Guz chromochłonny mimo rzadkiego występowania znajduje się od wielu lat w centrum zainteresowania klinicystów różnych specjalności. Składa się na to kilka przyczyn. Duża różnorodność objawów klinicznych, nieraz dramatycznie wyrażonych, nierzadko nastręcza wiele trudności diagnostycznych. Duże znaczenie ma także stały postęp w zakresie metod biochemicznych i wizualizacyjnych.

Badania prowadzone na poziomie molekularnym ukazały uwarunkowania genetyczne guza chromochłonnego. Otworzyły nowy rozdział w diagnostyce tej choroby.

Ograniczone ramy tego artykułu pozwalają na omówienie jedynie niektórych zagadnień o najważniejszym znaczeniu klinicznym (związanych z diagnostyką pheochromocytoma).

Przełomowe znaczenie w diagnostyce pheochromocytoma miało opracowanie przez US von Eulera metody oznaczania katecholamin w moczu i we krwi (1). Uzyskano po raz pierwszy możliwość wykazania, że nadmierne ilości wytwarzanych przez guz chromochłonny katecholamin są przyczyną nadciśnienia tętniczego.

Kolejne lata przyniosły udoskonalenie metod oznaczania noradrenaliny i adrenaliny oraz ich prekursorów i metabolitów. Obecnie uważa się, że największą moc diagnostyczną posiada oznaczanie frakcjonowanych metoksykatecholamin w osoczu lub/i w moczu (2, 3, 4, 5, 6). Komórki guza chromochłonnego zawierają enzym – metylotransferazę O-katecholową odpowiedzialną za metabolizm katecholamin do metoksykatecholamin. Produkcja metoksykatecholamin w komórkach guza przebiega w sposób ciągły i tym samym znacznie dokładniej odzwierciedla masę nowotworu niż wydzielanie katecholamin, które może występować epizodycznie. W grupie 214 chorych z guzem chromochłonnym z 4 ośrodków referencyjnych czułość oznaczenia frakcjonowanych metanefryn w osoczu lub w moczu oceniono na 97%, podczas gdy czułość oznaczenia całkowitych katecholamin nie przekraczała 86% (2, 3, 4, 5, 6, 7). Ze względu na wysoką czułość metody te stanowią potężne narzędzie w diagnostyce biochemicznej guza chromochłonnego, zwłaszcza w przypadkach dziedzicznych. Guzy chromochłonne w zespołach genetycznych różnią się między sobą „fenotypem hormonalnym” – w przypadku mutacji genu SDHB charakterystyczny jest wzrost przede wszystkim metoksytyraminy, w chorobie VHL normetanefryny a w zespole MEN 2A – metanefryny (8). Podczas I międzynarodowej konferencji poświęconej guzowi chromochłonnemu, która odbyła się w 2006 r, oznaczanie frakcjonowanych metanefryn w osoczu lub w dobowej zbiórce moczu uznano za metody referencyjne w diagnostyce biochemicznej pheochromocytoma (7).

Z uwagi na fakt, że metody te nie są szeroko dostępne w Polsce, za najbardziej miarodajną ogólnie dostępną metodę należy uznać oznaczanie całkowitych metanefryn w moczu dobowym. W bardzo dużym (156 pacjentów) polskim materiale oceniono czułość tej metody na 96,6% (Klinika Nadciśnienia Tętniczego AM w Warszawie, Kierownik Pracowni Biochemii prof. B. Wocial). Niższą czułością i specyficznością charakteryzuje się oznaczanie katecholamin w moczu (9, 10).

Oznaczanie stężenia kwasu wanilinomigdałowego w moczu ma najmniejszą przydatność diagnostyczną gdyż często daje wyniki fałszywie ujemne lub fałszywie dodatnie (2, 3, 4, 5, 6, 9, 10).

