Ostre uszkodzenie płuc (ALI – acute lung injury) oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS – acute respiratory distress syndrome) powstają na skutek uszkodzenia pęcherzyków płucnych. Po raz pierwszy zespół ARDS opisał Ashbaugh, w 1967 roku (1). ALI/ARDS jest zespołem objawów klinicznych spowodowanych zwiększoną przepuszczalnością płucnych naczyń włosowatych, będąc w swojej istocie niekardiogennym obrzękiem płuc. Charakterystyczne cechy ALI/ARDS to oporna na tlenoterapię hipoksemia oraz rozsiane zmiany niedodmowe w radiogramie płuc. ALI i ARDS obejmują objawy kliniczne, gazometryczne i radiologiczne, które nie mogą być wytłumaczone jedynie wzrostem ciśnienia w lewym przedsionku.

Czynnik uszkadzający płuca może być bezpośredni (skierowany wprost przeciwko śródmiąższowi płuc, jak np. aspiracja treści pokarmowej, proces zapalny), albo pośredni (atakujący narządy odległe od płuca, np. ostre zapalenie trzustki). W obu tych sytuacjach ostre uszkodzenie płuc jest konsekwencją uogólnionego procesu zapalnego (SIRS – systemic inflamatory response syndrome). Czynniki etiologiczne prowadzą do zmian płucnych obejmujących szerokie spektrum objawów klinicznych niewydolności oddechowej oraz nieprawidłowości gazometrycznych i radiologicznych.

Definicja ALI/ARDS opiera się o kryteria ustalone przez Amerykańsko-Europejską Konferencję Uzgodnieniową (The American-European Consensus Conference on ARDS – 1994, uaktualnione we wrześniu 2001) (2). Kryteria rozpoznawcze dla ALI i ARDS podano w tabeli 1.

Pomimo olbrzymiego postępu w poznawaniu etiopatogenezy zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) oraz rozwoju technik intensywnej terapii, ARDS pozostaje wyzwaniem dla współczesnej medycyny i należy do częstszych przyczyn zgonów w oddziale intensywnej terapii (3).

Szereg badań wskazuje, iż niezależnie od pierwotnej etiologii zaburzenia surfaktantu są jednym z czynników rozwoju zaburzeń funkcji płuc związanych z ostrym uszkodzeniem płuc (ALI – acute lung injury) oraz zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS – acute respiratory distress syndrome) (Miller et al.).

Analiza materiału pobranego od chorych, u których rozwinął się zespół ostrej niewydolności oddechowej, przy pomocy płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL) oraz od zwierząt w doświadczalnym uszkodzeniu płuc, wykazuje zmiany składu systemu endogennego surfaktantu i potwierdza związek tych zaburzeń z dysfunkcją płuc (Miller et al.).

Wraz z rozwojem i ugruntowywaniem się naszej wiedzy na temat patogenezy i patofizjologii rozlanego uszkodzenia pęcherzyków płucnych wkrótce będzie możliwe farmakologiczne modyfikowanie ARDS. Obecnie swoiste markery uszkodzenia płuc, w tym elementy składowe surfaktantu płucnego, ocena funkcji endogennego surfaktantu umożliwiają wczesne rozpoznawanie stanów prowadzących do rozwinięcia się ARDS oraz mogą służyć do monitorowania procesów zachodzących w miąższu płuc w trakcie leczenia (6).

Uzasadnia to zainteresowanie zaburzeniami struktury, funkcji i możliwościami ewentualnej suplementacji surfaktantu egzogennego w przebiegu zespołu ostrej niewydolności oddechowej.

Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) – zgodnie z definicją – określany jest jako morfologiczna i czynnościowa ekspresja uszkodzenia płuc spowodowana przez cały szereg różnorodnych czynników etiologicznych. Do ostrego uszkodzenia płuc dochodzi w wyniku uogólnionej reakcji zapalnej spowodowanej bezpośrednim uszkodzeniem płuc (czynnik uszkadzający skierowany wprost przeciwko miąższowi płuca) lub pośrednim uszkodzeniem płuc (czynnik uszkadzający atakujący pierwotnie narządy odległe od płuca).

Wzrasta zainteresowanie rozróżnieniem patofizjologii bezpośrednich i pośrednich przyczyn ARDS. Pojawiają się opinie, że ostre uszkodzenie płuc (ALI) z przyczyn pierwotnie płucnych i pozapłucnych nie są równoważne.

Przyczynę mogą stanowić odrębności leżące u podstaw zmian patologicznych – przewaga nacieczenia miąższu płucnego w ARDS pochodzenia płucnego oraz przewaga zmian o charakterze obrzęku śródmiąższowego i cechach niedodmy w ARDS pochodzenia pozapłucnego. W wyniku działania bodźca bezpośrednio na płuca, pierwotnie uszkodzeniu ulega nabłonek dróg oddechowych i pęcherzyków płucnych. Zmiany obejmujące nabłonek w większym stopniu prowadzą do uruchomienia kaskady czynników zapalnych, nacieczenia miąższu płucnego, zmniejszenia syntezy i obrotu metabolicznego surfaktantu na skutek uszkodzenia pneumocytów typu II (7, 8, 9, 10).

