Zaburzenia dotyczące układu hemostazy występują często u chorych leczonych w OIT. Mogą one wynikać z podstawowej choroby, mogą ujawnić się podczas leczenia i być z nim związane, mogą wreszcie rozwinąć się u chorego w trakcie leczenia w OIT, jako jedna z przyczyn niewydolności wielonarządowej.

Zaburzenia krzepnięcia mogą przebiegać pod postacią skazy krwotocznej jak i powikłań zakrzepowo-zatorowych. Każda sytuacja kliniczna, która zaburza homeostazę układu hemostazy może doprowadzić do ciężkich zaburzeń, stając się bezpośrednią przyczyną zagrożenia życia chorego. Rozpoznanie powinno być szybko postawione, a opierać się powinno przede wszystkim na wywiadach i badaniu klinicznym. Takie postępowanie pozwala na szybkie określenie zakresu badań laboratoryjnych i wdrożenie odpowiedniego leczenia. Jest to szczególnie istotne w sytuacjach nagłych jak np. ostry zespół wykrzepiania śródnaczyniowego lub zator tętnicy płucnej, kiedy o powodzeniu leczenia decyduje czas jego wdrożenia, często jeszcze przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych.

Główna rola układu hemostazy polega na zatrzymaniu krwawienia, może być ona spełniona dzięki współdziałaniu trzech podstawowych elementów: 1. ściany naczynia, 2. krwinek płytkowych, 3. osoczowych czynników krzepnięcia.

Niewydolność jednego lub kilku elementów układu hemostazy prowadzi do objawów skazy krwotocznej. W zależności od tego, który z elementów jest niewydolny wyróżniamy skazy naczyniowe, płytkowe i osoczowe. Wszystkie zaburzenia możemy wreszcie podzielić na wrodzone (dotyczące przeważnie jednego czynnika), występujące stosunkowo rzadko i częściej występujące oraz nabyte (obejmujące zazwyczaj wiele czynników).

Wyróżniamy następujące rodzaje nabytych skaz krwotocznych:

1. Skazy naczyniowe.

Najczęściej spotykane nabyte skazy naczyniowe są skutkiem infekcji, procesu zapalnego lub urazu. Uraz może prowadzić do silnego krwawienia, natomiast zaburzenia na tle zapalnym prowadzą do powstawania naczyniaków, które są czasem szpecące, ale nie stwarzają niebezpieczeństwa.

2. Skazy płytkowe:

– małopłytkowość,

– zaburzenia czynności płytek.

3. Skazy osoczowe, których najczęstszą przyczyną jest:

– niedobór czynników krzepnięcia,

– obecność antykoagulantów,

– aktywacja układu fibrynolizy.

Szczególny problem kliniczny u chorych w OIT stanowi zespół rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego ( DIC – Disseminated Intravascular Coagulation) (1, 2, 3).

DIC nie jest samodzielną jednostką kliniczną, lecz procesem patologicznym pojawiającym się jako powikłanie szeregu jednostek chorobowych.

Stany kliniczne, w których występuje najczęściej ostre rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe to:

– Sepsa/zakażenie, wywołane przez bakterie G(-), G(+), grzyby, wirusy

– Powikłania ciąży i porodu – zator wodami płodowymi, przedwczesne odklejenie łożyska, obumarły płód, poronienie septyczne

– Urazy – zespół zmiażdżenia, rozległa martwica, oparzenia, uraz wielonarządowy

– Hemoliza wewnątrznaczyniowa – przełom hemolityczny, przetoczenie niezgodnej grupowo krwi

– Nowotwory

Zespół wykrzepiania śródnaczyniowego polega na bardzo dynamicznym, patologicznym uaktywnieniu krzepnięcia, po jego wewnętrznym lub zewnętrznym torze lub równolegle obydwoma torami w wyniku dostania się do krążenia substancji o działaniu tromboplastycznym. Wśród objawów klinicznych ostrego DIC wyróżniamy szereg objawów niespecyficznych jak spadek ciśnienia, hipoksja, kwasica, białkomocz oraz objawy specyficzne, do których należą wybroczyny, pęcherze krwotoczne, zmiany martwicze skóry. Często na pierwszym miejscu wymienia się objawy skazy. Charakterystyczne jest sączenie z ran pooperacyjnych i urazowych, miejsc iniekcji, z błon śluzowych, często krwawienie występuje z kilku niezależnych miejsc.

Zazwyczaj uważa się zespół DIC za uogólniony zespół krwotoczny, głównie dlatego, że krwawienia wybijają się w nim na plan pierwszy. Rzadziej natomiast zwraca się uwagę na masywną zakrzepicę w mikrokrążeniu, a niekiedy także w dużych naczyniach. W zespole DIC o piorunującym przebiegu, łatwo jest stwierdzić skazę krwotoczną, jednakże zakrzepica małych i dużych naczyń, z upośledzeniem przepływu krwi, niedotlenieniem, towarzyszącym uszkodzeniem narządów wiedzie ostatecznie do nieodwracalnych zmian, określanych jako niewydolność wielonarządowa.

