Obserwowana w ciągu ostatnich lat zwiększona zachorowalność ( incidence), jak również częstość ( prevalence) występowania przewlekłej choroby w różnych częściach świata, pociągnęły za sobą nie tylko konieczność stosowania na coraz szerszą skalę różnych form leczenia nerkozastepczego, ale również poszukiwania przyczyn prowadzących do tak gwałtownego rozwoju tego zespołu chorobowego. Kraje Europy Wschodniej, w tym również i Polska, wydaje się, że niestety, również nie pozostały w tyle pod względem zachorowalności, czy też częstości występowania przewlekłej choroby nerek (1, 2, 3).

W świetle prowadzonych badań jako głównych sprawców tego niezwykle niepokojącego zjawiska, jakim jest wzrost zachorowalności na przewlekłą chorobę, uważa się nadciśnienie tętnicze i cukrzycę typu-2. Z kolei rozwój nadciśnienia tętniczego, jak i cukrzycy typu-2, są wynikiem oddziaływania otaczającego środowiska na organizm, jak również jego predyspozycji uwarunkowanej genetycznie (4).

Zarówno po urodzeniu, jak i w ciągu całego dojrzałego życia, czynniki środowiskowe mają niebagatelny wpływ na rozwój przewlekłej choroby nerek i towarzyszących zaburzeń metabolicznych, które mogą być nie tylko czynnikiem wywołującym nieodwracalne uszkodzenie nerek, ale również przyśpieszającym postęp choroby. Wśród tych czynników potencjalnie modyfikowalnych, a tym samym mogącym mieć wpływ na zachorowalność na choroby nerek, należą spożycie alkoholu, palenie tytoniu, czy też otyłość (5, 6). Kolejnym czynnikiem mającym doniosły wpływ na rozwój szeregu zaburzeń metabolicznych, cukrzycy typu-2, uszkodzenia nerek, nadciśnienia tętniczego oraz wzrostu stężenia kwasu moczowego w osoczu jest obserwowany w ostatnich latach wzrost spożycia fruktozy. Podaż tego cukru wzrasta, przede wszystkim w wyniku coraz większego spożycia napojów zawierających fruktozę (7, 8, 9).

Modyfikacja trybu życia polegająca na wyeliminowaniu lub ograniczeniu oddziaływania wymienionych wcześniej czynników ryzyka może w znacznym stopniu ograniczyć ryzyko wystąpienia i/lub progresji chorób nerek, czy też rozwoju nadciśnienia tętniczego i cukrzycy.

Z drugiej zaś strony, niekorzystny wpływ środowiska należy postrzegać również z perspektywy rozwoju danego organizmu w okresie prenatalnym. Szereg badań głównie eksperymentalnych, jak również klinicznych, wskazuje na wpływ niekorzystnych zmian środowiska na rozwój embrionalny organizmu, co w konsekwencji prowadzi do zwiększonego ryzyka rozwoju nadciśnienia i chorób nerek w życiu dojrzałym. Związek pomiędzy małą masą urodzeniową a częstszym występowaniem nadciśnienia tętniczego i chorób nerek był przedmiotem wielu badań i szereg z nich wskazuje na istnienie takiej zależności (10, 11). Z drugiej zaś strony, nie można pominąć doniesień, które negowały występowanie związku pomiędzy małą masą urodzeniową a wspomnianymi zespołami chorobowymi (12, 13). Wyjaśnienie rozbieżności pomiędzy tymi doniesieniami przyniosły kolejne badania.

Wykazano w nich, że przede wszystkim mała masa urodzeniowa w stosunku do wieku ciążowego, a nie bezwzględna wielkość masy urodzeniowej, jest czynnikiem determinującym rozwój nadciśnienia w życiu dojrzałym (14). Potwierdzeniem tych badań są doniesienia wskazujące na zależność pomiędzy małym wiekiem ciążowym płodu a długością nerek w osi podłużnej (15, 16). Niezwykle cennych informacji dostarczają badania morfologiczne nerek u osób z małym wiekiem ciążowym i budową histopatologiczną nerek. Badania sekcyjne przeprowadzonych u martwo urodzonych dzieci z ciąż matek, u których stwierdzono zahamowanie (opóźnienie) wewnątrzmacicznego wzrostu płodu ( intrauterine growth restriction-IUGR) wykazały mniejszą liczbę kłębuszków w porównaniu z dziećmi martwo urodzonymi w przebiegu prawidłowej ciąży. Również w tym samym badaniu dokonano oceny histopatologicznej nerek u zmarłych rok po porodzie dzieci matek, u których stwierdzono wcześniej zahamowanie wewnątrzmacicznego wzrostu płodu. W tej grupie badanych stwierdzono również mniejszą liczbę kłębuszków nerkowych, porównywalną do tej, jaka była u dzieci zmarłych bezpośrednio po porodzie z ciąż z zahamowaniem wewnątrzmacicznego wzrostu płodu (17).

