Szpitalne zapalenie płuc (HAP) jest jedną z najczęściej (druga co do częstości po zakażeniach układu moczowego) występujących postaci zakażenia nabytego w szpitalu. Śmiertelność tej postaci zakażenia jest bardzo wysoka i w zależności od ośrodka może sięgać nawet do 30%. HAP zajmuje pierwsze miejsce wśród przyczyn zgonów zakażeń szpitalnych, a około 20% pacjentów z rozpoznanym HAP jest leczonych w OIT (1).

Każde zapalenie płuc występujące po 48 godzinach od chwili przyjęcia określane jest mianem szpitalnego zapalenia płuc (2). Do tej grupy zaliczamy również respiratorowe zapalenie płuc, które rozpoznajemy co najmniej po 48 godzinach wentylacji mechanicznej. Trudności w klasyfikacji, jak i w ocenie występowania poszczególnych form zapalenia płuc wynikają prawdopodobnie z różnorodności objawów, nie zawsze jednoznacznych. Nie bez znaczenia jest również współistnienie innych schorzeń płuc, najczęściej o charakterze przewlekłym. Poszczególne postacie zapalenia płuc różnią się przede wszystkim etiologią i prawdopodobnie skutecznością leczenia, a ta jest bezpośrednio związana z czasem wdrożenia antybiotykoterapii (3). Bardzo istotnym problemem jest również zapalenie płuc, które rozwija się wtórnie do pierwotnej choroby wywołującej sepsę. Przy czym źródło zakażenia powodujące wysiew drobnoustrojów do krwi może mieć różną lokalizację. Na szpitalne zapalenie płuc, a szczególnie na zapalenie płuc respiratorowe narażeni są pacjenci o obniżonej odporności, u których rozwinęły się powikłania infekcyjne.

Podstawą diagnostyki zapalenia płuc jest wykonanie badania mikrobiologicznego, na które składają się posiewy materiału pobranego metodą bronchoskopii jak i posiewy krwi. Początkowa antybiotykoterapia jest zawsze terapią empiryczną. Może być ona jednak częściowo ukierunkowana. Za podstawę wczesnego potwierdzenia etiologii uznajemy obraz mikroskopowy materiału pobranego metodą bronchofiberoskopii. Badania laboratoryjne takie jak leukocytoza, CRP i prokalcytonina są badaniami dodatkowymi. Mogą one mieć duże znaczenie w diagnostyce i monitorowaniu leczenia oraz jego skuteczności.

Prokalcytonina (PCT) jest białkiem zbudowanym ze 116 aminokwasów o identycznej sekwencji aminokwasów jak prohormon kalcytoniny. Produkowana jest między innymi w komórkach neuroendokrynnych tarczycy. Sama nie wykazuje aktywności hormonalnej. W badaniach doświadczalnych PCT jak i inne prekursory kalcytoniny były uzyskiwane z takich miejsc jak: śledziona, jądra, mózg, rdzeń kręgowy, wątroba, trzustka, jelita, płuca, tkanka tłuszczowa i żołądek. Podlega proteolizie enzymatycznej i nie jest uwalniana do obiegu. Jej poziom w surowicy w warunkach zdrowia wynosi <0,1 ng/ml. Jest całkowicie niezależna od aktywności hormonalnej tarczycy. Jej rola fizjologiczna nie jest do końca jasna. Prawdopodobnie bierze udział w produkcji międzykomórkowego cAMP oraz jest modulatorem regulacji integryn (4). Nie wzrasta w zakażeniach o etiologii wirusowej. Wzrasta w zakażeniach o etiologii bakteryjnej, grzybiczej czy pierwotniakowej. Wykazano jej przydatność (zwłaszcza jej dynamikę) w zapaleniach płuc u chorych po zabiegach operacyjnych na miąższu płucnym (5). Oznaczenie jej stężenia może służyć do różnicowania etiologii zakażeń po przeszczepach, a także do monitorowania skuteczności leczenia (5).

Celem pracy jest określanie przydatności oznaczania prokalcytoniny w rozpoznawaniu zapalenia płuc u chorych hospitalizowanych w OIT.

Badaniem objęto 30 chorych leczonych w Oddziale Intensywnej Terapii CMKP z powodu niewydolności oddechowej w przebiegu zapalenia płuc, w ciągu 8 miesięcy 2008 roku. Badanie uzyskało akceptację Komisji Bioetycznej przy CMKP.