Wspólnym elementem patogenetycznym wiążącym schorzenie podstawowe i niewydolność wielonarządową jest wstrząs i DIC. Niezmiernie istotną i trudną do przecenienia rolę w patogenezie DIC spełnia śródbłonek naczyniowy (3, 4, 5, 6).

Śródbłonek jest odrębnym narządem wydzielania wewnętrznego, a jego dysfunkcja jest podstawą wielu chorób. Za dysfunkcję śródbłonka odpowiedzialne są między innymi produkowane w nadmiarze wolne rodniki tlenowe. Należą one do reaktywnych form tlenu, charakteryzujących się obecnością niesparowanego elektronu na orbicie walencyjnej, co czyni je niezmiernie aktywnymi chemicznie. Początkowo zwracano uwagę przede wszystkim na toksyczne działanie wolnych rodników tlenowych. Obecnie wiadomo, że są one produkowane przez wszystkie komórki organizmu i pełnią wiele ważnych funkcji regulacyjnych: przekazują sygnały wewnątrzkomórkowe, uczestniczą w regulacji ekspresji genów, w regulacji napięcia naczyń. Śródbłonek zbudowany jest z jednej warstwy komórek, której grubość nie przekracza 1 mm, liczy miliardy komórek, osiąga wagę 1 kg, zajmuje powierzchnię 100 m².

Do aktywacji toru zewnątrzpochodnego niezbędna jest obecność substancji tromboplastycznej – czynnika tkankowego (TF). W nieuszkodzonym układzie krwionośnym czynnik tkankowy jest niedostępny dla osocza. Stała ekspresja i synteza TF zachodzi w komórkach mięśniówki naczyń i w komórkach tkanki łącznej uszkadzanych i odsłanianych podczas urazu naczyń. Innym bogatym źródłem czynnika tkankowego są leukocyty. Są one zazwyczaj pobudzane do ekspresji i syntezy TF przez cytokiny (TNF, Il-1, Il-6, Il-8), endotoksyny, egzotoksyny oraz składowe dopełniacza szczególnie C5a, lawinowo uwalniane z komórek immunologicznie kompetentnych podczas uogólnionej reakcji zapalnej (SIRS) (3, 7).

Szczególnie ciężki przebieg ma DIC w przebiegu posocznicy i wstrząsu septycznego. Konsekwencją procesu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego jest aktywacja, a następnie zużycie płytek, czynników krzepnięcia, aktywacja i zużycie naturalnych inhibitorów krzepnięcia, aktywacja i zużycie czynników biorących udział w procesie fibrynolizy.

Wynikiem niedoboru płytek i czynników krzepnięcia jest tzw. „koagulopatia ze zużycia”, manifestująca się klinicznie skazą krwotoczną.

Równocześnie z uogólnioną aktywacją krzepnięcia dochodzi do krótkotrwałej aktywacji fibrynolizy, dzieje się to za przyczyną uwalnianego ze ściany uszkodzonych naczyń tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA). Po kilkudziesięciu minutach trwania DIC następuje zahamowanie fibrynolizy w wyniku uwalniania do krwi dużych ilości inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1) oraz inhibitora fibrynolizy aktywowanego trombiną (TAFI- thrombin activatable fibrynolysis inhibitor). Zahamowanie fibrynolizy z równocześnie trwającą aktywacją krzepnięcia w wyniku działania TNF-alfa i IL-1 i innych cytokin uwalnianych podczas reakcji zapalnej, jest przede wszystkim odpowiedzialne za odkładanie złogów fibryny w mikrokrążeniu, doprowadzając w konsekwencji do niewydolności wielonarządowej (3, 8).

Za sekwencję ww. zdarzeń odpowiedzialne są głównie:

– Podwyższony poziom inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1)

– Podwyższony poziom inhibitora fibrynolizy aktywowanego trombiną (TAFI – thrombin activatable fibrynolysis inhibitor)

– Obniżony poziom białka C (BC)

– Obniżony poziom antytrombiny III (AT III)

– Obniżony poziom C1- inhibitora(INH-C1)

– Obniżony poziom inhibitora toru zewnętrznego krzepnięcia (TFPI – tissue factor pathway inhibitor).

Wynikają z tego pewne implikacje terapeutyczne, których zasadniczym celem ma być przywrócenie przepływu w mikrokrążeniu.

Leczenie zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego to przede wszystkim rozsądne, ale agresywne leczenie przyczynowe; intensywna terapia wspomagająca zapewniająca funkcjonowanie ważnych dla życia narządów, oraz lecznicze uzupełnienie inhibitorów krzepnięcia celem przywrócenia przepływu przez mikrokrążenie (3, 7, 9).

– Podstawowym działaniem w DIC powinna być eliminacja przyczyny. Może to być np: opróżnienie jamy macicy, usunięcie chirurgiczne ogniska zakażenia, opanowanie wstrząsu, agresywna antybiotykoterapia, leczenie p/nowotworowe.

– Następnym punktem terapii po wyeliminowaniu przyczyny, powinno być kontrolowane uzupełnienie niedoborów naturalnych inhibitorów krzepnięcia.