Badania te, wprawdzie przeprowadzone na stosunkowo nielicznej grupie, sugerują w sposób jednoznaczny, że następstwa zaburzeń organogenezy, które nastąpiły w okresie prenatalnym człowieka zostają utrwalone na okres życia. Kolejne badania wykazały, że u dzieci urodzonych z ciąż przebiegających z zahamowaniem wewnątrzmacicznego wzrostu płodu wielkość nerek oceniana w USG w drugim roku życia była taka sama, jak u ich rówieśników z prawidłowych ciąż (15). Nie podważa to jednak faktu, że liczba nefronów w tej grupie dzieci urodzonych z nieprawidłowo przebiegających ciąż była nadal mniejsza. Również szereg badań wskazuje na związek pomiędzy masą urodzeniową, czynnikami etnicznymi a mniejszą liczbą nefronów, jak również ostatnie doniesienia wskazują na to, że mała masa urodzeniowa jest istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia szkliwienia kłębuszków nerkowych w wieku dorosłym u ludzi (18, 19).

Minęło już ponad dwadzieścia lat, kiedy to Brenner z współpracownikami zasugerował, że zmniejszenie liczby nefronów, niezależnie kiedy to nastąpi, czy w życiu płodowym, czy też w okresie pozapłodowym, jest istotnym, a może nawet zasadniczym czynnikiem decydującym o rozwoju nadciśnienia tętniczego (20). Niezależnie od liczby zwolenników, czy też przeciwników tej hipotezy, stała się ona wyzwaniem dla wielu badaczy, w tym również dla tych, którzy poszukiwali związku pomiędzy zaburzeniami organogenezy w okresie prenatalnym a rozwojem chorób nerek i nadciśnienia w życiu pozapłodowym.

Sam autor tej hipotezy, uwzględniając wyniki wielu badań przeprowadzonych w minionym dwudziestoleciu, rozbudował swoją koncepcję, podtrzymując jednak założenie, że zmniejszona liczba nefronów jest punktem wyjścia rozwoju nadciśnienia i chorób nerek.W obecnym brzmieniu przyjęto koncepcję początkowego uderzenia ( initial hit), którego wyrazem jest zmniejszona liczba nefronów. Przyczyn postulowanej zmniejszonej liczby nefronów należy się doszukiwać, przede wszystkim w działaniu niekorzystnie działających czynników na płód w okresie jego wewnątrzmacicznego rozwoju. Natomiast zmniejszona liczba nefronów jest nie tylko czynnikiem ryzyka rozwoju nadciśnienia tętniczego, ale również substratem dla rozwoju chorób nerek w późniejszym okresie życia. Opisanym zmianom towarzyszy mała masa urodzeniowa (4, 21). Trafność tej koncepcji została potwierdzona w przeprowadzonych badaniach pośmiertnych u ludzi z nadciśnieniem tętniczym, u których stwierdzono mniejszą liczbę kłębuszków przypadających na objętość badanego narządu w porównaniu z ludźmi bez nadciśnienia tętniczego, jak również występowanie sodowrażliwości u osób ze zmniejszoną liczbą nefronów (22, 23). Ponadto ostatnio przedstawione wyniki dodatkowo wskazują na związek pomiędzy małą masą urodzeniową a ryzykiem rozwoju szkliwienia kłębuszków nerkowych ( FSGS) w życiu dorosłym u ludzi (24).

Dotychczas przedstawione doniesienia wskazują na związek pomiędzy zahamowaniem wewnątrzmacicznego rozwoju płodu, czego wyrazem jest również mała masa urodzeniowa. Przed dalszym omówieniem mechanizmów humoralnych i molekularnych prowadzących do rozwoju nadciśnienia tętniczego i chorób nerek, należałoby poświęcić również nieco uwagi innemu zagadnieniu, jakim mogą być losy dzieci z małą masą urodzeniową, przebywających w warunkach zapewniających prawidłowy rozwój. Otóż i w tym przypadku piętno małej masy urodzeniowej ciąży na ich dalszych losach.