Wdrożenie do praktyki klinicznej ultrasonografii a przede wszystkim tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego stworzyło możliwość nieinwazyjnej wizualizacji guzów chromochłonnych. Zarówno tomografia komputerowa jak i rezonans magnetyczny cechują się wysoką czułością. Czułość tomografii komputerowej w wykrywaniu guzów nadnerczy oceniana jest na 90-92% w przypadku małych guzów oraz blisko 100% w przypadku guzów o znacznych rozmiarach. Czułość jest niższa w przypadku osób szczupłych, małych guzów oraz guzów pozanadnerczowych (2, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16).

Ocena charakteru guzów nadnerczy w tomografii komputerowej opiera się na ocenie ich gęstości – gruczolaki kory nadnerczy mają zazwyczaj gęstość <+10 jednostek Hounsfielda (HU), guzy innego typu (pheochromocytoma, przerzuty, raki) cechują się gęstością zazwyczaj>+10 HU (2, 10, 11, 12, 13).

Zaletą rezonansu magnetycznego jest dobra jakość i duża dokładność uzyskanego obrazu. Rezonans magnetyczny charakteryzuje się wysoką czułością w wykrywaniu guza chromochłonnego o lokalizacji nadnerczowej (93-100%), w przypadku guzów pozanadnerczowych czułość szacuje się na około 90%. Do zalet rezonansu magnetycznego zalicza się również brak konieczności stosowania kontrastów jodowych oraz fakt, że nie wykorzystuje ona promieniowania rentgenowskiego. Tomografia rezonansu magnetycznego powinna być zatem metodą z wyboru w diagnostyce guzów chromochłonnych u kobiet w ciąży (2, 14, 15, 16).

Cenną metodą diagnostyczną jest scyntygrafia z użyciem metajodobenzylguanidyny znakowanej jodem 131 lub jodem 123. Znacznik ten jest swoiście wychwytywany przez komórki chromochłonne. Metoda ta znajduje zastosowanie głównie w diagnostyce zmian mnogich, przerzutów oraz przy lokalizacji potwierdzonych biochemicznie guzów, które nie zostały uwidocznione w innych badaniach obrazowych. Może być również pomocna przy różnicowaniu guzów nadnerczy, gdy testy biochemiczne nie dostarczają jednoznacznych wyników. Jej czułość szacowana jest na 95-100%, specyficzność jest jednak znacznie niższa (77-90%). MIBG jest analogiem guanetydyny wykazującym strukturalne podobieństwo do noradrenaliny. Wychwytywana jest ona przez zakończenia nerwów współczulnych oraz komórki rdzenia nadnerczy i aktywnie transportowana do ziarnistości komórkowych magazynujących katecholaminy (2, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16).

Wśród nowych metod obrazowych na uwagę zasługuje pozytronowa tomografia komputerowa (PET) z użyciem 6-(18F) fluorodopaminy lub dopaminy 6-(18F) fluorodopy. Wskazania do scyntygrafii PET są analogiczne jak wskazania do scyntygrafii MIBG, natomiast ich czułość jest większa (mogą wykryć guzy o średnicy 4-5 mm). Do nowych metod lokalizacyjnych należy też obrazowanie receptorów dla somatostatyny przy użyciu znakowanego indem oktreotydu, który jest analogiem somatostatyny i łączy się z jej receptorami obecnymi na komórkach guza. Szczególnym wskazaniem do tego badania jest podejrzenie złośliwego guza chromochłonnego. Część tych nowotworów ulega odróżnicowaniu, traci układ transportujący katecholaminy a tym samym traci zdolność gromadzenia MIBG i nie uwidacznia się w scyntygrafii MIBG. Z tego powodu zastosowanie scyntygrafii receptorów somatostatynowych może być szczególnie diagnostycznie przydatne. Wykonywanie obu rodzajów scyntygrafii, zarówno z użyciem MIBG jak i oktreotydem jest obecnie zalecane w rutynowej diagnostyce obrazowej złośliwego guza chromochłonnego (10, 11, 12, 13, 14, 15, 16).