Niedobory czynników krzepnięcia, fibrynolizy oraz naturalnych inhibitorów krzepnięcia uzupełniać można przetoczeniami osocza świeżo mrożonego. Dzięki postępowi przemysłu farmaceutycznego udało się wyizolować szereg naturalnych inhibitorów krzepnięcia, co pozwoliło na wprowadzenie ich do leczenia DIC.

Głównym naturalnym inhibitorem krzepnięcia jest antytrombina III(AT III), jest to glikoproteina o m.cz. 58 tys D; syntetyzowana w wątrobie, komórkach śródbłonków naczyń oraz w megakariocytach. Stężenie w osoczu wynosi 150 mikrog/ml. Inaktywuje ona czynnik Xa i trombinę, w mniejszym stopniu czynnik XIIa, XIa i IXa, tworząc z nimi nieczynne kompleksy szybko usuwane z krążenia. Cząsteczka AT III posiada dwa centra aktywne – jedno dla wiązania heparyny, drugie dla wiązania trombiny. Heparyna jest kofaktorem AT III przyspiesza działanie AT III o 1000 razy dla trombiny i 4000 razy dla czynnika Xa. Endogennym kofaktorem AT III jest siarczan heparanu, produkowany przez komórki śródbłonka. Badania kliniczne wykazały, że zastosowanie preparatów AT III powoduje poprawę w DIC, skraca czas trwania DIC, tym samym poprawia funkcję narządów, a w konsekwencji prowadzi do obniżenia śmiertelności (3, 10, 11, 12).

W leczeniu DIC wykorzystywane jest nie tylko działanie AT III jako inhibitora układu krzepnięcia, ale także jej właściwości p/zapalne, takie jak zwiększone uwalnianie prostacykliny oraz działanie antyelastazowe (11, 12, 13).

Elastaza jest enzymem proteolitycznym wykazującym silne właściwości destrukcyjne, trawi elastynę małych naczyń krwionośnych, powoduje ich uszkodzenie oraz powstawanie wylewów i zakrzepów.

Posiada ona zdolność aktywacji kaskad enzymatycznych krzepnięcia, fibrynolizy, dopełniacza, kinin. Uwalniana jest z neutrofili podczas reakcji zapalnej. Oprócz neutrofili produkują ją płytki krwi, drobne naczynia płucne i trzustkowe. Elastaza adsorbowana jest na włóknach sprężystych, prawdopodobnie jest odpowiedzialna za wystąpienie ARDS, IRDS, rozedmy płuc, zapalenia płuc. Może być ona przyczyną uszkodzenia ściany jelita we wstrząsie, przyczyniając się w znacznym stopniu do translokacji bakterii. Działanie antyelastazowe wykazuje wolna, nie związana z heparyną antytrombina III. Elastaza łączy się z AT III w kompleks, który następnie jest usuwany przez układ siateczkowo-śródbłonkowy, dochodzi wtedy do znacznego spadku AT III.

U chorych we wstrząsie septycznym, kiedy aktywowane cytokinami TNF, Il-1, Il-6, Il-8 neutrofile uwalniają znaczne ilości elastazy, obserwujemy nieraz dramatyczny spadek AT III. Jeśli u tych chorych zastosujemy swoisty inhibitor elastazy – alfa1-antytrypsynę nie obserwuje się tak dramatycznego spadku AT III (11, 14).

Inny mechanizm działania p/zapalnego AT III to uwalnianie przez nią prostacykliny ze śródbłonka naczyń. Właściwość tę posiada AT III po wcześniejszym połączeniu się z glikozoaminoglikanami obecnymi w nieuszkodzonym śródbłonku naczyń (11, 15).

Działanie antytrombiny z jednej strony jako inhibitora układu krzepnięcia, z drugiej strony jej działanie przeciwzapalne skłoniło klinicystów do przeprowadzenia badań z zastosowaniem wysokich dawek antytrombiny III u chorych z ciężką sepsą lub we wstrząsie septycznym. Spodziewano się, że dawki 30 000 jU podawane w ciągłej infuzji wciągu 4 dni wpłyną na zmniejszenie występowania niewydolności wielonarządowej, a tym samym obniżą śmiertelność w tej grupie chorych. Badanie kliniczne (KyberSept Trial) (16, 17) było wieloośrodkowe, randomizowane, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą placebo. Rezultaty zostały ogłoszone w styczniu 2000 roku. Wskazują one na brak wpływu wysokich dawek AT III na przeżywalność w porównaniu z grupą placebo, nie miały również wpływu na czas pobytu tych chorych w OIT.

Z naszych klinicznych obserwacji wynika korzystne wczesne uzupełnianie AT III do 80% aktywności, szczególnie u chorych z powikłaniami położniczymi oraz u chorych zagrożonych wystąpieniem zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, będących we wstrząsie septycznym. Incydentów nasilonych krwawień nie obserwowaliśmy.

Drugim obok AT III endogennym mechanizmem antykoagulacyjnym jest układ białek C i S. Tworząca się podczas aktywacji krzepnięcia trombina, po związaniu z obecnym na powierzchni śródbłonka receptorem trombomoduliną (TM), aktywuje białko C. Aktywne białko C w obecności kofaktora, którym jest białko S, inaktywuje czynniki krzepnięcia VIIIa i Va, ograniczając w ten sposób tworzenie trombiny (3, 13, 18).

