Makulopatia cukrzycowa należy do jednej z najczęstszych form mikroangiopatii w przebiegu cukrzycy (1, 2). Uszkodzenie plamki może towarzyszyć retinopatii cukrzycowej na każdym jej etapie. Szczególna budowa anatomiczna, jak również nagromadzenie komórek o wysokim stopniu metabolizmu w części centralnej siatkówki sprzyja powstawaniu zmian cukrzycowych (2).

Makulopatia, czyli patologia centralnego obszaru siatkówki, została wyodrębniona ze zmian cukrzycowych powstających na dnie oka, ponieważ na ogół powoduje znaczne upośledzenie ostrości wzroku i wymaga specjalistycznego leczenia (1, 2, 3).

W praktyce klinicznej makulopatia cukrzycowa jest jednym z najczęsciej spotykanych schorzeń okulistycznych.

Z uwagi na zwiększającą się częstotliwość cukrzycy, szczególnie typu II, jest to problem z którym praktykujący okulista będzie stykał się coraz częściej.

Patomechanizm makulopatii cukrzycowej nie jest do końca poznany (2, 4).

Wiadomo, że ważną rolę odgrywa zwiększenie przepuszczalności ścian naczyń łożyska siatkówkowego okalającego plamkę. Ta zwiększona przepuszczalność związana jest z hiperglikemią i jej następstwami biochemicznymi, jak również z narastającym niedokrwieniem (2, 4).

Ważną rolę w patogenezie makulopatii cukrzycowej ma również ciało szkliste (4, 5, 6). Pod wpływem zmian biochemicznych w trakcie hiperglikemii ulega zmianie struktura ciała szklistego, co w przypadku istnienia jego połączeń z częścią centralną siatkówki, może skutkować powstaniem trakcji tej okolicy i może nasilać obrzęk. Spostrzeżenia te zostały potwierdzone badaniami OCT (optycznej koherentnej tomografii), co wskazuje na rolę oddziaływań na styku szklistkowo-siatkówkowym w patogenezie makulopatii cukrzycowej (4, 5, 6).

Badania oczu z cukrzycowym obrzękiem plamki i retinopatią cukrzycową proliferacyjną wskazują, że istnienie tych patologii związane jest ze zwiększeniem stężenia mediatorów, takich jak VEGF (vascular endothelial growth factor, naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka) i IL-6 (interleukina 6) w ciele szklistym. Mediatory te wydzielane są przez komórki siatkówki, szczególnie przez komórki Mullera, w warunkach ich niedotlenienia, czyli w warunkach stresu oksydacyjnego (7).

Szczególnie ważny z puktu widzenia patogenezy makulopatii cukrzycowej jest VEGF-A. Na skutek związania się VEGF-A z jego receptorem dochodzi do wydzielenia cytokin i aktywacji szeregu szlaków sygnalizacyjnych, co w efekcie prowadzi do degradacji błony podstawnej komórek, zwiększa się przepuszczalność naczyń i prowadzi do chemotaksji komórek zapalnych (7).

Obecnie złotym standardem w leczniu makulopatii cukrzycowej pozostaje ciągle fotokoagulacja laserowa. Pod koniec XX wieku, na podstawie badań dużej populacji pacjentów z cukrzycą, wykazano, że wykonanie fotokoagulacji laserowej w 50% przypadków zabezpiecza przed utratą ostrości wzroku z powodu makulopatii cukrzycowej (8, 9). Jednak wykonanie fotokoagulaji laserowej nie poprawia ostrości wzroku, która zwykle z czasem ulega obniżeniu.

Doświadczenia kliniczne wskazują, że szczególnie cukrzycowy obrzęk plamki typu rozlanego i torbielowatego, oporny jest na stosowaną fotokaogulaję laserową (8, 9).

Ograniczona skuteczność metody laserowej i brak poprawy ostrości wzroku po zastosowaniu fotokoagulacji laserowej zmusiły lekarzy klinicystów do poszukiwania innych, skuteczniejszych metod leczenia makulopatii cukrzycowej (10, 11, 12, 13).

Od klku lat na rynku dostępne są nowe leki, dzięki którym zwiększają się możliwości terapeutyczne.