W wyniku uszkodzenia płuc z przyczyn pierwotnie pozapłucnych dominuje uszkodzenie komórek śródbłonka płucnego, pneumocyty typu II pozostają względnie nieuszkodzone. Ponadto, stopień uszkodzenia płuc w ALI z przyczyn pierwotnie płucnych i przyczyn pierwotnie pozapłucnych o porównywalnych wartościach określanych na podstawie wskaźników stopnia hipoksji tętniczej oraz LIS mogą nie być równoważne, może wynikać z tego, iż wiele z pozapłucnych przyczyn ALI zmniejsza podatność zarówno ściany klatki piersiowej jak i miąższu płuc (11) (tab 2.). W konsekwencji, kliniczne wskaźniki ciężkości ALI/ARDS, będące składnikiem Lung Injury Score, takie jak podatność i stosunek PaO₂/FIO₂, a ulegające wpływowi patologii brzusznej i patologii ściany klatki piersiowej, mogą nie odzwierciedlać precyzyjnie ciężkości rozlanego uszkodzenia pęcherzyków płucnych u pacjentów z pośrednim uszkodzeniem płuc. Ostatnie badania wskazują na różnicę w klinicznych następstwach pomiędzy obydwoma tymi rodzajami uszkodzenia płuc. Bezpośrednie uszkodzenie płuc obarczone jest większą śmiertelnością, większymi wymaganiami oddechowymi i większym naciekaniem miąższu płucnego (Miller et al.).

Generalnie uważano, że ARDS jest krańcową postacią szerokiego spektrum uszkodzeń płuc spowodowanych jednorodnym mechanizmem zapalnym niezależnym od czynników przyczynowych. Takie hipotezy formułowano głównie na podstawie badań histopatologicznych wskazujących, iż niezależnie od wstępnej przyczyny, odpowiedź płuc na uszkodzenie jest stereotypowa, z przejściem od ostrego uszkodzenia włośniczek pęcherzykowych do późnej fazy proliferacyjnej (12). Niestety, większość z badań histopatologicznych to doniesienia dotyczące zdarzeń późnych lub terminalnych, a właściwości patologiczne wczesnej fazy ARDS, takie jak obrzęk śródmiąższowy i niedodma pęcherzykowa, nie są łatwe do rozpoznania.

W przeprowadzonym niedawno badaniu zaobserwowano różnice morfologiczne pomiędzy uszkodzeniem płuc w ARDS pochodzenia płucnego i pozapłucnego (13). W ARDS pochodzenia płucnego stwierdzono przewagę niedodmy pęcherzykowej, wysięku włóknikowego oraz obrzęk ściany pęcherzyka płucnego. Różnice morfologiczne pomiędzy ARDS pochodzenia płucnego i pozapłucnego w odniesieniu do schorzenia będącego przyczyną ARDS oraz w odniesieniu do zakresu i rozmieszczenia zmian, bywają głównie ilościowe (13). W obrazie z mikroskopu świetlnego we wczesnym okresie ARDS, zarówno pochodzenia płucnego, jak i pozapłucnego, obserwowano podobne zwiększenie niedodmy pęcherzykowej i śródmiąższowej liczby komórek („komórkowości”) (14). W obrazach uzyskanych w mikroskopie elektronowym w ARDS typu płucnego zaobserwowano poważne uszkodzenie nabłonka pęcherzyków, obrzmiałe i ulegające fragmentacji komórki typu I i II, nadmiernie rozszerzone kanaliki, sekwestrację granulocytów obojętnochłonnych w przestrzeni pęcherzykowej, proliferacje fibroblastów do wnętrza przegrody pęcherzykowej, obecność włókien kolagenu typu III i błon hialinowych, podczas gdy w ARDS pochodzenia pozapłucnego obserwowano głównie cechy obrzęku śródmiąższowego i nieuszkodzone komórki typu I oraz II (15, 16). Ponadto, w ARDS pochodzenia płucnego, w porównaniu do ARDS pochodzenia pozapłucnego zaobserwowano większą ilość krwinek białych, które ulegały apoptozie.

W ostatnich latach, w wielu badaniach eksperymentalnych i klinicznych doniesieniach w tomografii komputerowej opisywano różnorodność obrazu morfologicznego stwierdzanego u pacjentów z ARDS (Miller et al.). Na podstawie badań tomografii komputerowej klatki piersiowej (TK) w sposób rozstrzygający stwierdzono, że ALI/ARDS jest procesem niehomogenicznym, a obraz morfologiczny różni się w zależności od przypadku, trybu wentylacji i ułożenia ciała pacjenta. Porównując wczesną fazę ARDS płucnego i pozapłucnego (porównano 22 pacjentów we wczesnej fazie ARDS płucnego i 11 pacjentów z ARDS pozapłucnym) zaobserwowano, że w opisach ARDS pochodzenia pozapłucnego dominowała symetryczna utrata przejrzystości o charakterze „sproszkowanego szkła” i zlokalizowane głównie w okolicy grzbietowej nacieczenia miąższu płucnego z cechami niedodmy, podczas gdy w ARDS pochodzenia płucnego zmiany wykazywały tendencję do asymetrii, z mieszaniną gęstości naciekania o charakterze przestrzeni miąższowej i naciekami o wyglądzie „sproszkowanego szkła” (17). Stwierdzono, że tylko u części pacjentów z ARDS (7 z 25 pacjentów z ARDS pozapłucnym i 5 z 16 pacjentów z ARDS płucnym) w badaniu TK występowały typowe cechy radiologiczne (18). Tym samym, samo badanie TK nie zapewnia rozróżnienia pomiędzy ARDS pochodzenia płucnego i pozapłucnego, ponadto żadna wyodrębniona pojedyncza cecha w badaniu TK nie pozwala precyzyjnie określić, czy ARDS jest typu płucnego, czy pozapłucnego.