Rodzinne występowanie guzów chromochłonnych znane było od dawna i oceniane na około 10%. W opublikowanym w 2002 roku badaniu, przygotowanym przez niemiecko-polsko-amerykańską grupę badawczą, spośród 271 pacjentów z guzem chromochłonnym bez wywiadu rodzinnego i wcześniej rozpoznanego zespołu genetycznego, u prawie jednej czwartej pacjentów wykryto dziedziczną postać choroby (17, 18). Wyniki tego badania miały przełomowe znaczenie w praktyce klinicznej. Przede wszystkim wskazują na konieczność wykonywania przesiewowych badań genetycznych u wszystkich chorych z guzem chromochłonnym. Zespoły dziedziczne, w których występuje guz chromochłonny to zespoły wielonowotworowe, a więc wczesna diagnostyka i leczenie a następnie wnikliwe, okresowe badania kontrolne mają olbrzymie znaczenie. Ponadto badania genetyczne członków rodzin pozwalają na wyodrębnienie osób z grupy ryzyka choroby nowotworowej. Niemiecko-polskie badanie wykazało także, że guzy chromochłonne występujące rodzinnie charakteryzują się pewnymi odrębnościami. Pacjenci z dziedziczną postacią choroby byli młodsi, częściej występowały u nich guzy pozanadnerczowe i wieloogniskowe w porównaniu do chorych bez stwierdzanych mutacji (17, 18).

Do zespołów, w których występuje guz chromochłonny zaliczamy: mnogą gruczolakowatość wewnątrzwydzielniczą typu 2 A i B (multiple endocrine neoplasia type 2 – MEN 2A i MEN 2B), chorobę von Hippla-Lindaua (VHL), nerwiakowłókniakowatość typu 1 i zespół guza chromochłonnego i przyzwojaków (pheochromocytoma-paraganglioma syndrome – PPS/PGL).

Po raz pierwszy guz chromochłonny opisał Felix Fränkel w 1886 roku. Opis dotyczył 18-letniej chorej Minny Roll, która była leczona i zmarła w szpitalu uniwersyteckim we Freiburgu. Podczas autopsji stwierdzono obustronne guzy nadnerczy. W 2007 r. Neumann i wsp. przeprowadzili badania wśród żyjących obecnie potomków Minny Roll. Stwierdzono u nich rodzinne występowanie guzów chromochłonnych. Badania genetyczne wykazały obecność mutacji protoonkogenu RET Cys634Trp, charakterystycznej dla zespołu MEN 2A (19).

Wyróżnia się trzy podtypy zespołu MEN 2: MEN 2A, MEN 2B i rodzinnie występującego raka rdzeniastego tarczycy (familial medullary thyroid carcinoma, FMTC). Zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 obejmuje występowanie raka rdzeniastego tarczycy (MTC) i guzów chromochłonnych. U podłoża zespołu MEN 2 leży mutacja protoonkogenu RET (Rearranged during Transfection RET), który koduje białko błonowe uczestniczące w przekazywaniu sygnałów w komórce – receptor należący do rodziny receptorowych kinaz tyrozynowych. Zespół MEN 2 jest dziedziczony w sposób autosomalnie dominujący (20, 21, 22).

W zależności od typu zespołu MEN 2, oprócz raka rdzeniastego tarczycy i guza chromochłonnego mogą występować inne objawy, charakterystyczne dla danego podtypu. We wszystkich podtypach zespołu MEN 2 penetrację raka rdzeniastego tarczycy ocenia się na blisko 100%, natomiast guz chromochłonny rozwija się u około połowy chorych.

Innym objawem charakterystycznym dla zespołu MEN 2A jest nadczynność przytarczyc. Występowanie jej ocenia się na 15-30%. Wynika ona najczęściej z hiperplazji gruczołów przytarczowych i pojawia się najpóźniej (20, 21, 22, 23, 24).