W miarę rozwoju posocznicy, naturalne zasoby białka C w organizmie zużywają się. Po raz pierwszy białko C zostało wyizolowane i nazwane autoprotrombiną IIA w 1967 r. Endogenne białko C jest glikoproteiną zbudowaną z dwóch łańcuchów aminokwasów połączonych wiązaniami dwusiarczkowymi o m.cz. 62 tys. Produkowane jest hepatocytach wątroby, synteza zależna jest od wit. K.

Oprócz zahamowania procesu krzepnięcia białko C aktywne (BCa) pobudza proces fibrynolizy, poprzez neutralizację krążących inhibitorów aktywatorów plazminogenu (PAI 1), co w efekcie prowadzi do zwiększonego przekształcania plazminogenu w plazminę.

Rola BC w procesie ochrony przed niepożądanymi reakcjami zakrzepowymi jest ogromna. W miejscu uszkodzenia śródbłonka brak jest TM i tam powstaje zakrzep, natomiast wokół zranienia gdzie śródbłonek jest prawidłowy, dochodzi do aktywacji BC przez miejscowe zwiększenie trombiny i jej połączenie z obecną tu TM (10, 13, 18).

Kofaktorem białka C w reakcji degradacji czynników Va i VIIIa jest białko S (BS), jest to zymogen proteazy serynowej produkowany w hepatocytach i komórkach śródbłonka. 30-40% BS krąży w osoczu w postaci wolnej (aktywnej), 60% w postaci nieaktywnej, związanej z białkiem wiążącym składową dopełniacza C4b (C4b binding protein-C4bBP) C4bBP jest białkiem ostrej fazy, stąd też w sytuacji nasilonej reakcji ostrej fazy np. SIRS, kiedy jest większa produkcja białek ostrej fazy, więcej jest związanego(nieaktywnego) BS, co stwarza większe ryzyko zakrzepicy.

Korzystne działanie aktywnego białka C w leczeniu DIC to wykorzystanie jego działania przeciwzakrzepowego, profibrynolitycznego oraz przeciwzapalnego.

Działanie przeciwzakrzepowe, to blokowanie czynnika Va i VIIIa, działanie przeciwzapalne, to hamowanie produkcji TNF przez monocyty, blokowanie adhezji leukocytów do selektyn. Istnieje zarejestrowany w USA preparat o nazwie handlowej Xigris (aktywowana drotrekogina alfa) jest to rekombinowana postać ludzkiego aktywowanego białka C. Najczęściej występującym objawem niepożądanym związanym z terapią aktywowanym białkiem C jest krwawienie. Stąd każdy pacjent, u którego rozważa się włączenie takiego leczenia, powinien zostać dokładnie oceniony pod względem ryzyka krwotoku (19, 20, 21, 23, 24).

Wciąż trwa poszukiwanie nowych leków zwalczających jedną z głównych przyczyn niewydolności wielonarządowej, jaką jest zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.

Rekombinowany endogenny inhibitor toru zewnętrznego krzepnięcia (rTFPI) poprawił przeżywalność w badaniach przeprowadzonych na królikach i pawianach z zakażeniem jamy otrzewnej. Przeprowadzone badanie kliniczne (TF006) wykazało, że podanie niewielkiej dawki rTFPI przynajmniej przez 72 godziny zmniejszało wprawdzie częstość MODS, ale nie stwierdzono wyraźnego wpływu na śmiertelność w porównaniu do grupy placebo. Ocena przeprowadzonych badań nie potwierdziła w pełni pokładanych oczekiwań klinicystów (3, 22).

Omawiając najnowsze sposoby leczenia zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego nie sposób pominąć prób zastosowania C1-inhibitora (25). Jest to białko hamujące esterazy serynowe (cz. XIIa, kalikreina, C1r, C1s, plazmina), a więc blokuje wewnątrzpochodny tor krzepnięcia, układ kinin, układ dopełniacza.

Syntetyzowane jest przez: wątrobę, megakariocyty, fibroblasty, monocyty, komórki łożyska.

Syntezę stymuluje INF i Il-6. Względny niedobór C1-inhibitora stwierdza się u chorych we wstrząsie septycznym, u chorych z ciężkimi oparzeniami oraz po rozległych urazach.

Przy niedoborze C1-inhibitora dochodzi do nadmiernej aktywacji kinin oraz składowych C4 i C5 dopełniacza, co między innymi jest przyczyną nadmiernego przesiękania osocza poza ścianę naczynia u chorych we wstrząsie („zespół płaczących naczyń”).

Do niedawna jednym z podstawowych leków stosowanych w DIC była heparyna. Wykorzystywano jej właściwości antykoagulacyjne i częściowe p/zapalne związane z zahamowaniem uwalniania histaminy z komórek tucznych. Wiele kontrowersji zawsze wzbudzał i nadal wzbudza problem leczniczego stosowania heparyny w DIC. Na podstawie aktualnych doniesień, jak i doświadczeń własnych można stwierdzić, że heparyna nadal pozostaje cennym lekiem stosowanym przede wszystkim w zapobieganiu wystąpienia zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, szczególnie w jego początkowej fazie (3, 26).