W badaniach klinicznych opisywano odszukiwanie i wykrywanie różnic pomiędzy uszkodzeniem płuc z przyczyn pierwotnie płucnych i przyczyn pierwotnie pozapłucnych w badaniach radiologicznych, czynnościowych i w odpowiedzi na stosowane postępowanie lecznicze (m.in. strategię wentylacyjną, PEEP, wentylację w ułożeniu chorego na brzuchu – „prone position” oraz zastosowane leki).

W ARDS płucnym i pozapłucnym obserwowano różnice w danych dotyczących mechaniki oddechowej (19). Różnice odzwierciedlają odmienne procesy leżące u ich podłoża, a wynikające z różnych czynników etiopatogenetycznych. Tradycyjnie wysoki opór sprężysty układu oddechowego w ARDS przypisuje się płucom, a tylko w niewielkim stopniu mechanice ściany klatki piersiowej. Albaiceta i wsp., podobnie jak Gattinoni, wykazali, że ściana klatki piersiowej ma istotny wpływ na mechanikę układu oddechowego w ARDS pochodzenia pozapłucnego (20, 21). Autorzy analizowali fazę wydechu krzywej ciśnienie – objętość i zaobserwowali różne objętości przy tym samym ciśnieniu i różną kinetykę wydechu w ARDS płucnym i pozapłucnym. Ponadto, również mechanika płuc różniła się, w ARDS pochodzenia pozapłucnego stwierdzano większe objętości płuc przy każdym z ciśnień przezpłucnych.

Odmienna mechanika oddychania w ARDS płucnym i pozapłucnym może wpływać na ciśnienie przezpłucne – to znaczy, przy zastosowaniu danego ciśnienia oddechowego – wyższe ciśnienie przezpłucne występuje w ARDS pochodzenia płucnego niż pozapłucnego. Odrębności leżące u podstaw zmian patologicznych (przewaga naciekania miąższu płucnego lub przewaga zmian niedodmowych) i różne ciśnienia przezpłucne dla zastosowanych tych samych ciśnień w drogach oddechowych prowadzą do zastosowania różnych strategii wentylacyjnych (22). Wykazano, że potencjał rekrutacyjny pęcherzyków płucnych jest większy w przypadku zmian niedomowych, a mniejszy w przypadku zagęszczeń miąższowych. Natomiast, stosowane ciśnienia otwarcia, wymagane do rekrutacji pęcherzyków płucnych, mogą prowadzić w zależności od oporu sprężystego (elastancji) ściany klatki piersiowej do różnych ciśnień przezpłucnych.

W ARDS pochodzenia płucnego i pozapłucnego stwierdzono różną odpowiedź mechaniki oddechowej (11). W ARDS płucnym, zwiększając PEEP do 15 cm H₂O indukowano głównie nadmierne rozciągnięcie pęcherzyków, zwiększając opór sprężysty układu oddechowego, podczas gdy w ARDS pozapłucnym PEEP indukował rekrutację pęcherzyków płucnych, tym samym zmniejszając elastancję. Określano wpływ zastosowania westchnień o ciśnieniu plateau 45 cm H₂O na utlenowanie i rekrutację pęcherzyków płucnych (23). W ARDS płucnym, zmiany niedodmowe występują w niewielkiej ilości, przeważającym uszkodzeniem jest naciekanie pęcherzyków płucnych. Wskutek tego, dla danego ciśnienia plateau, zmiany ciśnienia przezpłucnego są relatywnie duże, co oznacza, że w ARDS płucnym płuca są „sztywne”, o małym potencjale rekrutacyjnym, a ciśnienie przezpłucne niezbędne do otwarcia płuca trudne do osiągnięcia. Natomiast w ARDS pozapłucnym ilość zmian niedomowych ma istotne znaczenie, ciśnienie przezpłucne pozostaje niskie, a ogólnie płuca wydają się być bardziej podatne na strategię rekrutacyjną (23). Średni wzrost PaO₂ uzyskany manewrem rekrutacyjnym był prawie pięciokrotnie większy w ARDS pozapłucnym (130%), niż w ARDS płucnym (27%), co potwierdza powyższe obserwacje (24). Ponadto, zaobserwowano, że zastosowanie westchnienia o ciśnieniu 45 cm H₂O przez 30 sekund i po westchnieniu PEEP o wartości 16 cm H₂O może poprawiać utlenowanie zarówno w ARDS pochodzenia płucnego, jak i pozapłucnego (25). Jednakże, w odpowiedzi na stosowaną strategię wentylacyjną statyczna podatność płuc wzrastała tylko w ARDS pozapłucnym. Stwierdzono również, że reakcja na zastosowanie wentylacji w ułożeniu chorego na brzuchu różniła się między ARDS płucnym i pozapłucnym. Odpowiedź na zastosowanie „prone position” (definiowana jako wzrost PaO₂ / FiO₂> 40% w stosunku do wartości wyjściowej) była bardziej nasilona w ARDS pozapłucnym, niż płucnym, kinetyka wzrostu utlenowania była mniejsza w ARDS płucnym, wzrost podatności układu oddechowego był większy w ARDS pozapłucnym, a zagęszczenia określane w badaniu radiologicznym klatki piersiowej zmniejszały się w większym stopniu w ARDS pozapłucnym (26). W przeprowadzonych dużych prospektywnych badaniach obejmujących 51 pacjentów z ARDS pochodzenia płucnego i 22 pacjentów z ARDS pochodzenia pozapłucnego, po 6 godzinach wentylacji w ułożeniu na brzuchu, stwierdzono lepszą oksygenację w ARDS pozapłucnym, niż płucnym (27).

