko wykorzystywane w leczeniu nadciśnienia tętniczego, chorób sercowo-naczyniowych i chorób nerek.

Zgodnie z ostatnimi zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESH) z 2007 r., jak i Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2008 r., zarówno ACE-I, jak i sartany, zaliczane są do głównych grup leków stosowanych przy rozpoczynaniu leczenia przeciwnadciśnieniowego (6, 7). Przydatność kliniczną w leczeniu nadciśnienia tętniczego dla ACE-I wykazano w licznych badaniach. Jednym z największych było badanie ALHAT, w którym uczestniczyło ponad 33 tysiące chorych na nadciśnienia tętnicze. W badaniu tym wykazano, że stopień obniżenia ciśnienia tętniczego krwi u leczonych lizinoprylem był taki, jak u leczonych chlortalidonem i amlodypiną, a skuteczność wszystkich trzech leków w zapobieganiu epizodom sercowo-naczyniowym była porównywalna (8). Korzyści wynikające ze stosowania ACE-I wykazano zwłaszcza u chorych obciążonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. I tak, w badaniu HOPE wykazano, że u osób z chorobą wieńcową 5-letnie leczenie ramiprylem znacznie zmniejszyło częstość zgonów, zawału serca oraz udarów mózgu (9). Podobnie w badaniu EUROPA leczenie peryndoprylem powodowało zmniejszenie ryzyka zgonu i powikłań sercowo-naczyniowych o 20% u chorych ze stabilną chorobą wieńcową (10).

Metaanaliza opracowana przez Dagenaisa i wsp. wykazała istotne zmniejszenie liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów i udarów mózgowych u chorych ze skurczową niewydolnością serca leczonych ACE-I (11). Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) wykazują też działanie nefroprotekcyjne, co zostało wykazane w wielu badaniach klinicznych. W badaniu REIN wykazano istotne zwolnienie progresji nefropatii niecukrzycowej przebiegającej z białkomoczem u chorych leczonych ramiprylem w porównaniu z placebo (12). Również w badaniu AIPRI, w którym uczestniczyło 583 chorych z niecukrzycową chorobą nerek stwierdzono istotne zwolnienie progresji nefropatii w grupie leczonej benazeprilem w porównaniu do placebo (13). Inhibitory konwertazy angiotensyny są lekami z wyboru u chorych na nadciśnienie tętnicze w przebiegu przewlekłych glomerulopatii, zwłaszcza z towarzyszącym znacznym białkomoczem.

Alternatywne szlaki przemiany angiotensyny I w angiotensynę II, które nie są hamowane przez ACE-I stanowią potencjalne ograniczenie skuteczności długotrwałego stosowania tych leków. Ponadto suchy kaszel, który jest stosunkowo częstym działaniem niepożądanym ACE-I, uniemożliwia przewlekłe stosowanie tych leków u niektórych chorych.

Sartany należą obok ACE-I do podstawowych grup leków obniżających ciśnienie tętnicze. Korzystny wpływ sartanów, polegający na zmniejszeniu ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na nadciśnienie tętnicze, wykazano w wielu badaniach klinicznych. W badaniu LIFE, u ponad 9000 chorych na nadciśnienie tętnicze z elektrokardiograficznymi cechami przerostu lewej komory, leczenie lozartanem zmniejszyło o 13% ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, a o 25% ryzyko udaru mózgowego w porównaniu z leczeniem przeciwnadciśnieniowym opartym na beta-adrenolityku (14). Sartany wykazują też działanie nefroprotekcyjne i dlatego znalazły zastosowanie w leczeniu nefropatii cukrzycowej, innych glomerulopatii przebiegających z białkomoczem oraz glomerulopatii bez dużego białkomoczu (np. nafropatii typu IgA). Wskazania o stosowania antagonistów receptora AT₁ angiotensyny II i ACE-I u chorych na nadciśnienie tętnicze przedstawiono w tabeli 1.