Ogólnie przyjętą tendencją w leczeniu heparyną zespołu DIC w przebiegu wstrząsu septycznego jest stosowanie małych dawek dobowych podawanych w ciągłym wlewie dożylnym 100-125 j/h. Warunkiem korzystnego efektu działania heparyny jest prawidłowa aktywność i stężenie AT III we krwi (3, 27).

W świetle współczesnej wiedzy uważa się, że przynajmniej część antykoagulacyjnego wpływu heparyny jest także wynikiem uwalniania przez nią inhibitora zewnętrznego toru krzepnięcia (TFPI) ze śródbłonka (3, 27). W leczeniu DIC wykorzystuje się zarówno heparynę niefrakcjonowaną, jak i drobnocząsteczkową. Jednym z powikłań mogących wystąpić podczas leczenia heparyną jest małopłytkowość. W sytuacjach, kiedy występuje małopłytkowość poheparynowa wskazane jest podanie analogów heparyny lub wręcz zrezygnowanie z jej stosowania, a zespół DIC w tych sytuacjach należy leczyć uzupełniając poziom i aktywność endogennych inhibitorów krzepnięcia (28, 29, 30, 31).

Reasumując nie ma jednego schematu postępowania u chorych z zespołem wykrzepiania śródnaczyniowego. Postępowanie zależy od przyczyny wywołującej ten zespół, a główne znaczenie w rokowaniu ma czas jej usunięcia. Wszystkie fakty wskazują na śródbłonek naczyń, który odgrywa zasadniczą ochronną rolę przed aktywacją patologiczną krzepnięcia. Tak długo, jak śródbłonek pozostaje nieuszkodzony, a wątroba produkująca AT III, białko C, białko S jest wydolna, aktywacja krzepnięcia trafia na ochronne przeciwdziałanie wymienionych inhibitorów. Stąd też ochrona śródbłonka ma zasadnicze znaczenie w zapobieganiu, a następnie w leczeniu DIC.

Nagły początek uogólnionego krwawienia u osób bez uprzedniej historii patologicznych krwawień stanowią duże wyzwanie dla anestezjologa i wymagają bezzwłocznego rozpoznania i działania. Z taką sytuacją możemy się spotkać nie tylko u chorych z ostrym DIC, ale także u chorych z ciężką małopłytkowością, u chorych z ciężką niewydolnością wątroby, ciężką niewydolnością nerek, po przedawkowaniu antykoagulantów, nagłą manifestacją nabytego inhibitora cz. VIII.

Nierzadko u chorych w OIT występuje równocześnie kilka przyczyn zaburzeń krzepnięcia np. szczególnie trudny do rozpoznania DIC jest w przebiegu ciężkiego wirusowego zapalenia wątroby, trudno wtedy odróżnić zaburzenia związane z DIC od zaburzeń krzepnięcia towarzyszącym niewydolności wątroby. Na podobne trudności napotyka lekarz u chorych z cholestazą wewnątrz- lub zewnątrzwątrobową i DIC.

Badania laboratoryjne muszą być zawsze poprzedzone dokładną oceną kliniczną. Nie ma pojedynczego testu, który pozwoliłby rozpoznać lub wykluczyć obecność różnych zaburzeń w układzie krzepnięcia. Badania laboratoryjne obejmują ogólne testy czynnościowe tzw. przesiewowe, w następnej kolejności wykonuje się testy swoiste, określające poszczególne składniki jakościowo i ilościowo i w końcu morfologię płytek.

Testy można podzielić na dwie grupy – badające układ krzepnięcia i badające czynność płytek krwi. Testy przesiewowe na ogół są wystarczające dla wykluczeniu nabytych zaburzeń krzepnięcia; np. w niewydolności wątroby, DIC, czy obecność nabytych p/ciał przeciw cz. VIII. Do testów przesiewowych zaliczamy: cz. protrombinowy (PT) dający wgląd w szlak zewnętrzny krzepnięcia – VII, V, X, I, II, cz. częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) odzwierciedlający szlak wewnętrzny krzepnięcia – XII, HMWK, XI, IX, X, V, I, II, czas trombinowy (TT) odzwierciedla konwersję fibrynogenu w fibrynę oraz liczba płytek (1, 32, 33).

Innym częstym zaburzeniem u chorych leczonych w OIT są skazy płytkowe ich przyczyną może być małopłytkowość lub zaburzona czynność płytek.

Płytki krwi mają kluczowe znaczenie dla układu krzepnięcia. Hemostazę pierwotną można ocenić na podstawie dwóch testów: liczby płytek krwi i czasu krwawienia. Przy liczbie płytek poniżej 20 000/mm³ dochodzi do samoistnych krwawień. Przy liczbie płytek pomiędzy 40 000/mm³ a 70 000/mm³ dochodzi do poważnych krwawień śródoperacyjnych. Liczbę płytek poniżej 150 000 mm³ określa się jako trombocytopenię (1, 24, 33).