Obecnie dostępne są trzy leki będące inhibitorami VEGF isoformy A. Jest to Magugen (pegaptanib), Lucentis (ranimizumab) oraz Avastin (bevacizumab).

Wszytkie te preparaty podawane są do wnętrza gałki ocznej przy użyciu igły 30 g, przez część płaską ciała rzęskowego.

Preparaty Macugen i Lucentis zarejestrowane są do leczenia postaci wysiękowej makulopatii związanej z wiekiem, czyli AMD (age related macular degeneration). Prepart Avastin zarejestrowany jest do leczenia raka jelita grubego i nie posiada jak dotąd rejestracji ze wskazań okulistycznych.

Wszystkie wyżej wymienione preparaty nie zostały zarejestrowane do leczenia makulopatii cukrzycowej i z prawnego punktu widzenia, stosowane są „off-label”, czyli niezgodnie z rejestracją.

Macugen (pegaptanib) jest to aptamer, jednoniciowy RNA. Blokuje on specyficznie isoformę 165 VEGF-A. Jest to pierwszy z leków anty VEGF, który został zarejestrowany do stosowania w postaci wysiękowej AMD. Jak każdy lek anty VEGF, Macugen musi być podawny co jakiś czas. Zwykle co 6 tygodni. W makulopatii cukrzycowej był podanawy w dawkach 0,3 g, 1 mg i 3 mg. Zmniejsza on obrzęk centralnej części siatkówki i pozwala na zmniejszenie ilości zabiegów laserowych. Jego wadą jest dość wysoki koszt około 3,5 tys. PLN za dawkę leku, co biorąc pod uwagę konieczność powtarzania injekcji może być dla pacjenta dużą przeszkodą (12, 13).

Lucentis (ranimizumab) jest to fragment Fab monoklonalnego przeciwciała skierowanego przeciw VEGF-A. Łączy się on z wszytkimi isoformami VEGF-A, dezaktywując je. Podobnie jak Macugen, jest on zarejestrowany do stosowania w wysiękowej postaci AMD, ale w odróżnieniu od niego, odznacza się znacznie większą skutecznością. Badanie MARINA i ANCHOR wykazały, że zastosowanie Lucentisu prowadzi nawet do poprawy ostrości wzroku u pacjentów z postacią wysiękową AMD. Badania te również wskazały, że najskuteczniejsza jest dawka 0,5 mg tego leku (14, 15).

Lucentis, w makulopatii cukrzycowej podawany jest zwykle, podobnie jak w przypadku leczenia wysiękowej postaci AMD, co 4 tygodnie (14, 15). Również w przypadku leczenia makulopatii efekt terapeutyczny zastosowanego leczenia jest przejściowy a iniekcje należy powtarzać. Obecnie cena za ampułkę leku wynosi około 4,5 tys. PLN, co czyni Lucentis najdroższym z tej grupy leków.

Avastin (bevacizumab) jest to pierwszy w ogóle inhibitor VEGF-A, który został zarejestrowany na świecie.

Pierwotnie był on stosowany w leczeniu nowotworów jelita grubego i okazał się być bardzo skuteczny, przedłużając znacznie okres 5-letniego przeżycia pacjentów onkologicznych (16). Chemicznie bevacizumab jest pełnym przeciwciałem skierowanym przeciw ludzkiemu VEGF-A. Części aktywne Fab bevacizumabu są chemicznie podobne do cząsteczni Lucentisu, który został zsyntezowany niejako „na podstawie” cząsteczki bevacizumabu.

Pierwotnie sądzono, że zbyt duża cząsteczka bevacizumabu nie penetruje przez całą grubość siatkówki. Okazało się jednk, że tak nie jest. Co więcej większa masa cząsteczkowa bevacizumabu, który jest pełnym przeciwciałem, pozwala na dłuższe utrzymywanie się leku w gałce ocznej, a co zatem idzie injekcje mogą być rzadsze (17, 18).

Avastin zwykle podawny jest co 6 tygodni. Rozpiętośc dawek stsowanych rzez różnych autorów wynosi 1,25 μg do 2,5 μg. Avastin podobnie jak Lucentis odznacza się dużą skutecznością. Zastosowany w makulopatii cukrzycowej powoduje zmiejszenie obrzęku siatkówki centralnej. Poprawia ostrość wzroku i wydaje się być szczególnie skuteczny w połączeniu z fotokoagulacją laserową (17). Bywa niekiedy stosowany celem zredukowania ilości nowych naczyń, szczególnie w retinoaptii proliferacyjnej.

