Pierwotna żółciowa marskość wątroby (ang. primary biliary cirrhosis, PBC) jest chorobą autoimmunologiczną o niejasnej etiologii, w przebiegu której dochodzi do uszkodzenia wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, a następnie do postępującego włóknienia i marskości wątroby. Serologicznym wykładnikiem choroby stwierdzanym u ponad 90% chorych są przeciwciała przeciwmitochondrialne (ang. antimitochondrial autoantibodies, AMA), skierowane przeciw kompleksowi dehydrogenazy bursztynianowej, a dokładniej podjednostce E2 (frakcja M2 przeciwciał), obecnej w obrębie mitochondriów różnych komórek ustroju (1, 2).

Na udział czynników genetycznych w rozwoju PBC wskazuje częstsze występowanie tej choroby w rodzinach osób chorych, u bliźniąt jednojajowych i podatność chorych na PBC do zachorowania na inne choroby autoimmunologiczne (1, 2).

Pierwsze opisy przypadków rodzinnego występowania PBC pochodzą z 1972 roku, natomiast w latach 1994-1999 ukazało się 5 prac epidemiologicznych pochodzących z różnych regionów geograficznych świata, według których zapadalność na PBC u członków rodziny osób chorych wynosi 1,33-6,4% i przeszło 100-krotnie przekracza zapadalność w populacji ogólnej (3-7). Nie jest znana częstość rodzinnego występowania PBC w Polsce.

Celem pracy jest przedstawienie danych epidemiologicznych i klinicznych na temat rodzinnego występowania PBC w materiale referencyjnego ośrodka gastroenterologicznego.

Analizą objęto dokumentację medyczną z lat 1992-2007 chorych z rozpoznaniem pierwotnej żółciowej marskości wątroby, którzy byli leczeni w Klinice Gastroenterologii i Hepatologii CMKP w Warszawie. Rozpoznanie choroby oparto na powszechnie przyjętych kryteriach (biochemiczne wykładniki cholestazy utrzymujące się powyżej 6 miesięcy, obecność przeciwciał przeciwmitochondrialnych, obraz morfologiczny wątroby). U chorych z rodzinnym występowaniem PBC zbierano informacje dotyczące innych członków rodziny. Dodatkowo, u krewnych pierwszego stopnia wywodzących się z 2 spośród zidentyfikowanych rodzin oceniono obecność przeciwciał przeciwmitochondrialnych.

Rodzinne występowanie PBC stwierdzono u 8 chorych należących do 4 rodzin, co po odliczeniu 4 chorych krewnych w celu uniknięcia podwójnej kwalifikacji daje zapadalność rzędu 2,66% (4/150). Rozpoznanie PBC u wszystkich osób zostało postawione lub potwierdzone w naszym ośrodku w oparciu o charakterystyczny profil biochemiczny, obecność autoprzeciwciał i ocenę morfologiczną bioptatu wątroby (z wyjątkiem 1 osoby, u której istniały przeciwwskazania do biopsji w postaci koagulopatii). W tabeli 1 przedstawiono dane kliniczne, serologiczne i histopatologiczne zidentyfikowanych pacjentów, przedstawiając chronologicznie przypadki PBC w poszczególnych rodzinach.

Wszyscy chorzy z rodzinnym PBC byli płci żeńskiej i poza jednym przypadkiem (rodzina 3-2 siostry cioteczne) pozostawały w relacji pokrewieństwa pierwszego stopnia (siostra – siostra, matka – córka). Średni wiek w chwili rozpoznania wyniósł 53,1 lat (42-69 lat), a okres obserwacji 8,1 lat (2-13 lat). W chwili rozpoznania 3 osoby miały cechy nadciśnienia wrotnego (żylaki przełyku i/lub wodobrzusze), w tym 1 potwierdzoną histologicznie marskość wątroby. Przebieg choroby był postępujący u 5 pacjentów: osoby te zostały zakwalifikowane do przeszczepienia wątroby z powodu postępującej niewydolności wątroby lub następstw nadciśnienia wrotnego, wśród nich 4 zmarły w oczekiwaniu na przeszczepienie lub z powodu powikłań potransplantacyjnych (wiek w chwili zgonu średnio 56,8 lat, zakres 50-53 lata); u 2 osób przebieg choroby jest stabilny, 1 osoba zmarła z powodu choroby układu sercowo-naczyniowego.

U 3 pacjentek stwierdzono współistnienie innych chorób autoimmunologicznych. Jedna z tych chorych miała jednocześnie 5 chorób autoimmunologicznych.

U wszystkich zbadanych krewnych pierwszego stopnia z rodziny 1 i 3 (uzyskano próbki surowicy odpowiednio od 8 z 12 i od 8 z 10 żyjących krewnych) nie stwierdzono obecności przeciwciał przeciwmitochondrialnych.

W materiale chorych z PBC leczonych w latach 1992-2007 w Klinice Gastroenterologii i Hepatologii CMKP, rodzinne występowanie choroby stwierdzono u 2,66% pacjentów. Wyniki dotyczące tego zagadnienia publikowane w literaturze anglojęzycznej przedstawiono w tabeli 2.