Najczęstsze przyczyny trombocytopenii:

1) zmniejszenie wytwarzania płytek,

2) sekwestracja płytek, np. w śledzionie,

3) zużycie płytek,

4) rozcieńczenie,

5) nasilona destrukcja płytek.

Do zmniejszenia wytwarzania płytek dochodzi w wyniku infiltracji szpiku przez komórki nowotworowe lub uszkodzenia szpiku przez promieniowanie rentgenowskie, leki cytotoksyczne i inne czynniki. Do sekwestracji płytek prowadzi hipersplenizm. Najczęściej w przebiegu marskości wątroby. Do zwiększonego zużycia płytek dochodzi w wyniku rozległego urazu tkanek i uszkodzenia naczyń, na przykład podczas ciężkich oparzeń. Inne częste przyczyny zwiększonego zużycia płytek to adhezja na protezach naczyniowych, zatrucie ciążowe, zespół HELP i zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC).

Rozcieńczenie płytek krwi może być efektem masywnych przetoczeń krwi. Kliniczne objawy trombocytopenii stwierdza się po przetoczeniu około 10 jednostek konserwowanej krwi, a jedynym skutecznym postępowaniem w tej sytuacji jest przetoczenie koncentratu płytkowego.

Płytki mogą ulec zniszczeniu w wyniku mechanizmów autoimmunologicznych, na przykład z powodu wytwarzania przeciwciał przeciwpłytkowych np. po uprzednich przetoczeniach koncentratu płytkowego. Samoistne pojawienie się przeciwciał przeciwpłytkowych nazywamy idiopatyczną plamicą piorunującą. Dochodzi do niej u dzieci i młodych dorosłych w okresie ustępowania infekcji wirusowych (1, 32). Istnieje też trombocytopenia polekowa (na przykład poheparynowa), autoimmunolgiczna (kolagenozy) (24, 29, 31).

Czas krwawienia określa płytkopochodne i naczyniopochodne komponenty hemostazy, jest niespecyficzny. Na jego wynik ma wpływ temperatura, jak i rodzaj zastosowanej techniki. Zależy od kilku czynników: odpowiedniej liczby płytek, zdolności płytek do adhezji i agregacji, odpowiednim interakcjom pomiędzy płytkami a ścianą naczynia. Ulega wydłużeniu w następujących sytuacjach: trombocytopenia, dysfunkcja płytek, zaburzenia naczyniowe. Jest to najprostszy test wykazujący dysfunkcję płytek (32, 33).

Przyczyną zaburzeń hemostazy pierwotnej może być przyjmowanie przez pacjenta aspiryny, która w sposób nieodwracalny hamuje wytwarzanie tromboksanu A₂ przez płytki. Powoduje to wydłużenie czasu krwawienia u pacjenta na wiele dni, aż do czasu wytworzenia nowych płytek krwi.

Leczenie chorych z zaburzeniami krzepnięcia dotyczącymi płytek krwi zależy oczywiście od stanu chorego i przyczyny małopłytkowości czy zaburzonej funkcji płytek.

Wskazaniem do toczenia płytek jest nie tylko małopłytkowość, ale także zaburzenie ich funkcji, co obserwujemy np. w chorobie von Willebranda, w trombocytopatiach nabytych po aspirynie, po krążeniu pozaustrojowym, w przebiegu mocznicy (34, 35). Podając 1 j koncentratu płytek zwiększa się liczbę trombocytów o 5-10 tys. Podawane choremu krwinki płytkowe nie powinny być traktowane jako lekarstwo o działaniu hemostatycznym, lecz jak pochodzące od człowieka produkty biologiczne, przeznaczone do uzupełniania niedoborów w sytuacjach zagrażających życiu krwotoków.

Są sytuacje kliniczne, kiedy przyczyną krwawień może być małopłytkowość autoimmunologiczna i w tych sytuacjach przetoczenie krwinek płytkowych nie przynosi poprawy, wręcz przeciwnie może pogorszyć stan chorego. Autoprzeciwciała skracają czas przeżycia płytek przetoczonych tak samo jak własnych chorego. Leczenie w takich przypadkach polega na zablokowaniu układu immunologicznego chorego dużymi dawkami immunoglobulin IgG lub p/ciał anty D u osób Rh(+), stosowaniu kortykosteroidów, w ciężkich postaciach należy wykonać plazmaferezę celem usunięcia kompleksów immunologicznych.

Zaburzenia krzepnięcia u chorych z niewydolnością wątroby zależą od stopnia zaawansowania niewydolności, od stopnia cholestazy, od stanu odżywienia. U chorych z niewydolnością wątroby obserwuje się niedobór wit. K, małopłytkowość w wyniku sekwestracji płytek w śledzionie, trombocytopatię, przewlekłą postać DIC w wyniku braku inhibitorów (AT III, BC, BS). Inną przyczyną krwawień u chorych z niewydolnością wątroby może być także nasilenie pierwotnej fibrynolizy w wyniku wolnej eliminacji tPA, jak również obniżonej syntezy inhibitora plazminy-A₂ antyplazminy (32, 36).