W badaniu przeprowadzonym w Helsinkach wśród populacji liczącej 13 571 osób, wykazano, że przyrost masy ciała pomiędzy 3. a 11. rokiem życia w połączeniu z małą masą urodzeniową (<3 kg) wiązał się ze zdecydowanie zwiększonym ryzykiem rozwoju nadciśnienia i cukrzycy w życiu dorosłym w porównaniu z osobnikami o takim samym przyroście masy ciała, ale prawidłową masą urodzeniową (> 4 kg) (25). Podobne obserwacje dotyczyły stężenia kwasu moczowego.

Również i w tym przypadku wyniki obserwacji były podobne do tych, jakie poczyniono w badaniach przeprowadzonych w Helsinkach. Stężenie kwasu moczowego u dzieci w wieku 3 lat było wyższe u tych, które urodziły się z małą masą urodzeniową (<2,5 kg) w porównaniu z ich rówieśnikami o prawidłowej masie urodzeniowej. Przy czym przyrost masy ciała od urodzenia do trzeciego roku życia w obu grupach był podobny (26). Przy tej okazji należy zaznaczyć, że istnieją poważne przesłanki wskazujące na to, że podwyższony poziom kwasu moczowego u kobiet w ciąży, do jakiego dochodzi w stanie przedrzucawkowym, może powodować zmniejszenie liczby nefronów. Kwas moczowy w zwiększonym stężeniu przedostający się do łożyska matki może doprowadzać do zaburzeń czynności śródbłonka i wtórnie do upośledzonego odżywiania płodu (27).

Jak to przedstawiono powyżej, mała masa urodzeniowa wynikająca z zahamowania wewnątrzmacicznego rozwoju płodu ( IUGR) jest podłożem szeregu niekorzystnych następstw, ograniczającym przeżycie danego osobnika w odległych latach jego życia. Z drugiej zaś strony, opóźnione wewnątrzmaciczne wzrastanie można potraktować jako wyraz już wczesnego dostosowywania się osobnika do niekorzystnych warunków bytowania po opuszczeniu łona matki. Jak wskazuje szereg obserwacji, niekoniecznie tak musi być. Osobnik, który z różnych powodów i warunków w jakich przebiegała ciąża był narażony na niedobór substancji odżywczych i energetycznych, w życiu pozapłodowym może się znaleźć w środowisku, w którym jest ich wystarczająca ilość czy nawet nadmiar.

Cytowane wcześniej badania z Helsinek są tego najlepszym przykładem. W wyniku niekorzystnego oddziaływania środowiska zewnętrznego, jakim jest zmniejszona podaż energii i substancji odżywczych, w przebiegu wewnątrzmacicznego rozwoju płodu dochodzi do procesów, których celem jest zapewnienie prawidłowego funkcjonowania narządów, takich jak: serce, mózg czy też nadnercza.

Odbywa się to kosztem innych narządów, takich jak właśnie nerki, gonady czy wreszcie masa ciała. Stąd należy przyjąć, że już w bardzo wczesnym okresie rozwoju płodowego dochodzi do uruchomienia szeregu mechanizmów, które są niezbędne nie tylko do jego przeżycia w łonie matki, ale również w życiu pozapłodowym. Proces ten określany jako plastyczność rozwoju ( developmental plasticity) należy rozumieć jako zmianę ekspresji poszczególnych genów płodu w stosunku do niekorzystnych warunków środowiskowych, tym samym ograniczając udział tych genów w prawidłowym rozwoju płodu (28, 29, 30).