Do badania zostali włączeni chorzy, którzy spełniali kryteria włączenia:

– hospitalizacji trwającej dłużej niż 72 godziny,

– stwierdzeniu w badaniu klinicznym objawów osłuchowych nad polami płucnymi, podwyższoną ciepłotą ciała,

– stwierdzeniu w badaniu radiologicznym nowych zmian o charakterze zapalnym w obrębie płuc,

– zmian w badaniach dodatkowych (leukocytoza, CRP, PCT).

Materiały do badań bakteriologicznych pobierano podczas bronchoskopii i płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL – bronchoalveolar lavage) w celu wyizolowania czynnika odpowiedzialnego za zapalenie płuc oraz z krwi.

Każdy pacjent oceniany był w skali APACHE II. Chorzy wymagający wentylacji mechanicznej dodatkowo poddani byli klinicznej ocenie ilościowej infekcji płucnej CPIS (clinical pulmonary infection score).

Pacjenci podzieleni byli na dwie grupy. Do pierwszej włączono pacjentów z szpitalnym zapaleniem płuc. Drugą grupę stanowili pacjenci spełniający kryteria sepsy (temperatura> 38°C lub <36°C, tachykardia>100/min, leukocytoza 12 000 lub> 15% młodych form w rozmazie, hipotensja tętnicza: ciśnienie skurczowe <90 mmHg nie reagujące na leczenie płynami, co powodowało konieczność zastosowania amin katecholowych). Badania laboratoryjne pobierano rutynowo. PCT oznaczano przy przyjęciu do OIT oraz w trzeciej i w kolejnych dobach, prowadząc monitorowanie skuteczności leczenia antybiotykami.

Prokalcytoninę oznaczano metodą immunoluminometryczną. Podstawą tej metody jest reakcja antygen – przeciwciało monoklonalne. Czułości tej metody pozwalają określić minimalny poziom w granicach 0,08 ng/ml.

U wybranych pacjentów dokonywano analizy wartości PCT w porównaniu w wynikami pozostałych badań laboratoryjnych, a także z obserwacją kliniczną.

Badaniem objęto 30 chorych przyjętych do OIT z powodu wystąpienia niewydolności oddechowej. Pacjentów przyjęto co najmniej po 96 godzinnej hospitalizacji z niezabiegowych oddziałów szpitala. Pierwotną przyczyną hospitalizacji była niewydolność krążenia, natomiast 12 chorych leczonych było przewlekle z powodu POCHP, a u 1 pacjenta rozpoznano chorobę Charcota-Marie-Tooth. U wszystkich chorych rozpoznano szpitalne zapalenie płuc na podstawie badania klinicznego, badań laboratoryjnych oraz badań radiologicznych. U 6 chorych zapalenie płuc było przyczyną wystąpienia ostrej sepsy (tab. 1).

Wentylację mechaniczną bezpośrednio po przyjęciu z powodu niewydolności oddechowej zastosowano u wszystkich pacjentów. Chorzy po przyjęciu w ciągu 24 godzin oceniani byli w skali APACHE II (oraz w skali CPIS (Clinical Pulmonary Infection Score – Kliniczna skala infekcji płucnej). U pacjentów wentylowanych dłużej niż 10 dób wykonano tracheostomię. Szczegółowe dane zawiera tabela 1.

Dodatnie posiewy materiału pobranego metodą BAL uzyskano u wszystkich pacjentów.

Dodatnie posiewy krwi potwierdzające etiologię zakażenia wyniosły tylko 20% (4 pacjentów z zapaleniem płuc, 2 pacjentów z sepsą). W większości czynnikiem etiologicznym były pałeczki Gram ujemne, a wśród nich szczepy Klebsiella pneumoniae ESBL+ (50%), Pseudomonas aeruginosa (20%), Acinetobacter baumannii (15%). W pozostałych przypadkach czynnikiem były ziarniaki Gram dodatnie (żaden z nich nie należał do drobnoustrojów metycylinoopornych) – około 15%. W pozostałych 5% czynnikiem etiologicznym były grzyby. Tylko u jednego chorego udało się uzyskać potwierdzenie etiologii grzybiczej dodatnim posiewem krwi. Wyizolowano u chorego z rozpoznaną ostrą sepsą szczepy Candida tropicalis.