Najrzadziej występuje zespół MEN 2B. W tym zespole charakterystyczne są dodatkowe objawy kliniczne – nieprawidłowości budowy obejmujące deformacje kostne, marfanoidalny typ budowy ciała, zaburzenia proporcji ciała, nerwiaki błon śluzowych, występujące najczęściej na brzegu języka, w obrębie śluzówki warg i w błonie śluzowej policzków. W tym zespole, w przeciwieństwie do MEN 2A, nigdy nie występuje nadczynność przytarczyc. Należy podkreślić, że MEN 2B ma najbardziej agresywny przebieg kliniczny spośród wszystkich podtypów zespołu MEN 2 (20, 21, 22, 23, 24).

Guzy chromochłonne rozwijają się u około połowy chorych z zespołem MEN 2A i MEN 2B. Ocenia się, że tylko w 9-27% przypadków występują jako pierwszy objaw. Rzadko są złośliwe (do 4%), wyjątkowo rzadko mają lokalizację pozanadnerczową, natomiast najczęściej są obustronne, choć rozwój guzów w obydwu nadnerczach u większości chorych nie odbywa się jednocześnie (20, 21, 22, 23, 24).

Mutacje protoonkogenu RET mają zazwyczaj charakter mutacji punktowych i występują w znanych miejscach. W zespole MEN 2 istnieje ścisła zależność genotyp/fenotyp pozwalająca przewidywać przebieg choroby oraz wystąpienie innych objawów (20, 21, 22, 23, 24).

Choroba von Hippel-Lindaua jest zespołem wielonowotworowym dziedziczonym w sposób autosomalny dominujący. Gen VHL, odpowiedzialny za rozwój choroby, zaliczany jest do tzw. genów supresorowych ( tumor suppressor genes). Produktem genu VHL jest białko pVHL, które formuje kompleks zawierający elonginę B i C oraz kullinę (Cul-2) i białko Rbx. Kompleks ten uczestniczy w hamowaniu wydłużania RNA podczas transkrypcji, a także w degradacji białek. Mutacje genu VHL, które uszkadzają zdolność wiązania się pVHL z elonginą C prowadzą do zwiększenia ekspresji genów indukujących angiogenezę i proliferację komórek (25, 26, 27).

Choroba von Hippel-Lindaua charakteryzuje się występowaniem guzów chromochłonnych, nowotworów typu naczyniaków zarodkowych ( haemangioblastoma) w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i oczu, raka jasnokomórkowego nerek, guzów neuroendokrynnych ( neuroendocrine tumors – NET) trzustki, torbielakogruczolaków i torbieli najądrzy oraz torbieli trzustki i nerek. Istnieje wiele danych potwierdzających istnienie korelacji genotyp-fenotyp w chorobie VHL, choć nie są one tak wyraźne jak w zespole MEN 2. W zależności od rodzaju mutacji genu VHL istnieje tendencja do pojawiania się określonego fenotypu choroby. National Cancer Institute wyróżnia 2 podtypy. U chorych z VHL typu I nie stwierdza się guza chromochłonnego, może się natomiast rozwinąć heamangioblastoma OUN i (lub) siatkówki, oraz rak nerek. W typie II występują guzy chromochłonne. Dzieli się on na dalsze 3 podtypy: podtyp A, w którym występuje większe ryzyko rozwoju guzów neuroendokrynnych trzustki, nie stwierdza się natomiast raka jasnokomórkowego nerek; podtyp B, w którym może występować rak nerki oraz najrzadziej występujący podtyp C, w którym występuje jedynie guz chromochłonny (25, 26, 27).

Guz chromochłonny w przebiegu choroby VHL rozwija się wcześnie; najczęściej w drugiej dekadzie życia, choć nierzadko również u dzieci przed 10. rokiem życia. Częściej niż w przypadkach sporadycznych występują zmiany wieloogniskowe i pozanadnerczowe. Ryzyko złośliwości guza chromochłonnego w przebiegu VHL jest niewielkie i wynosi około 5%. Charakteryzują się one przewagą wydzielania noradrenaliny, nierzadko są one skąpoobjawowe (25, 26, 27).