Znakomita większość obecnej wiedzy dotycząca związku pomiędzy zahamowaniem wewnątrzmacicznego rozwoju płodu ( IUGR) a zaburzeniami organogenezy pochodzi z badań nad zwierzętami, głównie gryzoniami. Najczęściej stosowanym w tym zakresie badań jest model polegający na ograniczeniu podaży białka ciężarnym zwierzętom przy równoczesnym zapewnieniu dostarczenia prawidłowej ilości energetycznej pokarmu. Tym samym wyniki tych badań należy przyjąć z pewną dozą krytycyzmu, ponieważ niezwykle rzadko w warunkach, w jakich przebiega nieprawidłowa ciążą dochodzi do izolowanego ograniczenia białka, często towarzyszy temu również niedobór innych składników pożywienia. W jednym z tych badań stwierdzono, że zmniejszenie u ciężarnych zwierząt białka w diecie o 50% spowodowało zmniejszenie liczby kłębuszków nerkowych średnio o 20% (31). Dane te wskazują na to, że ograniczenie podaży białka ma wprawdzie istotny, ale również ograniczony wpływ na przebieg rozwoju nerek w okresie płodowym.

Niemniej jednak jest to wystarczająco niekorzystny efekt diety ubogobiałkowej decydującej o dalszym przebiegu życia w okresie pozapłodowym.

Mechanizmy, które leżą u podłoża zmian w organogenezie nerek w przebiegu niedoborów białkowych są wielorakie. Mimo licznych dotychczas przeprowadzonych badań w tym zakresie, nadal są uzyskiwane sprzeczne, a nawet wykluczające się wzajemnie wnioski.

Szereg badań dotyczyło związku pomiędzy dietą niskobiałkową a aktywnością wewnątrznerkowego układu renina-angiotensyna. Kierunek badań wydaje się, zrozumiały i uzasadniony, ponieważ prawidłowa aktywność tego układu ma bardzo istotne znaczenie dla prawidłowego rozwoju nerki (32). Ograniczenie białka w diecie u ciężarnych zwierząt przyniosło dość interesujące wyniki, które wykazały, że pod wpływem tej diety zmniejsza się zawartość angiotensyny II w nerkach płodu. W dalej kontynuowanym tym samym badaniu stwierdzono, że zwierzęta te charakteryzowały się w stosunku do grupy kontrolnej nie tylko zmniejszoną liczbą kłębuszków nerkowych, ale również wyższym ciśnieniem tętniczym oraz niższą filtracją kłębuszkową (33). Zdecydowanie więcej kontrowersji wzbudzają badania nad wpływem wspomnianej diety na czynność receptorów AT₁ i AT₂, których prawidłowa funkcja jest również niezbędna dla normalnego przebiegu rozwoju nerek (34). Na podstawie dotychczas nielicznych badań należy sądzić, że ograniczona podaż białka ciężarnych zwierząt prowadzi do zmniejszonej ekspresji tych receptorów w tkance nerkowej, a tym samym może powodować wewnątrzmaciczne upośledzenie rozwoju nerek (35).

W innym modelu doświadczalnym, wprawdzie przeprowadzonym także na szczurach, wewnątrzmaciczne zahamowanie rozwoju płodu uzyskano poprzez zmniejszenie perfuzji łożyska, stwierdzono, że układ adrenergicznych jest istotnym czynnikiem w rozwoju nadciśnienia u zwierząt z małą masą urodzeniową.

Pogląd ten wysunięto na podstawie obserwacji, w której odnerwienia nerek dokonano w trakcie rozwoju wewnątrzpłodowego, co zapobiegło rozwojowi nadciśnienia po urodzeniu tych zwierząt (36).

Na ile uzyskane w ten sposób wyniki można porównywać z doświadczeniami, w których ograniczano podaż białka pozostaje sprawą dyskusyjną. Niemniej jednak pewną przesłanką sugerującą, że ograniczenie białka w diecie może prowadzić do wzrostu aktywności układu adrenergicznego dostarczyły kolejne badania. Wykazano w nich, że dieta ubogobiałkowa stosowana u ciężarnych zwierząt może prowadzić do nadciśnienia na drodze pobudzenia układu sympatycznego, czego wyrazem było podwyższenie stężenia amin katecholowych w surowicy u potomstwa tych matek (37).