Średnia wartość prokalcytoniny oznaczana w pierwszej dobie leczenia w OIT u chorych z zapaleniem płuc wyniosła 0,61 ± 0,39 ?g/l, natomiast u chorych, u których rozwinęła się sepsa wartość ta była wyższa i wynosiła 2,39 ± 0,39 ?g/l. Rozrzut wyników przedstawia rycina 1. W jednym przypadku wstrząsu septycznego w przebiegu zapalenia płuc wartość prokalcytoniny wyniosła 70,48 ?g/l. Przyczyną sepsy było grzybicze zapalenie płuc zakończone zgonem. Wartości PCT oznaczane w trzeciej dobie leczenia w OIT po 48 godzinnej antybiotykoterapii wynosiły u chorych z zapaleniem płuc 0,38 ± 0,11 ?g/l, u chorych septycznych wartość ta była znacząco wyższa i wynosiła 0,71 ± 0,21 ?g/l. Rozrzut wartości przedstawia rycina 2.

Dokonywano również analizy wartości PCT w trakcie stosowanej terapii antybiotykami, porównując spadek lub wzrost prokalcytoniny w porównaniu do otrzymanych poziomów CRP. Przykład otrzymanych wyników u chorego z zapaleniem płuc przedstawia rycina 3. W tym konkretnym przypadku wartość leukocytozy w ciągu całego okresu leczenia wynosiła 8000 ± 2000/mm³.

Rozpoznanie szpitalnego zapalenia płuc jest dość trudne. Związane jest to najczęściej z brakiem charakterystycznych jednoznacznych objawów klinicznych. Nie bez znaczenia jest występowanie wielorakich czynników ryzyka oraz chorób układu krążenia. U chorych wentylowanych mechanicznie ryzyko zakażenia już przez samą intubację stwarza dogodne warunki do rozwoju zapalenia płuc. Jeszcze trudniejsze może okazać się rozpoznanie sepsy przy mało zaznaczonych objawach klinicznych i nieznacznych zmianach w badaniach laboratoryjnych (6). Ideałem byłoby znalezienie markera zakażenia, jednoznacznie wskazującego na toczący się proces zapalny, który jednocześnie miałby znaczenie prognostyczne. W przypadku szpitalnych zapaleń płuc dodatkowym czynnikiem wikłającym leczenie i utrudniającym rozpoznanie jest przewlekła choroba oskrzelowo-płucna.

Liczne wieloośrodkowe badania potwierdzają przydatność oznaczenia prokalcytoniny w różnicowaniu zakażenia o etiologii wirusowej i bakteryjnej. Ważne jest to szczególnie w sytuacjach, gdy objawy zapalenia płuc pomimo różnej etiologii wykazują niewielkie różnice (4). Wiadomo, że prokalcytonina może być czułym wskaźnikiem rozwijającej się infekcji bakteryjnej.

W przypadku zapalenia płuc wzrost następuje jeszcze przed zmianami stwierdzanymi w radiogramie klatki piersiowej. Natomiast nie jesteśmy w stanie na podstawie poziomu PCT zróżnicować między SIRS-em, uogólnionej reakcji zapalnej sepsą czy wstrząsem septycznym. Chociaż u pacjentów z rozwijającą się sepsą wartości PCT są znacznie wyższe. Nie można jednak ustalić jednoznacznej wielkości poziomu prokalcytoniny dla poszczególnych postaci klinicznych zakażenia (6). Wzrost PCT od wartości wyjściowej należy więc interpretować z całością danych klinicznych.

Liczne badania wieloośrodkowe potwierdzają, że w przypadku pierwotnego lub wtórnego zakażenia chirurgicznego wyjściowe wartości PCT są wyższe niż w infekcjach niezabiegowych (6, 7, 8). Nie ma wobec tego znaczenia miejsce zabiegu, a zakażenie może dotyczyć nie tylko rany ale również miejsca operowanego. W przypadkach operacji kardiochirurgicznych jak i torakochirurgicznych, po przeszczepach serca bądź płuc PCT wzrasta w infekcjach bakteryjnych lub grzybiczych (8). W rozwijającej się sepsie w przebiegu zapalenia płuc PCT może osiągać wartości powyżej 50 ?g/l (9). W analizowanym badaniu uzyskano w sepsie spowodowanej zapaleniem płuc wyższe wartości niż w samym zapaleniu płuc bez objawów sepsy. Podobnie jak w SIRS-e wartość PCT pozostaje niezmieniona lub wzrasta nieznacznie w przypadkach uszkodzenia płuc np. poprzez inhalację gazu, gdy nie rozwinęło się jeszcze zakażenie.