Uwzględniając fakt, że stosowanie ACE-I nie umożliwia długotrwałej eliminacji wytwarzania angiotensyny II, głównie z powodu możliwości powstawania angiotensyny II szlakami alternatywnymi przy udziale chymazy lub innych enzymów, istnieje kilka mechanizmów, dzięki którym skojarzenie ACE-I i sartanów mogłoby być bardziej skuteczne niż stosowanie jednego z wymienionych leków. Stosowanie terapii skojarzonej zapewnia pełniejszą blokadę układu RAA niż monoterapia.W przypadku stosowania ACE-I uruchamia się alternatywny (chymazowy) szlak tworzenia angiotensyny II, a więc korzystne jest jednoczesne zastosowanie sartanu. Z drugiej strony, oddziaływanie sartanów na receptor AT₁ może być niweczone przez duże stężenia angiotensyny, czemu zapobiega równoczesne stosowanie ACE-I. Ponadto skojarzone leczenie powoduje większe działanie wazodylatacyjne ze względu na większe stężenie bradykininy (15). W tabeli 2 przedstawiono korzyści i objawy niepożądane skojarzonego leczenia ACE-I i sartanami.

Podstawy teoretyczne pozwalały sądzić, że jednoczesne stosowanie ACE-I i sartanów zapewni chorym lepszą ochronę przed powikłaniami sercowo-naczyniowymi oraz skuteczniejszą nefroprotekcję w porównaniu do monoterapii. Badania kliniczne, w których porównywano leczenie skojarzone ACE-I i sartanami z monoterapią jednym z tych leków nie dały jednoznacznych wyników. W badaniu ValHeFT przeprowadzonym u chorych z przewlekłą niewydolnością serca w grupie leczonych walsartanem w połączeniu z inhibitorem konwertazy stwierdzono znamiennie rzadsze występowanie złożonego punktu końcowego (śmiertelność, chorobowość) w porównaniu do grupy leczonych jedynie inhibitorem konwertazy. Częstość zgonów była podobna w obu grupach (16). Różnicę tę należy wiązać z mniejszą częstością hospitalizacji z powodu niewydolności serca u chorych stosujących leczenie skojarzone. Badanie CHARM-Added, w którym uczestniczyli chorzy z niewydolnością serca i upośledzoną czynnością lewej komory, stosowanie kandesartanu w skojarzeniu z ACE-I znamiennie zmniejszyło częstość zgonów z powodów sercowo-naczyniowych oraz częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca w porównaniu inhibitorem konwertazy (17). Natomiast w badaniu VALIANT, w którym uczestniczyli chorzy z niewydolnością serca powstałą w następstwie świeżego zawału mięśnia sercowego, nie wykazano, aby leczenie skojarzone walsartanem i kaptoprylem było skuteczniejsze od leczenia samym kaptoprylem w zmniejszaniu całkowitej umieralności. Leczenie skojarzone ACE-I oraz sartanem znacznie częściej powodowało jednak różne działania niepożądane (18), co potwierdzono również w metaanalizie (19).

Od kilku lat w piśmiennictwie nefrologicznym toczy się dyskusja, czy łączne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny i sartanów może przynieść korzyści chorym z nefropatiami przebiegającymi z dużym białkomoczem. W badaniu CALM u chorych z cukrzycową chorobą nerek (20) oraz w badaniu COOPERATE (21) u chorych z nefropatiami niecukrzycowymi przebiegającymi ze znacznym białkomoczem wykazano zmniejszenie białkomoczu u chorych stosujących leki z obu grup łącznie. Badanie COOPERATE zostało poddane bardzo ostrej krytyce ze względu na zastosowaną metodologię, co w istotny sposób wpłynęło na wiarygodność wyników tego badania (22). Obecnie nie zaleca się cytowania wyników badania COOPERATE ani też włączenia tego badania do metaanaliz (22). Badanie CALM II, opublikowane 5 lat po przedstawieniu wyników badania CALM, nie potwierdziło przewagi stosowania lizynoprylu łącznie z kandersantanem nad stosowaniem każdego z tych leków osobno u chorych z cukrzycową chorobą nerek (23). Badania nad wpływem podwójnej blokady układu RAA u chorych z nefropatiami podsumowano w kilku metaanalizach. I tak, metaanaliza Kunza i wsp. (24) wykazała znamienne zmniejszenie białkomoczu u chorych z glomerulopatiami otrzymujących leczenie skojarzone ACE-I i sartanami w porównaniu do monoterapii. Nie wykazano istotnego wpływu zastosowanego leczenia na przesączanie kłębuszkowe, lecz częściej występowała u chorych hiperkaliemia, co niekorzystnie wpływało na bezpieczeństwo takiego leczenia.