Nerwiakowłókniakowatość typu 1 jest zespołem dziedziczącym się autosomalnie dominująco, spowodowanym mutacjami germinalnymi genu NF1 znajdującego się na chromosomie 17q11.2. Gen NF1 posiada jeden z najwyższych współczynników mutacji, około 1 na 10 000 w jednym pokoleniu. Prawie 50% przypadków nerwiakowłókniakowatości typu 1 to wynik nowych mutacji. Produktem genu NF1 jest białko cytoplazmatyczne, działające jako supresor nowotworów – neurofibromina (28, 29, 30).

Najbardziej charakterystyczną cechą nerwiakowłókniakowatości typu 1 są zmiany skórne. Należą do nich przebarwienia skórne typu „kawy z mlekiem”, piegi w okolicach pach i pachwin oraz nerwiakowłókniaki. Typową dla nerwiakowłókniakowatości typu I zmianą są też guzki Lischa – potworniaki tęczówki. Są to zmiany łagodne, nie powodujące zaburzeń widzenia ani innych następstw klinicznych, natomiast stwierdzenie ich obecności może być pomocne w postawieniu właściwego rozpoznania (28, 29, 30).

Guz chromochłonny w przebiegu NF1 występuje dość rzadko (5-10%). Jednak u chorych z NF1 i współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, częstość występowania guza chromochłonnego ocenia się na ok. 50%. Z tego powodu rozpoznanie nadciśnienia tętniczego u chorego z NF1 wiąże się z koniecznością przeprowadzenia badań w kierunku pheochromocytoma. Guz chromochłonny w nerwiakowłókniakowatości typu I występuje najczęściej w 4. i 5. dekadzie życia, a więc podobnie jak w przypadkach sporadycznych. Lokalizuje się prawie wyłącznie w nadnerczach, częściej niż w przypadkach sporadycznych może występować obustronnie. Częściej też niż w przypadkach sporadycznych bywa złośliwy (28, 29, 30).

Do innych genów biorących udział w transformacji nowotworowej komórek chromochłonnych zalicza się geny SDHB, SDHC i SDHD, które kodują podjednostki B, C i D dehydrogenazy bursztynianowej, mitochondrialnego enzymu cyklu Krebsa. Mutacje tych genów stwierdzono w rodzinach, w których rodzinnie występują przyzwojaki lub guzy chromochłonne. Rodzinne występowanie przyzwojaków w okolicy rozwidlenia tętnicy szyjnej wspólnej ( glomus caroticus) opisano po raz pierwszy w 1933 roku, później określono ten zespół jako PGL1 ( familial paragangliomas). Z biegiem czasu wyróżniono inne postaci tego zespołu – PGL2, PGL3 i PGL4 i zaproponowano, aby zamiast nazwy PGL stosować skrót PPS (pheochromocytoma-paraganglioma syndrome). Dziedziczenie w przypadku genów SDHC i SDHB jest autosomalnie dominujące. Dziedziczenie w przypadku zespołu PGL1 związanego z mutacjami genu SDHD jest również autosomalnie dominujące ale z udziałem imprintingu matczynego. Oznacza to, że chorobę dziedziczy się jedynie od ojca (31, 32, 33, 34, 35).

Częstość występowania zespołu PPS zależnego od mutacji genów SDHB (PGL4) i D (PGL1) u chorych z guzem chromochłonnym oceniana jest na 8-20%. Zidentyfikowano też gen, którego mutacje odpowiedzialne są za wystąpienie zespołu PGL3 – gen SDHC, natomiast nie udało się dotychczas sklonować genu odpowiedzialnego za zespół PGL2, mimo że znana jest jego pozycja chromosomalna (32, 33, 35).

