Postępy Nauk Medycznych - [Wysiłek fizyczny a układ krążenia. Podstawy fizjologiczne i genetyczne. Wpływ na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych]

Streszczenie
Wysiłek fizyczny należy do podstawowych elementów prewencji pierwotnej i wtórnej chorób układu krążenia, uwzględnionych w zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego. O możliwościach organizmu człowieka do wykonania określonego wysiłku fizycznego decydują mechanizmy adaptacyjne układu krążenia. Obejmują one zmiany: czynności serca i ciśnienia tętniczego krwi, objętości wyrzutowej i pojemności minutowej, różnicy tętniczo-żylnej wysycenia tlenem oraz dystrybucji przepływu krwi. Sprawność tych mechanizmów, rozstrzygająca o zdolności do wykonywania różnego rodzaju wysiłków fizycznych, ich efektywności oraz tolerancji zależą nie tylko od intensywności treningu ale także od określonych uwarunkowań genetycznych. Wśród nich wymienia się m.in. polimorfizm I/C genu ACE, polimorfizm R577X genu alfa aktyniny 3 ACTN3czy polimorfizm -9BDKBR12 genu baradykininy typu 2. Obecność określonych genotypów decyduje o większej zdolności do wykonywania albo intensywnego wysiłku siłowego, albo wytrzymałościowego. Jednocześnie na podstawie wielu badań, w tym jednego z pierwszych, opublikowanego w 1953 roku w piśmie Lancet, wiadomo, że regularny wysiłek fizyczny wpływa na zmniejszenie częstości zdarzeń sercowych, zgonów z powodu schorzeń układu krążenia i zgonów w ogóle. W świetle badań ostatnich lat okazuje się, że o oddziaływaniu wysiłku fizycznego na stan zdrowia człowieka również decydują uwarunkowania genetyczne. Wśród nich wymienia się m.in. polimorfizm V227A genu PPARalfa czy polimorfizm Arg16/Gly genu receptora adrenergicznego beta 2. Badania podłoża molekularnego wysiłku fizycznego mogą posłużyć do określenia genotypu, charakteryzującego ludzi, dla których wysiłek jest szczególnie ważnym i skutecznym sposobem zapobiegania chorobom układu krążenia.

Summary
Physical activity is a main compound of cardiovascular primary and secondary prevention program included in the European Society of Cardiology guidelines. Adaptation mechanisms of circulation system determine the human potential for specific exertion. They include: changes in heart rate and blood pressure, cardiac ejection fraction and cardiac output, veno-arterial oxygen saturation difference and blood distribution. Adaptation mechanisms efficiency crucial for ability, effectiveness and tolerance of different types of exertion depend not only on strenuousness of an effort but also genetic factors: polymorphism I/C ACE gene, polymorphism R577X alfa actinin 3 ACTN3gene or polymorphism -9BDKBR12 bradykinin type 2 gen. The presence of particular genotypes determines ability for strength exertion as well as endurance exertion. Based on many trials, including the first one published in Lancet in 1953, is known that regular physical activity decreases the incidence of cardiovascular events, cardiovascular deaths and total deaths. Recent publications confirmed the influence of genetic factors on the effect of exertion on human health. Among new genes polymorphism V227A PPAR alfa gene and polymorphism Arg16/Gly adrenergic beta 2 receptor gene were found. Searching of molecular basis of exertion can be helpful in determining genotype characteristic for patients who could benefit by exertion as a particulary important and effective preventive tool of cardiovascular events.