W przypadku krwawień u chorego z niewydolnością wątroby, korekty zaburzeń w układzie hemostazy można dokonać przetaczając świeżo mrożone osocze, gdyż znajdują się w nim wszystkie osoczowe czynniki krzepnięcia i układu fibrynolizy. Jeśli niedobory są dużego stopnia może być nieraz konieczne przetoczenie koncentratu czynników zespołu protrombiny. Jeśli chory ma zaawansowaną marskość wątroby i podejrzewamy niski poziom cz. V i IX, których to czynników nie zawiera kompleks zespołu czynników protrombiny, należy wtedy przetoczyć dodatkowo osocze świeżo mrożone. Zawsze decydując się na przetoczenie koncentratu czynników zespołu protrombiny należy wcześniej uzupełnić poziom AT III do min. 80%. U chorego z niewydolnością wątroby przyczyną zaburzeń krzepnięcia może być dysfibrynogenemia, tzn. wytwarzanie nieprawidłowego fibrynogenu. Inną przyczyną zaburzeń krzepnięcia w tej grupie chorych może być wzmożona synteza immunoglobulin działających hamująco na proces polimeryzacji fibryny (może dojść do wydłużenia czasu trombinowego). W przypadku ostrej niewydolności wątroby często obserwujemy nasiloną fibrynolizę ze wzrostem d-dimerów. W ciężkich chorobach wątroby heparyna jest przeciwwskazana ze względu na wydłużony okres półtrwania, trudny do określenia, sterowność w jej dawkowaniu jest niemożliwa, co znacznie zwiększa ryzyko krwawień po jej stosowaniu.

Choroby nerek, jako przyczyna zaburzeń krzepnięcia u chorych leczonych w OIT (32, 33)

U chorych z przewlekłą niewydolnością nerek występują zazwyczaj łagodne lub umiarkowanie nasilone objawy skazy. Klinicznie manifestują się jako wybroczyny, krwawienia z nosa i błon śluzowych, a w bardziej nasilonej postaci niewydolności krwawienia z przewodu pokarmowego.

Główną przyczyną krwawień jest dysfunkcja płytek. Zaburzone jest przyleganie płytek do śródbłonka, w którym to procesie uczestniczy vWF i glikoproteina Ib. Inną przyczyną zaburzeń funkcji płytek może być zmniejszona zawartość ADP i serotoniny w ziarnistościach. Postępowaniem doraźnym w przypadku krwawień u chorych z niewydolnością nerek może być podanie desmopresyny w dawce 0,3 mg/kg.

Zaburzenia krzepnięcia wywołane niedoborem wit. K (1, 32, 33)

Niedobór witaminy K może być spowodowany niedostateczną podażą lub zaburzoną przemianą w wątrobie. Dotyczy to głównie chorych: niedożywionych, z zaburzeniami wchłaniania, z zespołem krótkiego jelita, z niewydolnością wątroby.

Wit. K jest wykorzystywana przez wątrobę do syntezy czynników krzepnięcia: II, VII, IX, X oraz BC i BS. Po zastosowaniu doustnych antykoagulantów, czyli pochodnych kumaryny w wątrobie nie dochodzi do wykorzystania wit. K. Efekt antagonistyczny do wit. K wykazują: cefalosporyny, wit. E, cyklosporyna, kwas acetylosalicylowy.

Hiperfibrynoliza jako przyczyna skazy (1, 32, 33)

Najczęstsze przyczyny zwiększonej aktywności fibrynolitycznej to: operacje prostaty, płuc, wątroby i macicy; choroby wątroby; amyloidoza; rozsiana choroba nowotworowa. Do aktywacji fibrynolizy może dojść także po stosowaniu niektórych leków: trombolityki, aminy katecholowe, sterydy anaboliczne, wazopresyna. Przy hiperfibrynolizie czasy PT, aPTT, TT są wydłużone lub wręcz nieoznaczalne (krew nie krzepnie), w wyniku zwiększonej fibrynolizy obserwujemy bardzo wysoki poziom D-dimerów.

Leczenie: aktywność fibrynolityczną wolno nam zahamować tylko wtedy, gdy przerwana jest lub zahamowana aktywność układu krzepnięcia.

Aprotynina stosowana w układowej hiperfibrynolizie hamuje działanie plazminy, bez blokowania miejsc łączenia lizyny. Dawka 500 tys. j. – bolus; następnie 200 tys. co 4 godz.

EACA, kwas traneksamowy – blokują miejsca łączenia lizyny, przeciwdziałają łączeniu plazminy z fibryną/fibrynogenem. Dawka EACA 6x4,0; kw. traneksamowy 3,0/dobę.

Przyczyn zaburzeń hemostazy u chorych w OIT może być wiele, diagnostyka ich jest trudna, często czasochłonna, a stan chorego wymaga naszego szybkiego działania i w tych sytuacjach, kiedy konwencjonalne metody zatrzymania krwawień zostały wykorzystane możemy sięgnąć po preparat ludzkiego rekombinowanego czynnika VIIa (37, 38, 39).