W zespole PGL1 i PGL4 mogą występować zarówno guzy chromochłonne o lokalizacji nadnerczowej, jak również przyzwojaki, hormonalnie czynne lub nie, zlokalizowane w jamie brzusznej, klatce piersiowej oraz w obrębie szyi i podstawy czaszki.

Przebieg zespołu PPS różni się w zależności od typu zmutowanego genu. Cechami charakterystycznymi zespołu PGL4 (mutacje genu SDHB) jest występowanie mnogich guzów, pozanadnerczowych, ale przede wszystkim charakterystyczna jest wysoka częstość występowania złośliwych guzów chromochłonnych. Ocenia się ją na około 50%. Opisano także występowanie raka jasnokomórkowego nerek w przebiegu tego zespołu. W zespole PGL 1 (mutacje genu SDHD), charakterystyczna jest wieloogniskowość zmian,ich lokalizacja głównie pozanadnerczowa oraz częste występowanie nieczynnych hormonalnie przyzwojaków głowy i szyi. Złośliwy guz chromochłonny występuje w tym zespole rzadko (31, 32, 33, 34, 35, 36). We własnych badaniach populacyjnych wyodrębniono grupę chorych, u których występował ten sam typ mutacji genu SDHD (c.33 G>A, p. Cys11X). Badania haplotypów tych chorych wykazały efekt założycielski. Większość z nich zamieszkuje centralną Polskę. Charakterystyczne dla fenotypu tej mutacji jest częste występowanie przyzwojaków głowy i szyi (blisko 90%), mnogi charakter guzów oraz częsta lokalizacja w klatce piersiowej (powyżej 30%) i pozanadnerczowo w jamie brzusznej. Obserwowano też przypadek złośliwego guza chromochłonnego. Penetrację choroby oceniono na 50% do 30 roku życia i 100% do 54 roku życia. Wyniki tych badań wskazują, że ten typ mutacji genu SDHD jest charakterystyczny dla populacji polskiej, a także, że diagnostyka obrazowa tych chorych nie powinna się ograniczać jedynie do badania jamy brzusznej ale powinna obejmować także głowę, szyję oraz klatkę piersiową. Wysoka penetracja choroby, wskazująca na blisko 100% prawdopodobieństwo zachorowania nakazuje też wnikliwą obserwację wszystkich nosicieli tej mutacji (37).

Najrzadziej występującym zespołem PPS jest PGL3, co wiąże się z niewielką ilością danych na temat jego przebiegu klinicznego. Do niedawna uważano, że w przebiegu zespołu PGL3, którego przyczyną są mutacje germinalne genu SDHC, nie występuje guz chromochłonny bądź czynne hormonalnie przyzwojaki. W opublikowanym w 2005 roku badaniu niemiecko-polskiej grupy badawczej, wśród 371 pacjentów z pozornie sporadycznym guzem chromochłonnym nie stwierdzono mutacji genu SDHC. Częstość występowania zespołu PGL3 w grupie 121 niespokrewnionych chorych z przyzwojakami głowy i szyi wyniosła w tym badaniu 4% (35). Z analizy opisanych w literaturze nielicznych przypadków tego rzadkiego zespołu wynika, że u większości tych chorych występują pojedyncze guzy zlokalizowane w obrębie głowy i szyi. Można by więc przyjąć, że zespół ten ma najlżejszy przebieg kliniczny spośród zespołów w przebiegu mutacji genów SDH. Ostatnio jednak ukazały się doniesienia Manellego i wsp. opisujące przypadek 15-. letniej dziewczynki z guzem chromochłonnym zlokalizowanym w jamie brzusznej, wydzielającym noradrenalinę oraz własne doniesienia dotyczące przypadku chorego z metachronicznymi guzami chromochłonnymi umiejscowionymi w nadnerczu i pozanadnerczowo w jamie brzusznej (38, 39).