Każdy wysiłek fizyczny związany jest z określonymi zmianami w funkcjonowaniu układu krążenia, warunkującymi możliwość adaptacji do jego wykonania. Zmiany te są odmienne przy różnych wysiłkach. Rozróżniamy dwa podstawowe rodzaje wysiłku fizycznego: dynamiczny (izotoniczny), który wiąże się ze zmianą długości mięśni a nie ich napięcia oraz wysiłek statyczny (izometryczny) związany ze zmianą napięcia a nie długości mięśni. Oprócz rodzaju wysiłku, także jego intensywność, czas trwania czy warunki zewnętrzne, takie jak temperatura czy wilgotność powietrza, w których jest wykonywany, wpływają na przebieg adaptacji organizmu do zwiększonego obciążenia fizycznego. Procesy te zależą także w dużej mierze od sprawności różnych mechanizmów regulacyjnych oraz od uwarunkowań genetycznych. Te ostatnie czynniki wpływają nie tylko na możliwości adaptacyjne do aktualnie wykonywanego wysiłku, ale także decydują o możliwościach poprawienia sprawności i wydolności fizycznej w wyniku regularnego treningu. Są poza tym jednym z podstawowych elementów wpływających na skuteczność aktywności fizycznej jako elementu prewencji chorób sercowo-naczyniowych.

Czynność serca przyspiesza się wraz z trwaniem wysiłku fizycznego aż po kilku minutach dochodzi do ustalenia stanu równowagi ze stałą wartością HR, która zmienia się przy dalszym zwiększeniu intensywności wysiłku, by znów po 2-4 minutach ustabilizować się na określonym poziomie. Z reakcją tą, określaną w piśmiennictwie anglojęzycznym mianem steady state, mamy do czynienia podczas wysiłków dynamicznych submaksymalnych (chód, bieg, jazda na rowerze). Gdy wysiłek wykonywany jest w wysokich temperaturach wzrost częstości skurczów serca zwiększa się stale, co stanowi jeden z mechanizmów termoregulacyjnych. Oba mechanizmy mogą doprowadzić do osiągnięcia maksymalnej wartości HR, która określana jest w przybliżeniu wg prostego wzoru: 220 – wiek.

Kolejnym parametrem ulegającym zwiększeniu w trakcie wysiłku jest objętość wyrzutowa (3). Na jej wartość ma wpływ współdziałanie pompy sercowej (warunkującej przepływ krwi przez pracujące mięśnie) i pompy obwodowej (utrzymanie powrotu żylnego, zapewniającego rozkurczowe wypełnienie serca), co ma szczególne znaczenie w wysiłku wykonywanym w pozycji wyprostnej. Objętość wyrzutowa wynosi u dorosłego człowieka średnio 80 ml w pozycji siedzącej lub stojącej i 110 ml w pozycji leżącej. Na stopień wzrostu rozkurczowego wypełnienia komór serca mają wpływ:

Kluczowe znaczenie w adaptacji układu krążenia do wysiłku odgrywa pompa obwodowa (4). Opisane czynniki decydujące o wartości objętości wyrzutowej stanowią też ograniczenie możliwości jej zwiększania, co oznacza, że wraz ze zwiększaniem intensywności wysiłku, początkowo dochodzi do stopniowego wzrostu objętości wyrzutowej, a następnie do jej ustalenia na stałym poziomie.

Wzrost objętości wyrzutowej i czynności serca decyduje o zwiększaniu wraz z trwaniem wysiłku fizycznego pojemności minutowej serca. Proces ten postępuje aż do osiągnięcia poziomu intensywności wysiłku odpowiadającej 40-60% maksymalnego pobierania tlenu (VO₂max). Od tego momentu narastanie pojemności minutowej zależy już w przeważającym stopniu od przyspieszania czynności serca.

Kolejnym zjawiskiem, które wpływa na adaptację organizmu do wysiłku fizycznego jest redystrybucja przepływu krwi przez różne obszary naczyniowe, w wyniku rozszerzenia naczyń krwionośnych w pracujących mięśniach szkieletowych i zwężenia łożyska naczyniowego w narządach wewnętrznych (ryc.1). Decydujące o tym mechanizmy to: aktywacja układu współczulnego oraz wzrost tempa lokalnego metabolizmu z gromadzeniem produktów przemiany materii (mleczanów, adenozyny, jonów wodorowych, jonów potasu, CO2), wzrostem temperatury mięśni, hipoksją i zwiększeniem ciśnienia osmotycznego. Podczas wysiłku fizycznego 80-85% pojemności minutowej trafia do mięśni szkieletowych, 4-5-krotnie wzrasta przepływ wieńcowy oraz o 30% wzrasta przepływ mózgowy.