Bardzo istotne znaczenie dla oceny skuteczności leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny i sartanami w monoterapii i w skojarzeniu miało badanie ONTARGET (25). Badanie to zostało zaplanowane dla porównania skuteczności leczenia inhibitorem konwertazy angiotensyny (ramipryl), antagonistą receptora angiotensyny II AT₁ (telmisartan) i ich skojarzenia u chorych obciążonych dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, lecz bez klinicznie jawnej niewydolności serca, w populacji podobnej jak w badaniu HOPE. Obydwa te leki stosowano w pełnej dawce, ramipryl w dawce 10 mg i telmisatran w dawce 80 mg. Do badania włączono ponad 25 tys. chorych w wieku powyżej 55 lat, wśród których u 85% występowała w wywiadzie choroba sercowo-naczyniowa, u 69% nadciśnienie tętnicze, a u 38% cukrzyca. Do badania nie zakwalifikowano chorych z jawną niewydolnością krążenia, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, ze zwężeniem tętnicy nerkowej, z upośledzeniem czynności wydalniczej nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min. lub stężenie kreatyniny w osoczu>3 mg/dl), z hiperkaliemią (stężenie potasu w osoczu>5,5 mmol/l) lub rozpoznanym wcześniej pierwotnym hiperaldosteronizmem lub istotnym upośledzeniem czynności wątroby. Po wstępnej ocenie tolerancji i bezpieczeństwa stosowanych leków, chorych przydzielono losowo do 3 grup – leczonych telmisartanem leczonych ramiprylem lub obydwoma lekami jednocześnie. Pierwotnym, złożonym punktem końcowym w badaniu ONTARGET, podobnie jak w badaniu HOPE, był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar mózgu lub konieczność hospitalizacji z powodu zaostrzenia zastoinowej niewydolności krążenia. Pozostałe drugorzędowe punkty końcowe oceniane w badaniu ONTARGET to wystąpienie cukrzycy po raz pierwszy, zastoinowej niewydolności serca, migotania przedsionków, pogorszenie czynności poznawczych lub demencji oraz konieczność rewaskularyzacji. Do tzw. nefrologicznych punktów końcowych tego badania należały: konieczność dializoterapii, przeszczepienie nerki, podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy lub zgon. Mediana dla czasu obserwacji (do wystąpienia pierwszego punktu końcowego lub zakończenia badania) wyniosła 56 miesięcy. Częstość występowania głównego złożonego punktu końcowego wynosiła 16,5% w grupie leczonych ramiprylem, 16,7% w grupie leczonych telmisartanem i 16,3% u chorych stosujących leczenie skojarzone. W badaniu w pierwszej kolejności wykazano, że w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym u osób obciążonych dużym ryzykiem telmisartan charakteryzował się podobną skutecznością jak ramipryl. W porównaniu do ramiprylu oraz telmisartanu leczenie skojarzone tymi dwoma lakami nie powodowało dodatkowych korzyści. Nie stwierdzono bowiem istotnych różnic w częstości wystąpienia głównego punktu końcowego. Na uwagę zasługuje fakt, że łączne stosowanie tych dwóch leków wiązało się z częstszym występowaniem istotnych zdarzeń niepożądanych. W grupie otrzymującej ramipryl 23,7% chorych zaprzestało przyjmowania leku, u leczonych talmisartanem odsetek ten wynosił 21%, a wśród chorych stosujących leczenie skojarzone 22,7% odstawiło obydwa leki, a dodatkowo 6,7% chorych odstawiło jeden lek. Przerwanie leczenia z powodu kaszlu lub obrzęków obwodowych częściej dotyczyło chorych przyjmujących ramipryl (zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym) niż stosujących telmisartan. Takie objawy, jak hipotensja, omdlenia, biegunki lub upośledzenie czynności nerek były częściej przyczyną odstawienia leków w grupie stosujących terapię skojarzoną ramiprylem i telmisartanem. Reasumując, w badaniu ONTARGET wykazano równoważność telmisartanu i ramiprylu w prewencji ważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u osób obciążonych stosunkowo dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, lecz nie potwierdziło ono większej skuteczności terapii łączonej tymi lekami. Stosując leki hamujące układ RAA u chorych z istniejącymi już powikłaniami sercowo-naczyniowymi, lekarz ma obecnie do wyboru dwa równie skuteczne leki. Łączne stosowanie ramiprylu i telmisartanu nie jest obecnie zalecane w rutynowej prewencji wtórnej, gdyż nie daje większych korzyści niż którykolwiek z tych leków w monoterapii, natomiast zwiększa ryzyko wystąpienia groźnych objawów niepożądanych (26, 27).