Niekorzystny wpływ nadmiernej ekspozycji rozwijającego się płodu na podwyższone stężenie glikokortykoidów w krążeniu łożyskowym był przedmiotem licznych badań (38, 39, 40). Ostatnio przeprowadzone badania rzucają nieco więcej światła na rolę glikokortykoidów w niekorzystnych procesach rozwoju wewnątrzmacicznego, czego wyrazem jest, między innymi zmniejszenie liczby nefronów. Stwierdzono w nich bowiem, że nawet krótkotrwała ekspozycja płodu na podwyższone stężenie glikokortykoidów w krążeniu łożyskowym może zmniejszyć liczbę nefronów o ok. 20-40%, przy czym nie towarzyszy temu mała masa urodzeniowa (40). Zwraca przy tym uwagę fakt, że podobne zmniejszenie odsetkowego liczby nefronów u płodów obserwowano, gdy u ciężarnych zwierząt stosowano przez długi okres czasu dietę z niską zawartością białka (dwa tygodnie) (31).

Stąd też rodzi się pytanie o doniosłym znaczeniu klinicznym. W jakiej mierze przewlekła ekspozycja na niedobór w tym przypadku białka odgrywa istotną rolę w zaburzeniu rozwoju nerek, czy też wystarczy tylko kilka epizodów wzrostu stężenia glikokortykoidów w krążeniu łożyskowym, aby doszło do nieodwracalnych zmian rozwojowych?

Badania te są podstawą do dalszych dociekań na temat roli przemijających i krótkotrwałych zaburzeń humoralnych w trakcie życia płodowego, które z kolei mogą być podłożem dla rozwoju chorób nerek i nadciśnienia w życiu dorosłym.

Nie można również wykluczyć, że wymienione, jak również jeszcze mało poznane zmiany humoralne zachodzące w życiu płodowym mogą być jedną z przyczyn opisywanych w populacji ludzkiej, międzyosobniczą różnicą w liczbie nefronów, wahającą się według niektórych badań od 228 441 do 1 825 380 przypadającą na jedną nerkę (23).

Abstrahując od przytoczonych przykładów, należałoby powrócić do wcześniejszych badań, próbujących ustalić związek pomiędzy klasycznym modelem, jakim jest ograniczenie białka w diecie ciężarnych i wzrost stężenia glikokortykoidów krwi łożyska. Przeprowadzone badania wskazują, że jedną z przyczyn wywołujących ten stan jest zahamowanie aktywności łożyskowej dehydrogenazy 11beta-hydrosteroidowej (41).

Odrębnym zagadnieniem, chociaż dotyczącym tego samego problemu, jest udział procesów molekularnych leżących u podłoża ( IUGR). Przystępując do tego niezwykle interesującego i przekraczającego znacznie zakres tego opracowania jest niezbędnym przedstawienie w ogólnym przynajmniej zarysie rozwoju embrionalnego nerki, którego początek ma miejsce w piątym tygodniu od zapłodnienia, a kończy się w trzecim trymestrze ciąży (42). Nerka ostateczna ( metanephros) powstaje z tkanki mezenchymalnej, wywodzącej się z trzeciego listka zarodkowego-mezodermy. W świetle coraz liczniej gromadzonych danych proces, który ma miejsce w tym okresie rozwoju nerki, wydaje się mieć zasadnicze znaczenie dla rozwoju tego narządu (42, 43, 44). Proces kształtowania się nerki ostatecznej we wspomnianym okresie rozwoju embrionalnego rozpoczyna się z chwilą, kiedy cylindryczny, zbudowany z komórek nabłonka pączek moczowodowy wrasta do niezróżnicowanej tkanki mezenchymalnej, której gwiaździste komórki mają charakter totipotencjalny (45, 46).

Przestrzeń pomiędzy komórkami tkanki mezenchymalnej, które łączą się pomiędzy sobą, wypełnia substancja międzykomórkowa (44). Pączek moczowodowy w trakcie kolejnego różnicowania się daje początek drogom wyprowadzających mocz: miedniczki nerkowe, kielichy nerkowe oraz moczowody. Z tego samego pączka moczowodowego powstają również cewki zbiorcze (44, 46). Równocześnie pączek moczowodowy wrastając w obręb tkanki mezenchymalnej, nie tylko ulega kolejnym podziałom, jak również stymuluje otaczające go komórki mezenchymalne w różnicowaniu się w kierunku komórek nabłonka, z których w kolejnych etapach rozwoju dojdzie do wytworzenia się: kłębuszków, cewek bliższej oraz pętli Henlego (42, 46). Należy przy tej okazji zaznaczyć, że istnieje coraz więcej danych, wskazujących na to, że ten etap rozwoju ma niebagatelny wpływ nie tylko na rozwój całych nefronów, ale również jego poszczególnych części, jak np.: podocyty (43, 47).