Nie wiadomo jednak, czy poziom prokalcytoniny wzrasta również w POCHP, i jaka jest jej wartość w sytuacji zaostrzenia. Z nielicznych badań dotyczących POCHP i przydatności określania poziomu CRP wynika, że poziom białka nie jest związany z zaostrzeniem choroby. Natomiast rozwijające się zapalenie płuc u osoby z POCHP powoduje wzrost CRP (10). Być może prokalcytonina również nie wzrasta w zaostrzeniach POCHP. Wszyscy badacze podkreślają jednak, że wzrost poziomu PCT wyprzedza, co najmniej 24-godzinny wzrost poziomu CRP (7). Pozwala to określić prokalcytoninę, jako bardzo wczesny wskaźnik zakażenia.

Szpitalne zapalenia płuc są obarczone bardzo wysoką śmiertelnością związaną z czasem włączenia skutecznej antybiotykoterapii. Dotyczy to zarówno zakażeń bakteryjnych, jak i grzybiczych. W przypadkach zakażeń grzybiczych trudności w postawieniu diagnozy bardzo często związane są z nieznacznie wyrażonymi objawami klinicznym lub z całkowitym brakiem tych objawów. Wobec tego szybka i wczesna diagnostyka może nadać kierunek postępowania. Chociaż w takich sytuacjach konieczne jest pobranie materiału oraz wykonanie posiewu i preparatu bezpośredniego. Jednak ze względu na bardzo trudną interpretację preparatu bezpośredniego i nie zawsze klarowny obraz rozmazu potwierdzenie badania pełnym badaniem bakteriologicznym wydłuża nam czas włączenia antybiotykoterapii o co najmniej 48 godzin. Z drugiej jednak strony skuteczna antybiotykoterapia wobec szczepów wieloopornych już w 2 dobie leczenia może spowodować spadek wartości PCT (12). W analizowanym przypadku skuteczna antybiotykoterapia spowodowała spadek wartości PCT już w drugiej dobie leczenia (ryc. 3) poprawę kliniczną i radiologiczną w 5 dobie (ryc. 4, 5). Antybiotyk o szerokim spektrum został włączony empirycznie z powodu ciężkiego stanu ogólnego chorego. Potwierdzenie bakteriologiczne uzyskano w 4 dobie (ryc. 3). Na podstawie spadku wartości PCT domniemano o prawdopodobnej wysokiej skuteczności terapii. Wartość CRP nie korelowała z pozostałymi badaniami laboratoryjnymi, jak i z obserwacją kliniczną.

Większość zakażeń układu oddechowego stanowią zakażenia wirusowe, w których wartość PCT jest niska. Trzeba jednak pamiętać, zakażenie wirusowe jest wstępem do zakażenia bakteryjnego, które może być powikłaniem tego pierwszego. Wobec tego monitorowanie wartości PCT i jej wzrost przy niskich poziomach immunoglobulin IgM może być wskazówką na włączenie do terapii antybiotyku (13). Według licznych badań wieloośrodkowych zbyt późne włączenie antybiotykoterapii powoduje wzrost śmiertelności (wg niektórych autorów czas ten wynosi powyżej 8 godzin) (13). Crain i współ. sugeruje, że nawet nowe zmiany w Rtg klatki piersiowej w obecności ostrych objawów ze strony układu oddechowego przy niskich wartościach PCT nie wskazują na bakteryjne zapalenie płuc. Rozstrzygającym markerem miałaby być prokalcytonina. Wynika z tego, że celowym byłoby oznaczanie PCT minimum co 8 godzin. Należy podkreślić, że na wartość prokalcytoniny nie ma wpływu rodzaj drobnoustroju wywołującego zapalenie płuc (13).

Oznaczanie prokalcytoniny nie zastąpi dokładnego wywiadu ani badania fizykalnego. PCT jest tylko markerem, bardzo ważnym, być może najważniejszym, ale interpretacja wartości powinna odbywać się z całością danych klinicznych (12). Być może dalsze wyjaśnienie roli, jaką pełni prokalcytonina w warunkach zdrowia, pozwoli również na wyjaśnienie jej roli w warunkach choroby, nie tylko jako wczesnego markera zakażenia.

1. U pacjentów z rozwijającą się sepsą z powodu zapalenia płuc wartości PCT są wyższe niż u pacjentów, u których nie wystąpiły objawy sepsy.

2. Określając stężenie PCT można monitorować skuteczność terapii antybiotykami.