Strategia wentylacyjna ma wpływ na wyniki leczenia ARDS, ponadto na wynik prowadzonego leczenia mogą wpłynąć także inne potencjalne sposoby postępowania terapeutycznego (Miller et al. S39-S40). W tym, ale nie tylko, zastosowanie wysokich wartości ciśnienia końcowo – wydechowego (PEEP), westchnienia, wentylacja w ułożeniu chorego na brzuchu – „prone position”, środki wziewne, w tym tlenek azotu (NO), prostacyklina (PGI₂) podawana w nebulizacji, egzogenny surfaktant. Prawdopodobnie korzystny efekt powyższych strategii postępowania leczniczego będzie zależny od stadium ALI /ARDS, w którym zostaną zastosowane (wcześnie, czy późno) oraz przyczyn leżących u podstaw ARDS (28).

Przesłanki teoretyczne zapowiadały skuteczność tlenku azotu (NO) w zwalczaniu ARDS (Miller et al.). Tlenek azotu rozprowadzany inhalacyjnie, kierowany jest preferencyjnie do dobrze wentylowanych obszarów i tylko w ich obrębie rozkurcza naczynia płucne. Powoduje to redystrybucję przepływu krwi do pęcherzyków powietrznych i zmniejszenie zaburzeń stosunku wentylacji do perfuzji, a tym samym prowadzi do poprawy oksygenacji tętniczej. Do innych korzyści inhalacji NO należy zaliczyć poprawę funkcji obu komór serca ze wzrostem wskaźnika sercowego, hamowanie przesączania przez śródbłonek płucny oraz osłabianie pobudzenia zapalnego neutrofili. Jednakże wyniki opublikowanych wieloośrodkowych, prospektywnych, randomizowanych badań II fazy nad zastosowaniem NO w różnych dawkach (1-40 ppm) we wczesnej fazie ARDS nie były na tyle zachęcające by uzasadniać przeprowadzenie badań fazy III (nie stwierdzono wpływu na częstość najcięższych powikłań (odma), ani na śmiertelność (29). Określano, czy odpowiedź na wziewne podawanie NO może zależeć od przyczyny ARDS (30). Porównywano wymianę gazową i efekty hemodynamiczne indukowane przez zastosowanie kombinacji tlenku azotu i „prone position” i analizowano, czy wyniki u pacjentów z ARDS płucnym i pozapłucnym różnią się (31). Zaobserwowano, iż zastosowanie „prone position” wiązało się z wyraźną poprawą utlenowania niezależnie od przyczyny ARDS, a dodatkowe efekty związane z podaniem NO obserwowano głównie u pacjentów z ARDS płucnym. Uzyskane wyniki przypisywano redystrybucji wentylacji, wzrostowi rekrutacji pęcherzyków płucnych w „prone position” i tym samym lepszą dostępnością NO do mikrokrążenia płucnego o niskim stosunku wentylacji do przepływu. Inni autorzy nie zaobserwowali różnicy we wpływie NO w zależności od pochodzenia ARDS (19).