W przebiegu wszystkich zespołów PPS opisano także występowanie nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST – gastrointestinal stromal tumor, mięsak pochodzenia mezenchymalnego) oraz wykazano bezpośredni związek tych guzów z rozpoznanymi mutacjami (40, 41). Z przedstawionych danych wynika, że we wszystkich zespołach PPS w przebiegu mutacji podjednostek B, C i D dehydrogenazy bursztynianowej istnieje ryzyko wystąpienia nie tylko guzów chromochłonnych i przyzwojaków, ale także innych nowotworów, w tym nowotworów złośliwych.

Wszystkie omówione powyżej zespoły dziedziczne, w których dochodzi do rozwoju guza chromochłonnego, rozwijają się na podłożu mutacji germinalnej, przekazywanej od jednego z rodziców lub powstających w toku gametogenezy (mutacja de novo). Taką mutację można wykryć w każdej komórce organizmu. Geny VHL, SDHB, C i D oraz gen NF1 należą do genów supresorowych nowotworów. Ich utrata lub zaburzenia funkcji powodują odblokowanie mechanizmów prowadzących do transformacji nowotworowej. Ponieważ mutacja dotyczy jednego allelu, jawna choroba rozwija się wtedy, gdy w wyniku kolejnej mutacji (tym razem somatycznej) dojdzie do utraty drugiego allelu, który dotychczas kodował prawidłowe białko. W przypadku mutacji protoonkogenu RET sytuacja jest inna. Jest to mutacja aktywująca, czyli produkt białkowy zmutowanego genu jest stale aktywny, podczas gdy w warunkach prawidłowych receptor RET jest uczynniany poprzez swoiste czynniki wzrostu. Pozornie więc, dodatkowa mutacja w drugim genie nie jest potrzebna i tak dzieje się na ogół w komórkach C tarczycy (rak rdzeniasty tarczycy). Komórki chromochłonne rdzenia nadnerczy są jednak bardziej oporne na stymulację proliferacji i wymagają wyraźnych zaburzeń ilościowych między genem prawidłowym i zmutowanym. Możliwe są zatem dwie sytuacje – albo następuje podwojenie allelu zmutowanego albo utrata allelu prawidłowego (29).

Godny podkreślenia jest fakt, że w przypadku guza chromochłonnego badania genetyczne są pomocne w diagnostyce, leczeniu, a także profilaktyce tej choroby. W przypadku rodzinnych zespołów o podłożu genetycznym, w skład których wchodzi guz chromochłonny, istotne znaczenie mają badania genetyczne krewnych pierwszego stopnia oraz badania przesiewowe w celu wczesnego wykrycia choroby. Badania te są istotne z dwóch powodów. Zespoły dziedziczne wiążą się z występowaniem innych nowotworów, a więc pozwala to objąć chorych z grupy ryzyka odpowiednimi badaniami profilaktycznymi, których celem jest wczesne wykrycie choroby i wdrożenie odpowiedniego leczenia. Ponadto, u pacjentów tych istnieje zwiększone ryzyko nawrotu choroby a także ryzyko złośliwego guza chromochłonnego. Podsumowując, u każdego chorego z guzem chromochłonnym należy brać pod uwagę zespoły dziedziczne, szczególnie u chorych młodych, z guzem o lokalizacji pozanadnerczowej i z guzem wieloogniskowym. Badania genetyczne mające na celu wykrycie mutacji predysponujących do guza chromochłonnego stały się obecnie częścią standardowego postępowania diagnostycznego u wszystkich pacjentów z guzem chromochłonnym.

Kończąc, warto wspomnieć o prowadzonych obecnie wieloośrodkowych badaniach, które pozwalają objąć badaniami duże grupy tej rzadko występującej choroby. Należy tu wymienić Polski Rejestr Pheochromocytoma, Freiburg-Warsaw Pheochromocytoma Registry, COMET oraz PRESSOR. Należy oczekiwać, że badania te pozwolą na bliższe poznanie mechanizmów genetycznego uwarunkowania tych guzów i istotnie poszerzą możliwości ich diagnostyki.