Największa dyskusja oraz liczne komentarze poświęcone były nefrologicznym wynikom badania ONTARGET (28). Wykazano bowiem wbrew oczekiwaniom, że terapia skojarzona ramiprylem i telmisartanem powodowała znamiennie częściej wystąpienie niekorzystnych następstw ze strony nerek niż stosowanie każdego z tych leków oddzielnie. U chorych stosujących leczenie skojarzone obserwowano większe ryzyko złożonego nerkowego punktu końcowego (konieczność dializoterapii oraz podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy lub/i zgon), jak również większą progresję upośledzenia czynności nerek niż u chorych leczonych oddzielnie ramiprylem lub telmisartanem.

W grupie chorych leczonych równocześnie dwoma lekami częściej występowały też działania niepożądane, w tym hipotensja oraz hiperkaliemia, co było u wielu chorych przyczyną zaprzestania leczenia. Na uwagę zasługuje również fakt, że w grupie chorych stosujących terapię złożoną, u których częściej stwierdzono progresję nefropatii, obserwowano istotne zmniejszenie albuminurii i białkomoczu niż u chorych stosujących poszczególne leki oddzielnie. Ocena „nefrologicznych” punktów końcowych badania ONTARGET pozwoliła na wyciągnięcie następujących wniosków: wśród chorych z wysokim ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych ramipryl ma podobny wpływ na czynność nerek jak telmisartan. Jednoczesne stosowanie obu leków zmniejsza albuminurię w większym stopniu niż każdy lek osobno, powoduje jednocześnie pogorszenie czynności wydalniczej nerek. Przyczyną takich objawów niepożądanych jest większa częstość występowania incydentów hipotensji w grupie chorych leczonych obydwoma lekami równocześnie (28). Po przeanalizowaniu wyników badania ONTARGET nasuwają się pytania: czy zatem taka terapia skojarzona powinna być stosowana w praktyce klinicznej oraz dlaczego wiele przeprowadzonych wcześniej badań u chorych z nefropatiami cukrzycowymi i niecukrzycowymi przebiegającymi z białkomoczem wykazało korzystny wpływ skojarzonego leczenia ACE-I i sartanami na progresję choroby nerek. Jak wykazano we wcześniejszych badaniach, skojarzone leczenie ACE-I i sartanem wykazuje silniejsze działanie nefroprotekcyjne u chorych z dużym białkomoczem, natomiast u osób z niewielkim białkomoczem wpływ terapii złożonej na szybkość progresji nefropatii jest nieistotny. Wśród uczestników badania ONTARGET tylko u 4% (ok. 1000 osób) stwierdzono makroalbuminurię, natomiast mikroalbuminurię stwierdzono u ok. 4000 osób. Zatem grupa chorych z makroalbuminurią wymagałaby bardziej szczegółowej analizy. Szybszą progresję niewydolności nerek w grupie stosującej leczenie skojarzone (pomimo zmniejszenia białkomoczu) można łączyć z częstymi incydentami hipotensji, co u chorych z istniejącymi powikłaniami sercowo-naczyniowymi mogło prowadzić do hipoperfuzji i pogorszenia czynności wydalniczej nerek. Częste incydenty spadków ciśnienia tętniczego krwi, które występowały w badaniu ONTARGET u chorych stosujących podwójną blokadę układu RAA można wiązać ze stosowaniem maksymalnych dawek leków, w odróżnieniu od badań „nefrologicznych”, w których dawki leków zwiększa się stopniowo, aby w dłuższym okresie czasu osiągnąć optymalne ciśnienie tętnicze krwi. Na podstawie wyników badania ONTARGET można jednoznacznie stwierdzić, że podwójna blokada układu RAA przy pomocy ACE-I i sartanu nie znajduje uzasadnienia u chorych bez białkomoczu oraz u chorych z białkomoczem i prawidłowym ciśnieniem tętniczym krwi (29).