Badano też hipotezę, czy wpływ na zmiany oksygenacji i parametrów hemodynamiki płuc w odpowiedzi na podawaną drogą wziewną prostacyklinę może zależeć od typu ARDS (32). Prostacyklinę (PGI₂) podano wziewnie 15 pacjentom. Pacjentów określano jako odpowiadających na leczenie, jeśli po zastosowaniu PGI₂ stwierdzono wzrost PaO₂, o co najmniej o 7,5 mm Hg lub wzrost stosunku PaO₂/FiO₂ o 10%. Wzrostem utlenowania zareagowało na leczenie 8 pacjentów (53%), a 7 (47%) nie zareagowało. Wszyscy pacjenci, u których doszło do poprawy utlenowania to pacjenci z ARDS pochodzenia płucnego, natomiast u pacjentów z ARDS pozapłucnym (plus jednego z ARDS pochodzenia płucnego) zaliczono do grupy bez reakcji na leczenie. W ARDS płucnym, podana w nebulizacji PGI₂ była dystrybuowana bardziej rozlegle, głównie do nie aktywnych czynnościowo przestrzeni pęcherzykowych, podczas gdy w ARDS pozapłucnym, PGI₂ docierała do bardziej dostępnych pęcherzyków, z powodu mniej rozproszonego naciekania płuc (głównie zależnego od siły grawitacji). Autorzy uważają, iż rozpoznanie kliniczne dwóch rodzajów ARDS, łącznie z analizą dystrybucji zmian w TK może stanowić o prognozowaniu wpływu nebulizacji PGI2 na utlenowanie krwi.

W ostatnich latach zaprezentowano wyniki prac klinicznych i eksperymentalnych sugerujących korzystny efekt terapii suplementacyjnej kortykosteroidami (Miller et al.). W doświadczalnym modelu ARDS indukowanego lipopolisacharydami Escherichia coli porównywano wpływ kortykosteroidów. Stwierdzono, iż wpływ kortykosteroidów na mechanikę oddychania, obraz histologiczny płuc i poziom cytokin był bardziej nasilony w ARDS płucnym, niż pozapłucnym (Miller et al.).

Unieczynnienie i/lub degradacja zewnątrz- i wewnątrzkomórkowej puli endogennego surfaktantu odgrywa kluczową rolę w rozwoju i progresji zaburzeń funkcji i niewydolności płuc. Racjonalne uzasadnienie dla terapii surfaktantem pacjentów z ostrym uszkodzeniem płuc (ALI) lub zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) stanowi przywrócenie prawidłowego składu i funkcji pozakomórkowej puli surfaktantu, a tym samym przywrócenie funkcji płuc, głównie w odniesieniu do wymiany gazowej. Skuteczność takiego postępowania w przerywaniu lub nawet zatrzymaniu procesu patofizjologicznego udowodniono na obszernym materiale badań eksperymentalnych oraz rosnącej ilości małych retrospektywnych badań klinicznych i opisów przypadków. Jednakże, dotychczas we wszystkich, za wyjątkiem jednego prospektywnych, randomizowanych badaniach klinicznych nie udało się potwierdzić tych zachęcających odkryć. Opublikowano niedawno wyniki wieloośrodkowych, randomizowanych badań z zastosowaniem SP-C surfaktantu u 448 chorych z ARDS (33). Podanie 4 dawek leku (200 mg/kg m.c /na dawkę) prowadziło do poprawy oksygenacji tętniczej, mechaniki oddychania, ale w porównaniu z grupą kontrolną, nie skracało czasu wentylacji mechanicznej i nie zmniejszało śmiertelności. Analizując „ post hoc” bazę danych powyższego badania stwierdzono mniejszą śmiertelność w grupie pacjentów z ARDS wtórnym do bezpośredniego uszkodzenia płuc w przebiegu zapalenia płuc i/lub aspiracji treści pokarmowej do dróg oddechowych leczonych surfaktantem (30%) w porównaniu z grupą kontrolą (37%) (33).

Dla zrozumienia ARDS niezbędnym wydaje się uwzględnianie pochodzenia tego zespołu. Uwzględnienie mechanizmów patogenetycznych prowadzących do wystąpienia ARDS, może uczynić postępowanie kliniczne bardziej precyzyjnym, a wyniki leczenia prawdopodobnie byłby lepsze.

Wszystkie trzy kryteria rozpoznawcze ARDS, a więc hipoksemia, charakterystyczne zmiany w obrazie radiologicznym klatki piersiowej i wartości ciśnienia w lewym przedsionku serca cechują się stosunkowo słabą wiarygodnością diagnostyczną. Główną wadą podstawowego i prostego do pomiaru kryterium, jakim jest hipoksemia, jest jego zależność od przyjętego sposobu leczenia, a przede wszystkim techniki wentylacji mechanicznej oraz zastosowanych parametrów wentylacji: wielkości objętości oddechowej, średniego ciśnienia w drogach oddechowych oraz wartości PEEP. W licznych przypadkach rozpoczęcie wentylacji mechanicznej powoduje natychmiastową poprawę oksygenacji i likwidację hipoksemicznego kryterium diagnostycznego ALI/ARDS (PaO₂ /FiO₂ wzrasta powyżej 300). Poza tym, sama wartość PaO₂/FiO₂ jest wypadkową wielu zmiennych fizjologicznych, takich jak przeciek krwi nieutlenowanej w płucach (Q_S/Q_T), zaburzenia stosunku wentylacji do perfuzji (V_A/Q_C) czy rzut minutowy serca. Współzależność tych zmiennych jest złożona i szczególnych trudności interpretacyjnych można się spodziewać przy FiO₂<0,5 i PaO₂<100 mmHg.