To jedno z najbardziej fascynujących zjawisk, jakim jest organogeneza – następstwo doskonale zaprogramowanego i kontrolowanego w czasie procesu, w wyniku którego z prostej w swojej budowie listka zarodkowego dochodzi do wykształcenia tak doskonałego pod względem budowy i czynności narządu, jakim jest nerka. W trakcie jego przebiegu mają miejsce dwa równocześnie uzupełniające się i przeciwstawne zjawiska: wzajemne pobudzanie i hamowanie. Zachowanie równowagi pomiędzy nimi jest krytycznym procesem, który decyduje o prawidłowym rozwoju i funkcji nerki. Przedstawiając zależności, jakie mają miejsce pomiędzy pączkiem moczowodowym a tkanką mezenchymalną, nie można nie wspomnieć o roli mikrośrodowiska, w jakim ten proces zachodzi, a mianowicie macierzy międzykomórkowej tkanki mezenchymalnej. Prawidłowa struktura i skład chemiczny macierzy stanowi o prawidłowym działaniu czynników auto- i parakrynnych, które mają wpływ nie tylko na proces wzrostu pączka moczowodowego, ale dalszego przekształcania się tkanki mezenchymalnej w odpowiednie części nefronu. Wśród wielu czynników decydujących o składzie chemicznym, a tym samym właściwościach macierzy, są metaloproteinazy.

O ich znaczeniu w procesie prawidłowej organogenezie świadczy szereg badań wskazujących na zmiany ich aktywności. Niezależnie od działania innych czynników może mieć izolowany wpływ na przebieg rozwoju nerek (48). Podobne znaczenie dla prawidłowej budowy macierzy i regulacji procesów odpowiedzialnych za niezakłócony przebieg rozwoju nerki mają glikozoaminoglikan, czy też grupa integryn, których funkcja w organogenezie ściśle wiąże się ze strukturą macierzy (44, 49, 50).

Wrastanie pączka moczowodowego do mezenchymy i jej różnicowanie się odbywa się w oparciu o samoregulujący mechanizm, jakim jest sprzężenie zwrotne. Sygnały napływające z samego pączka, jak i otaczającej go tkanki mezenchymalnej, prowokują odpowiednio ukierunkowane różnicowanie się. Z drugiej strony, pod wpływem napływających z tych dwóch struktur informacji dochodzi równocześnie do procesu odwrotnego, czyli hamowania, czy też samoograniczenia się procesu rozgałęziania pączka, czy też dalszego przekształcania się mezenchymy w komórki nabłonka (42, 44, 46). Ta subtelna i niezwykle precyzyjnie prowadzona gra, czasami może przypominać walki sumo. Gdy jeden z graczy, zdobywszy nieco więcej pola, za chwilę musi się cofnąć w inne miejsce ograniczające możliwość dalszych jego ruchów. Przekaźnikami tych informacji jest wiele związków biologicznie aktywnych. Nie sposób wszystkich ich wymienić chociażby z tego powodu, że coraz to napływają informacje o nowych substancjach odgrywających interesującą rolę w organogenezie. Również w wyniku kolejnych badań są odkrywane nowe właściwości znanych od już dawna mediatorów organogenezy. Wśród tych licznie wyliczanych czynników wzrostu poczesne miejsce zajmuje glejopochodny czynnik neurotroficzny ( glial cell-derived neurotropic factor GDNF), który pojawia się najwcześniej w tkance mezenchylnej, spośród innych czynników stymulujących wrastanie pączka moczowodowego poprzez działanie na odpowiedni dla niego receptor kompleks receptora-Ret-Gfrα 1 (51, 52, 53).

Również białkom morfogenetycznym kości ( bone morphogenetic proteins-BMP), aktywinie A czy też endostatynie przypisuje się rolę nie tylko w procesach różnicowania się mezenchymy, ale również stymulowaniu procesu rozgałęziania się pączka moczowodowego w tkance mezenchymalnej (54, 55, 56, 57, 58).