Ryzyko zachorowania na PBC jest najwyższe u bliźniąt i wynosząc 0,63 (8) jest jednym z najwyższych wśród chorób autoimmunologicznych (tab. 3). Powyższa wartość dotyczy tylko bliźniąt monozygotycznych (u 5 na 8 par bliźniąt oboje bliźniąt chorowało na PBC; w pozostałych 3 parach – tylko jedno), zaś wśród 8 par bliźniąt dwuzygotycznych nie stwierdzono par, w których obie osoby chorowałyby na PBC. W większości par bliźniąt rozpoznanie choroby postawiono w tym samym wieku, a obraz i przebieg kliniczny u połowy z nich był zbliżony. Dane te potwierdzają rolę czynników genetycznych w patogenezie PBC, wskazują jednak na dodatkową rolę czynników epigenetycznych i środowiskowych (9, 10).

Klasycznymi markerami genetycznymi podatności na choroby autoimmunologiczne są antygeny układu HLA. Badania nad polimorfizmem genów układu HLA u pacjentów na PBC wykazały brak związku między polimorfizmami w układzie zgodności tkankowej MHC I (HLA-A, -B i –C) a podatnością na PBC, natomiast wyniki dotyczące genów MHC II (HLA-DR, -DP i –DQ) są niejednoznaczne (9-12). U osób rasy kaukaskiej najsilniej udowodniony jest związek między obecnością genu HLA-DR8 (DRB1*0801) a zachorowaniem na PBC, jednak jest on słabszy niż w przypadku innych chorób o podłożu immunologicznym. W publikowanych seriach przypadków rodzinnego występowania PBC nie analizowano związku pomiędzy genami układu HLA a zachorowaniem na PBC. Kolejnymi badanymi czynnikami genetycznymi były polimorfizmy dla regionów promotorowych czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), genu TAP i CTLA-4, interleukiny 1 i 10 (IL-1, IL-10) i receptora dla witaminy D (VDR), ale związek tych genów z zachorowaniem i przebiegiem klinicznym PBC nie został ostatecznie ustalony.

Innym dowodem na rolę czynników genetycznych w patogenezie PBC jest częstsze występowanie wśród członków rodzin pacjentów, zaburzeń w zakresie układu immunologicznego, takich jak podwyższone stężenia niektórych klas immunoglobulin oraz obecność autoprzeciwciał i chorób autoimmunologicznych (13, 14, 15, 16).

Występowanie PBC wśród członków rodzin jest większe w porównaniu z populacją ogólną. Uzyskane wartości są prawdopodobnie zaniżone w związku ze sposobem zbierania danych (analiza dokumentacji, wywiady medyczne z pacjentem) i możliwością nieuwzględnienia w analizie osób bez objawów klinicznych przewlekłej cholestatycznej choroby wątroby.

W naszym materiale wszystkie przypadki rodzinnego występowania PBC dotyczyły kobiet, co pozostaje w zgodności z epidemiologią tej choroby, w której częstość zachorowań wśród kobiet ponad dziesięciokrotnie przewyższa częstość wśród mężczyzn. Fakt ten w świetle ostatnich danych może być tłumaczony m.in. częstszym występowaniem zaburzeń genetycznych dotyczących chromosomu X wśród kobiet dotkniętych chorobą (17).

W zestawieniu Bach i wsp. ze Stanów Zjednoczonych (3) najczęściej obserwowanymi relacjami pokrewieństwa były „matka – córka” i „siostra – siostra” (odpowiednio 7/17 i 5/17 rodzin); opisano także 2 rodziny, w której chorowało 3 członków (relacja „2 siostry – córka” i „2 siostry – kuzynka”) oraz 1 z 4 zachorowaniami na PBC (relacja „2 bracia – 2 siostry”). Podobne relacje występowały w grupie „rodzinnej” PBC z Wielkiej Brytanii (7) (wśród 10 rodzin – 6 w relacji „matka – córka”, 2 „siostra – siostra”, 1 „kuzynka – kuzynka”, 1 – „babcia – wnuczka”). W cytowanej pracy w przypadku relacji „matka – córka” choroba była wcześniej rozpoznana i przy mniejszym zaawansowaniu w ocenie kliniczno-histopatologicznej u córki niż u matki (39±10,2 lat vs 53,6±8,5 lat), co obserwowaliśmy także w naszej grupie pacjentek.

Obecność u 3 osób spośród 8 omawianych przypadków innych chorób autoimmunologicznych nie stanowi zaskoczenia; takie współistnienie innych chorób autoimmunologicznych z PBC jest częste. Najczęściej współistniejącymi z PBC chorobami są zespół Sjögrena i autoimmunologiczne choroby tarczycy (1, 2, 15). Wartym odnotowania jest stwierdzenie u jednej z pacjentek dodatkowo 5 różnych chorób autoimmunologicznych (niedokrwistość złośliwa, bielactwo, choroba Hashimoto, reumatoidalne zapalenie stawów, zespół antyfosfolipidowy), przy braku żadnej z tych chorób u jej córki.

Na osobny komentarz zasługuje niestwierdzenie przeciwmitochondrialnych u 16 badanych krewnych spośród 22 żyjących w 2 rodzinach z PBC. W świetle ostatnich danych występowanie tych autoprzeciwciał jest częstsze w rodzinach osób chorych niż w grupie kontrolnej (13). Autorzy tej pracy postulują, że członkowie rodzin chorych z PBC, u których wykryto przeciwciała przeciwmitochondrialne są w grupie ryzyka rozwoju tej choroby i powinni być pod nadzorem (enzymy wątrobowe). Dotyczy to zwłaszcza kobiet w średnim wieku.

W polskim materiale chorych z PBC częstość rodzinnego występowania tej choroby jest podobna do częstości obserwowanej w innych krajach.