W oryginalnej pracy Ashbaugh z 1967 r., w której opisano po raz pierwszy ARDS, zmiany radiologiczne określono, jako „rozsiane, niejednolite, obustronne nacieczenia”. Opisowość tego kryterium wprowadza czynnik pewnej dowolności i stąd w opinii wielu klinicystów stosunkowo słaba wiarygodność tego kryterium (34). Zmiany radiologiczne w ARDS nie są specyficzne i różnicowanie ARDS z kardiogennym obrzękiem płuc na podstawie zwykłego radiogramu jest trudne, a często wręcz niemożliwe. Terapia ARDS modyfikuje w sposób istotny obraz radiologiczny. Agresywne przetaczanie płynów u chorych z hipotensją prowadzić może do nasilenia zagęszczeń, podczas gdy użycie diuretyków zmniejsza znacząco ich liczbę. Zastosowanie wentylacji mechanicznej, szczególnie uzupełnionej PEEP, wyraża się poprawą obrazu radiologicznego, pomimo utrzymujących się głębokich zaburzeń wymiany gazowej. Zdecydowanie bardziej pomocna w rozpoznawaniu ARDS jest tomografia komputerowa (TK) i należy się spodziewać modyfikacji w kierunku tego kryterium radiologicznego. W odróżnieniu od zwykłych radiogramów, TK wykazuje istotną heterogeniczność zmian płucnych w ARDS. W pionierskich pracach Gattinoni wykazał, że w ARDS wyróżnić można dwie strefy: strefą względnie niezmienioną i upowietrznioną oraz strefę całkowicie wyłączoną z wymiany gazowej (21). TK uznawana jest za najlepsze narzędzie oceny rekrutacji pęcherzyków płucnych (tzn. ponownego ich upowietrznienia) w różnorodnych technikach wentylacji mechanicznej.

Amerykańsko-Europejska Komisja Uzgodnień nie zaproponowała właściwie żadnych wskazówek, co do sposobu pozyskiwania „klinicznych dowodów nadciśnienia w lewym przedsionku” celem wykluczenia kardiogennej etiologii obrzęku płuc. Ciśnienie zaklinowania (PCWP – pulmonary capillary wedge pressure) mierzone cewnikiem Swan-Ganza zwykło się uważać za złoty standard w tym względzie. Jednakże liczne kliniczne przykłady podważają wiarygodność PCWP w ocenie ciśnienia w lewym przedsionku u chorych w ciężkim stanie ogólnym i wentylowanych mechanicznie z użyciem PEEP (16). Znaczna inwazyjność katateryzacji tętnicy płucnej każe szukać innych, bezpieczniejszych, a klinicznie równie przydatnych metod oceny ciśnienia w lewym przedsionku. Do takich pośrednich, co prawda, technik należy echokardiografia. W kilku wątpliwych przypadkach wykorzystano badanie echokardiograficzne celem wykluczenia ostrej niewydolności lewokomorowej. Wątpliwości budzi to, iż w przypadku dołączenia się do ARDS obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory ze wzrostem ciśnienia w lewym przedsionku, obrzęk będzie prezentował charakter mieszany: kardiogenno- niekardiogenny, co eliminując trzecie kryterium diagnostyczne uniemożliwiałoby w zasadzie rozpoznanie ARDS u dość dużej grupy chorych.

Celem poprawy wiarygodności rozpoznania większość protokółów diagnostycznych tak w pracach badawczych jak i codziennej praktyce klinicznej wychodzi poza zestaw trzech kryteriów klasycznych, stosując kryteria uzupełniające. Z uwagi na rolę, jaką w patofizjologii ARDS odgrywa uogólniona reakcja zapalna, jej wykładniki są właściwie warunkiem sine qua non rozpoznania zespołu zaburzeń oddechowych. Jednakże kliniczne wykładniki SIRS są niepatognomoniczne i w zasadzie obecne są u większości chorych. Dla rozpoznania uogólnionej reakcji zapalnej niezbędna jest obecność dwóch albo więcej następujących kryteriów: Temperatura ciała> 38°C, albo <36°C; Częstość tętna> 90/min; Częstość oddechu> 20/min, albo PaCO₂<32 mmHg; Liczba leukocytów> 12 000/mm³, albo <4000/mm³, albo> 10% form niedojrzałych. Te same kryteria, łącznie z wykazaniem obecności patogenu pozwalają rozpoznać sepsę (16). W prezentowanym badaniu wszyscy pacjenci z grupy badanej prezentowali objawy SIRS. Do innych wykorzystywanych klinicznie, ale często niedostępnych kryteriów uzupełniających rozpoznanie ARDS, należą parametry mechaniki oddychania (pomiar podatności płuc, PEEP-u wewnętrznego oraz ocena krzywej objętość – ciśnienie), pomiar pozanaczyniowej wody płucnej oraz liczne markery biochemiczne, w tym cytokiny (IL-6 i IL-8), elastaza, CD11, itp. (35, 36).

Obecność dużych różnic w częstości występowania, etiologii oraz śmiertelności w ALI i ARDS, raz jeszcze podkreśla potrzebę ustalenia bardziej precyzyjnych kryteriów diagnostycznych, niż te obecnie obowiązujące.