Należy zwrócić uwagę na dużą rozbieżność pomiędzy zmniejszeniem białkomoczu, co obserwowano w grupie stosującej leczenie skojarzone a istotną progresją upośledzenia czynności nerek u tych chorych. Stawia to pod znakiem zapytania przydatność białkomoczu jako nefrologicznego „punktu końcowego” w badaniach klinicznych (30). Wyniki badania ONTARGET nie przekreślają całkowicie możliwości skojarzonego leczenia ACE-I i sartanami. Należy rozważyć taką terapię u chorych z wysokim ciśnieniem tętniczym pomimo adekwatnego leczenia i z towarzyszącym dużym białkomoczem. Potrzebne są jednak dalsze badania oceniające skuteczność stosowania podwójnej blokady układu RAA w takiej grupie chorych. Aktualnie rozpoczęło się badanie VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) u chorych z cukrzycową chorobą nerek i białkomoczem, w którym ocenie poddany zostanie wpływ leczenia losartanem w monoterapii lub łącznie z lizynoprylem (31).

W chwili obecnej nie jest zatem uzasadnione stosowanie skojarzonego leczenia inhibitorami konwertazy i sartanami w szerokiej populacji chorych na nadciśnienia tętnicze, zwłaszcza u chorych w starszych grupach wiekowych i obciążonych ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, czyli w populacji zbliżonej do tej, jaka została zakwalifikowana do badania ONTARGET. Jeżeli jednak zdecydowano się na łączne zastosowanie ACE-I z sartanami, to należy niezwykle skrupulatnie monitorować ciśnienie tętnicze krwi, stężenie elektrolitów w osoczu, wielkość diurezy i czynność wydalniczą nerek.

Reasumując, zgodnie koncepcją Pana Profesora Franciszka Kokota, nadmierne hamowanie układu RAA może być bardzo szkodliwe dla chorych w starszym wieku obciążonych chorobami układu sercowo-naczyniowego. To spostrzeżenie dowodzi słuszności idei prof. F. Kokota mówiącej, że angiotensyna II ma nie tylko cechy „diabelskie” i należy hamować jej powstawanie lub działanie, ale też wykazuje silne, bardzo korzystne cechy „anielskie”. I o tym należy zawsze pamiętać, stosując złożoną terapię sartanami i inhibitorami enzymu konwertującego.