Działanie niepożądane obu preparatów Lucentisu i Avastyny jest podobne. Istniało podejrzenie, że mogą one powodować zwiększoną ilość incydentów zatorowo-zakrzepowych, lecz jak dotychczas przypuszczenia te nie zostały potwierdzone (17).

Jedną z zalet tego preparatu jest jego niska cena. Cena dawki leku w Polsce wynosi około 25 PLN.

Z podaniem wszystkich wyżej wymienionych leków wiążą się powikłania zależne od leku oraz zależne od samej metody podania leku. Wszystkie wyżej wymienione leki wydają się być bezpieczne. Jednak na pewno potrzebne są wieloletnie badania, najlepiej wieloośrodkowe, aby w pełni ocenić jakość i częstotliwość powikłań odległych.

Z samym sposobem podania leku wiążą się powikłania przemijające, takie jak: wylew krwi podspojówkowy, uczucie ciała obcego pod powieką, podwyższone ciśnienie w gałce ocznej. Do powikłań poważnych zalicza się zapalenie wnętrza gałki ocznej, odwarstwienie siatkówki, uszkodzenie soczewki czy wylew krwi do ciała szklistego. Ich częstotliwość jest niska około 0,05%.

Kolejnym lekiem, który zajmuje ważne miejsce w leczeniu makulopatii cukrzycowej jest triamcynolon. Nie jest to lek będący inhibitorem VEGF-A, lecz sterydem. Podobnie jak inne leki sterydowe działa on przeciwzapalnie, przeciwobrzękowo i antyongiogennie, lecz jego mechanizm działania jest odmienny od mechnizmu działania leków wymienionych wyżej.

Triamycynolon jest już stosowany do wnętrza gałki ocznej od wielu lat. Dawki jakie się stosuje osiągają dużą rozpiętość. Najczęściej jest to dawka 4 mg, lecz stosuje się również wyższe, do 30 mg.

Triamcynolon jest lekiem tanim, jednak jego stosowanie wiąże się z licznymi powikłaniami. Może powodować trudne do ustabilizowania zwyżki ciśnienia śródgałkowego, powoduje zaćmę, która zwykle wymaga zabiegu operacyjnego. Z jego stosowaniem związane jest większe zagrożenie zapaleniem wnętrza gałki ocznej, niż w przypadku wybiórczych inhibitorów anty VEGF. Na korzyść tego leku przemawia niewątpliwie cena oraz fakt, że można go podawć do wnętrza gałki ocznej znacznie rzadziej niż wymienione wyżej bo co 3 do 6 miesięcy (19).

Możliwość zastosowania nowych leków inhibitorów VEGF, a szczególnie połączenia wykonywanych dotychczas zabiegów laserowych i leków podawanych doszklistkowo, daje nowe możliwości w leczeniu cukrzycowego obrzęku plamki.

Podawanie leków na drodze injekcji doszklistkowych jest zabiegiem bezpiecznym, obarczonym niewielką ilością powikłań.

Jednak działanie leków utrzymuje się jedynie kilka tygodni, w związku z tym istnieje konieczność powtarzania injekcji.

Przeszkodą w realizacji tego planu terapeutycznego może być niekiedy zbyt duża cena preparatów, szczególnie Lucentisu i Macugenu, bądz brak prawnie wymaganej certyfikacji, jak w przypadku Avastinu.

Podkreślić należy fakt, że żaden z leków stosowanych do wnętrza gałki ocznej w makulopatii cukrzycowej nie posiada rejestracji do tego wskazania.

Wydaje się, że przyszłe lata odpowiedzą na pytanie, który z leków jest najskuteczniejszy i jaki jest rzeczywisty odsetek powikłań odległych po ich stosowaniu.

Niemniej jednak należy pamiętać, że absolutnie podstawowym leczeniem makulopatii cukrzycowej jest prawidłowa kontrola glikemii, nadciśnienia tętniczego i lipidów krwi. Bez prawidłowych parametrów biochemicznych nawet najbardziej zaawansoana terapia okaże się nieskuteczna.