Od kiedy po raz pierwszy opisano ALI i ARDS, poszukujemy specyficznych dla tego schorzenia markerów, i to zarówno do rozszerzenia możliwości diagnostycznych, jak i jako czynników mających znaczenie prognostyczne. Heterogeniczne szlaki prowadzące do rozwoju ALI czynią diagnozę opartą na zwykłych pomiarach patofizjologicznych problematyczną. Podobnie, różnorodność wyników leczenia, do niewydolności wielonarządowej włącznie, czynią identyfikację markerów prognostycznych problematyczną. Rosnące zrozumienie patomechanizmów ALI i nasza rozwijająca się zdolność analizowania nowych mediatorów doprowadziła do gwałtownego wzrostu badawczej oceny biomarkerów ALI. Wiele z badań skoncentrowano na ekspresji mediatorów zapalnych, takich, jak TNF (tumor necrosis factor), interleukina-1, pomiarach komórkowej apoptozy lub udziale układu krzepnięcia, włączając antygen czynnika von Willebrand´a i białko C. Inni nadal koncentrują się na specyficznych cechach pacjenta, takich jak choroby współistniejące, czy przyczyny ALI lub na pomiarach fizjologicznych, takich jak przestrzeń martwa lub woda pozanaczyniowa w płucach. Chociaż obiecujące, dla oceny wyników leczenia pacjentów z ALI, nie dowiedziono uzasadnionej roli predykcyjnej żadnego z nich (37).

Przeprowadzane badania kliniczne i eksperymentalne wskazują na potencjalne kliniczne znaczenie szeregu biomarkerów uszkodzenia płuc, w tym surfaktantu płucnego, a zwłaszcza jego składników białkowych.

Chociaż białka surfaktantu w warunkach prawidłowych są znajdowane w pokaźnej ilości tylko w płucach, to ich przenikanie do krążenia systemowego opisywano w szeregu zaburzeń oddechowych. Istotnie, białka surfaktantu mogą przenikać w niewielkich ilościach do krążenia systemowego, jest to proces zależny od gradientu stężeń oraz przepuszczalności bariery pęcherzykowo-włośniczkowej. Ponadto, przenikanie jest zależne od wielkości i ciężaru cząsteczkowego różnych białek surfaktantu.

Białka surfaktantu intuicyjnie wydają się mieć zalety jako marker ALI. Ze względu na ich specyficzność w odniesieniu do powierzchni oddechowej w płucach, pojawienie się ich w surowicy jest jednoznaczne ze wzrostem przepuszczalności błony pęcherzykowo-włośniczkowej (cecha ALI). Jednakże, synteza, sekrecja, wychwyt zwrotny i katabolizm surfaktantu mogą być zaburzone przez proces zapalny toczący się w płucach, prowadząc do mniejszego stężenia miejscowego. W ten sposób, miejscowe stężenie białek surfaktantu płucnego może również służyć jako biomarker procesu zapalnego.

Szereg badań skoncentrowano na ocenie zaburzeń surfaktantu płucnego u pacjentów z ALI/ARDS. Wykazują one mniej więcej to samo, tzn. miejscowe stężenie białek surfaktantu jest niższe u pacjentów z ARDS, w porównaniu do poziomu u pacjentów bez ALI lub zdrowych ochotników. Podczas gdy miejscowe stężenie białek surfaktantu obniża się, stężenie białek surfaktantu w surowicy rośnie wraz ze wzrostem uszkodzenia płuc. Doyle´a i wsp. wykazywali, że podwyższone stężenia SP-A i SP-B w surowicy, jak również wzrost stosunku SP-B/SP-A, u pacjentów z ALI w sposób odwrotnie proporcjonalny korelują z utlenowaniem i stopniem statycznej podatności płucnej (38). Stwierdzili też, że poziomy SP-A i SP-B były powiązane z punktacją oceny w skali LIS (Lung Injury Score). Greene i wsp. oceniali stężenie białek surfaktantu u pacjentów zagrożonych ALI, pacjentów z utrwalonym ALI i w grupie zdrowych ochotników. Stwierdzili, że zmiany w surfaktancie występują bardzo wcześnie w przebiegu ALI i różnią się w zależności od podtypu białka. Ponadto, pomiary P-A i SP-B miały implikacje prognostyczne i na ich podstawie możliwa była stratyfikacja pacjentów w zależności od ryzyka rozwoju ALI lub zgonu (8). Bersten i wsp. propagowali pojawienie się SP-B w surowicy, jako marker ALI (39). Cheng i wsp. zaprezentowali dane dotyczące prognostycznych wartości stężeń surfaktantu u pacjentów we wczesnej fazie ALI. W badaniu wykazano, że specyficzne białka surfaktantu mogą być użytecznym biomarkerem wśród tej grupy pacjentów. Autorzy donoszą, że osoczowe stężenie SP-A jest wyższe w grupie pacjentów, którzy nie przeżyli, pacjentów wymagających przedłużonej wentylacji mechanicznej i pacjentów z sepsą. Natomiast, pacjenci z ALI z niższym stężeniem SP-D w płynie obrzękowym z płuc mieli gorszą oksygenację i mniejsze szanse na przeżycie. Bazując na tych stwierdzeniach, odpowiednio, stężenie SP-A i SP-D w osoczu i płynie wyściełającym pęcherzyki, może służyć jako marker prognostyczny dla wyników leczenia, jeśli pomiarów dokona się wcześnie w przebiegu ALI (40).