Kolejne etapy organogenezy są zaprogramowane w genomie osobnika i ekspresja poszczególnych genów determinuje przebieg prawidłowego rozwoju. Wymienione poprzednio związki biologicznie aktywnie wpływające na proces rozwoju nerki są produktami ekspresji genów. Wykorzystana w ostatnich latach technika mikromacierzy pozwoliła na prześledzenie równoczesnej ekspresji wielu genów biorących udział w procesie organogenezy. Poza wieloma nowymi, wcześniej mało poznanymi faktami, pojawił się obraz niezwykle burzliwej, ale uporządkowanej ekspresji genów zachodzących równocześnie w pączku moczowodowych i tkance mezenchymalnej (42, 59, 60). Na poszczególnych etapach organogenezy dochodzi do ekspresji coraz to nowych genów. Ekspresji nowych genów towarzyszy spadek ekspresji genów, które były odpowiedzialne za wcześniejszy i dokonany już etap rozwoju narządu. Zarówno w pączku moczowodowym, jak i tkance mezenchymalnej w tym samym momencie ekspresji ulegają różne geny, co świadczy, między innymi o tym, że regulacja ekspresji genów w tych dwóch strukturach podlega odmiennym mechanizmom. W obliczu działania odmiennych mechanizmów regulujących ekspresję genów zarówno w czasie, jak i strukturach zarodkowych, zachodzi, perfekcyjna z punktu widzenia osiągniętego ostatecznego celu, synchronizacja obu tych procesów.

Ze zrozumiałych względów szereg badań poszukujących związków pomiędzy ekspresją genów a rozwojem embrionalnym nerki dotyczyło tzw. genów homeotycznych ( homeobox genes), należących do genów transkrypcyjnych, kontrolujących rozwój w początkowych stadiach rozwoju zarodkowego (61). Szeregu genom homeotycznym i ich mutacjom poświęcono bardzo dużo badań.

Ze względu na zakres tego zagadnienia nie sposób w sposób krótki i zadawalający przedstawić udział ich wszystkich w rozwoju zarodkowym nerki. Dlatego też zostaną przedstawione tylko niektóre aspekty udziału grupy tych genów w regulacji organogenezy, a za przykład posłuży gen pax-2.O jego kluczowym znaczeniu w regulacji rozwoju nerek w najwcześniejszym okresie życia zarodkowego świadczy to, że jego mutacja wiąże się ze zmniejszeniem produkcji przez mezenchymę glejopochodnego czynnika neurotroficznego ( GNDF), którego znaczenie dla procesu wzrastania pączka moczowego zostało przedstawione wcześniej (62). Również kolejne badania przyczyniły się do poznania innych aspektów mutacji tego genu, jak chociażby w rozwoju nadciśnienia tętniczego, czy też zwiększenia apoptozy komórek nabłonka pączka moczowodowego (63, 64, 65). Hamowanie apoptozy przez gen pax-2może odbywać się za pośrednictwem wielu mediatorów, przy czym jednym z nich jest zwiększenie ekspresji inhibitorów apoptozy ( neuronal apoptosis inhibitory protein-NAIP) (66, 67).

Wcześniej poruszono zagadnienie tzw. plastyczności rozwoju ( developmental plasticity), będące wyrazem zmiany ekspresji genów biorących udział w organogenezie pod wpływem zmieniających się warunków środowiskowych. W obliczu uzyskanych wyników szeregu badań doświadczalnych wydaje się być uzasadnione poszukiwanie związków pomiędzy niedoborem składników pokarmowych (np. białka) a zmianą ekspresji niektórych genów i związanym z tym zmniejszeniem ilości nefronów. W jednym z badań stwierdzono, że zmniejszenie podaży białka ciężarnym zwierzętom spowodowało nie tylko zmniejszenie ciężaru płodu oraz zmniejszenie liczby nefronów, ale również wzrost ekspresji genów odpowiedzialnych za trombofilię (68).

Autorzy przytoczonego badania sugerują, że niekorzystne zmiany w procesach krzepnięcia krwi wywołane dietą niskobiałkową stanowią nie tylko ryzyko gorszego wewnątrzmacicznego rozwoju płodu, ale również są przyczyną chorób układu sercowo-naczyniowego w życiu dorosłym. Również wzrost ekspresji genów proapoptocznych ( Bax) w stosunku do hamujących apoptozę ( Bcl-2) pod wpływem stosowanej przewlekle diety z ograniczeniem białka wiązało się nie tylko z niską wagą urodzeniową, ale również ze zmniejszoną liczbą nefronów (31). Podobnie niedobór witaminy A może w znaczący sposób upośledzić organogenezę.