Wytyczne postępowania dotyczące stosowania ludzkiego rekombinowanego czynnika VII (NovoSeven(r), Novo Nordisk A/S), w postępowaniu terapeutycznym u chorych z zagrażającym życiu krwawieniem z przyczyn urazowych i/lub okołooperacyjnych.

Opracowane przez Komisję, powołaną przez prof. dr hab. med. Ewę Mayzner-Zawadzką – Konsultanta Krajowego ds. anestezjologii i intensywnej terapii, w składzie: prof. Jerzy Wordliczek, dr hab. Maria Wujtewicz i lek. med. Danuta Dąbrowska-Parfinowicz.

NovoSeven(r), ludzki rekombinowany, czynnik VII jest preparatem aktywowanego czynnika VIIa. Powoduje on przyspieszenie krzepnięcia krwi u chorych na hemofilię (z inhibitorami czynników VIII lub IX) i jest stosowany w leczeniu krwawień do stawów, mięśni i błon śluzowych oraz w celu poprawy hemostazy po zabiegach operacyjnych.

Korzystne oddziaływanie leku na przebieg krwawień miąższowych (także w ośrodkowym układzie nerwowym) u chorych na hemofilię oraz u pacjentów z innymi zaburzeniami krzepnięcia skłoniło do podjęcia prób jego zastosowania u pacjentów z krwotokiem (nie obciążonych wyżej wymienionymi schorzeniami), u których jednym ze stałych elementów patologii jest koagulopatia. W Polsce zastosowano ten lek jako „terapię ratunkową” w ponad 300 przypadkach (w położnictwie, w kardiochirurgii, w urazach wielonarządowych, w chirurgii naczyniowej, w urologii, w transplantologii, w intensywnej terapii – w których nie uzyskano zahamowania krwawienia podczas stosowania klasycznych metod terapeutycznych) i uzyskano zahamowanie krwawienia u ponad 90% pacjentów.

Wskazania do zastosowania rekombinowanego aktywnego czynnika VII:

U pacjentów pourazowych z krwotokiem, gdy standardowe postępowanie w celu uzyskania hemostazy jest nieskuteczne.

U pacjentów w okresie okołoperacyjnym w przypadku, gdy kontynuacja lub zakończenie zabiegu operacyjnego jest niemożliwe z powodu krwawienia z przyczyn niechirurgicznych, a uzyskanie hemostazy za pomocą standardowych metod nieskuteczne.

U pacjentów w okresie przedoperacyjnym w przypadku, gdy rozpoczęcie zabiegu operacyjnego jest niemożliwe z powodu masywnych zaburzeń krzepnięcia lub gdy istnieje wysokie ryzyko masywnego krwotoku śródoperacyjnego, a stan kliniczny pacjenta nie pozwala na zapewnienie odpowiedniego czasu i/lub warunków do przygotowania chorego do zabiegu operacyjnego.

I. Kryteria zastosowania rekombinowanego aktywnego czynnika VII:

Pacjenci, których stan jest określany jako II/III (klasyfikacji natężenia wstrząsu hipowolemicznego), lub pacjenci, u których ze względu na lokalizację anatomiczną krwotok stanowi bezpośrednie zagrożenie życia. Wsk. Quicka <30% i/lub INR> 2,5.

Pacjenci, których stan w trakcie zabiegu jest określany jako II/III wg klasyfikacji ATLS i/lub dalsza kontynuacja leczenia krwawienia w standardowy sposób może istotnie zwiększać ryzyko wystąpienia wielonarządowych powikłań w następstwie masywnych przetoczeń (przetoczenie co najmniej jednej objętości krwi krążącej w okresie 24 godzin lub szybkie przetoczenie co najmniej połowy objętości krwi krążącej w ciągu 1 godziny). Wsk. Quicka <30% i/lub INR> 2,5.

Pacjenci (zakwalifikowani do zabiegu operacyjnego) z nieprawidłowymi wartościami koagulogramu: Wsk. Quicka <30% i/lub INR> 2,5.

II. Dawkowanie i sposób użycia rekombinowanego aktywnego czynnika VII:

4. Jednorazowa dawka terapeutyczna mieści się w zakresie 20-90 mcg/kg c.c.

5. Ustalenie wielkości dawki jest uzależnione od:

– ciężkości stanu klinicznego pacjenta,

– sytuacji klinicznej, w której krwawienie ma miejsce,

– dynamiki krwawienia,

– oraz okolicy ciała lub narządu, który jest źródłem krwawienia.

6. W większości przypadków jednorazowa dawka jest skuteczna.

7. W niektórych sytuacjach klinicznych należy powtórzyć dawkę. Odstęp pomiędzy dawkami powinien wynosić do 2 godzin.

8. W przypadkach urazowych dawka powinna wynosić> 60 mcg/kg c.c.

9. W przypadkach okołooperacyjnych dawka powinna mieścić się w zakresie 20-90 mcg/kg c.c.

10. Preparat należy podawać dożylnie w postaci bolusu. Czas wstrzyknięcia 2-5 minut.

11. Preparat powinien być stosowany przez lekarzy z II stopniem specjalizacji z anestezjologii i intensywnej terapii.

http://www.anest.pl/konsultant.php?b=wytyczne

www.anest.pl