Podobnie jak z diagnostycznymi markerami ALI, które nie są specyficzne, nie wydaje się, abyśmy dysponowali jednoznacznym markerem prognostycznym. Szereg badań, przedstawionych powyżej potwierdza użyteczność oznaczania poziomu białek surfaktantu w określaniu rozległości uszkodzenia płuc. Badania te, pokazują jednakże, że stężenia w osoczu wzrastają przy każdej formie uszkodzenia płuc. Dlatego też, do oceny prawdziwej klinicznej wartości składników białek surfaktantu, jako biomarkerów niezbędne są dalsze badania.

Ocena funkcji surfaktantu może mieć znaczenie diagnostyczne i prognostyczne. W przeprowadzonych badaniach zaobserwowano upośledzenie biofizycznej funkcji surfaktantu, utratę oryginalnych własności powierzchniowo czynnych surfaktantu już we wczesnej fazie ostrego uszkodzenia płuc. Gorsze parametry wskaźników funkcji surfaktantu w grupie pacjentów, u których doszło do rozwoju ARDS wskazują na prognostyczne znaczenie oceny funkcji surfaktantu.

Wraz ze wzrostem naszej wiedzy na temat patogenezy i patofizjologii rozlanego uszkodzenia pęcherzyków płucnych, najprawdopodobniej w nieodległym czasie będzie możliwa farmakologiczna modyfikacja ARDS. Specyficzne wskaźniki biologiczne ostrego uszkodzenia płuc mogą pozwolić na wczesne przewidywanie wystąpienia ARDS i umożliwić monitorowanie procesu w trakcie leczenia. Jednakże, dalsze badania w tym zakresie są niezbędne. Dotyczy to większych badań oceniających funkcję surfaktantu i jego składników w grupie pacjentów zagrożonych ryzykiem wystąpienia ARDS, z oceną zdolności do analizy specyficzności.

Wykazanie nieprawidłowych biofizycznych właściwości surfaktantu pozyskiwanego od pacjentów z ALI/ARDS wzmacnia dowody, iż te zaburzenia bezpośrednio przyczyniają się do zaburzeń funkcji związanych z ALI i stanowią racjonalne przesłanki dla hipotezy, że zastosowanie egzogennego surfaktantu może stać się efektywnym sposobem leczenia pacjentów z ARDS.

Zastosowanie surfaktometru umożliwia uzyskanie dynamicznych pomiarów zmian napięcia powierzchniowego jako funkcji pola powierzchni (przy założeniu kulistego kształtu pęcherzyka). Zaletą systemu jest łatwość i szybkość, z jaką można określić aktywność powierzchniową próbek surfaktantu. Główną zaś wadą jest to, iż dokładność pomiaru może być zmniejszona poprzez możliwość wydostania się surfaktantu poza powierzchnię międzyfazową, tj. problem wycieku surfaktantu na powierzchnię boczną kapilary. Inną wadą jest to, że przy niskich wartościach napięcia powierzchniowego, pęcherzyk spłaszcza się i czasami oddziela od kapilary pomiarowej, co zmniejsza dokładność pomiaru PBS w zakresie niskich wartości napięcia powierzchniowego. Tym niemniej, zastosowana technika pozostaje użyteczna do wykrywania różnic aktywności zmniejszania napięcia powierzchniowego pomiędzy próbkami. Problem pomiaru funkcji surfaktantu dokonywanych in vitro polega na tym, że na ogół nie odzwierciedlają one spełniania funkcji surfaktantu w płucach. W warunkach in situ surfaktant powoduje osiągnięcie bardzo niskich wartości napięcia powierzchniowego (<5 mN/m) w trakcie zaledwie jednej lub tylko kilku kompresji. PBS w zasadzie nie może powielić tego dokonania, a zatem dane uzyskiwane z pomiarów dokonywanych in vitro mają charakter nieco arbitralny. Według piśmiennictwa, system osiąga stan równowagi w czasie od 10 do 60 minut, w zależności od próbki (41).

Za efekt histerezy odpowiedzialne są określone procesy w obrębie fazy powierzchniowej, które mogą zależeć zarówno od warunków pomiaru, wyboru punktu startowego, tempa oscylacji, składu hipofazy oraz od samego przyrządu pomiarowego (m.in. sposobu nanoszenia monowarstwy) (42, 43, 44). Nie można traktować wartości znormalizowanego pola histerezy jako bezwzględnego kryterium jakości surfaktantu. Nadaje się ono do porównywania wyników uzyskiwanych w analogicznych pomiarach i dlatego może być zastosowane do analizy danych uzyskanych w niniejszej pracy. Inne kryteria służące do ilościowej analizy histerez i wykorzystane w powyższej pracy to: indeks stabilności i współczynnik efektywności obniżania napięcia powierzchniowego.