O właściwej adaptacji układu krążenia do wysiłku fizycznego decydują mechanizmy regulacyjne, które można podzielić na wewnętrzne i zewnętrzne. Wewnętrzne to przede wszystkim układ bodźcoprzewodzący serca, zewnętrzne zaś to wszystkie wpływy nerwowe i hormonalne wynikające z aktywności układu współczulnego i przywspółczulnego (wpływ na HR, kurczliwość i szybkość przewodzenia) a także ośrodka naczynioruchowego rdzenia przedłużonego, który modyfikuje działanie układu autonomicznego w odpowiedzi na bodźce z receptorów obwodowych naczyń krwionośnych, mięśni i stawów (mechano-, baro-, proprio-receptory) oraz na impulsy z kory mózgowej.

Badania ostatnich lat coraz wyraźniej wskazują, że zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego, jego tolerancji oraz efektywność zależą nie tylko od intensywności treningu ale także od określonych uwarunkowań o charakterze genetycznym. Od nich także uzależnione są zmiany, jakie zachodzą w organizmie człowieka podczas wykonywania wysiłku fizycznego a także pod wpływem długotrwałego treningu. Czynniki genetyczne warunkują różną zdolność człowieka do wykonywania wysiłków siłowych bądź wytrzymałościowych. Wreszcie, jak się wydaje decydują również o skuteczności oddziaływania aktywności fizycznej jako czynnika zmniejszającego ryzyko chorób sercowo-naczyniowych.

Główny nurt badań, podobnie jak w innych dziedzinach medycyny, skierowany jest tutaj w stronę poszukiwania zależność między określoną cechą fizyczną a obecnością polimorfizmów genetycznych. Polimorfizm, czyli jednoczesne występowanie dwóch różnych kopii tego samego genu, powstałych w wyniku mutacji w jednej z nich, niejednokrotnie prowadzi do zmiany właściwości kodowanego przez ten gen białka. Polimorfizm może dotyczyć jednego nukleotydu (mutacja punktowa) lub dłuższych odcinków genu, ulegających delecji lub insercji. Zidentyfikowanie polimorfizmu określonego genu nie wystarcza do stwierdzenia jego związku z fenotypem – konieczne są badania statystyczne, wykazujące związek tego miejsca w genomie z występowaniem określonej cechy oraz badania funkcjonalne, potwierdzające zmianę właściwości genu i białka. Polimorfizm funkcjonalny może prowadzić do zmian ekspresji określonego genu, co możliwe jest do stwierdzenia np.: przy pomocy analizy poziomu mRNA metodą Nothern blot (ryc. 2).

Badania zmierzające do zidentyfikowania genów wpływających na tolerancję oraz efektywność wysiłku fizycznego w dużej mierze koncentrują się na grupie sportowców. Jak dotąd, mimo usilnych starań nie udało się określić tzw. „genów mistrzów”, nie mniej wiadomo już, że możliwość osiągania wybitnych wyników w sporcie jest najprawdopodobniej uwarunkowana genetyczne.

Szczególne zainteresowanie w tym zakresie wzbudza polimorfizm I/D (insercja/delecja 287 nukleotydowego fragmentu sekwencji niekodującej) genu enzymu konwertującego angiotensynę ACE. Wiadomo, że u osób z genotypem I/I stwierdza się niższy poziom krążącego oraz tkankowego stężenia ACE. Już wcześniej obserwowano, że wspomniany fenotyp jest częstszy wśród sportowców wyczynowych (5). Niemniej, bardzo ciekawych obserwacji dokonali w tym zakresie Thompson J i wsp. (6) wśród alpinistów. Przeprowadzone przez nich badania wskazują na istotną statystycznie różnicę genotypu genu ACE w obrębie polimorfizmu I/D na rzecz częstszego występowania genotypu I/I u alpinistów, którym udało się zdobyć szczyty powyżej 8000 m, w porównaniu do tych, którzy tego nie dokonali. Różnic tych nie obserwowano już między tymi spośród badanych alpinistów, którzy wchodzili powyżej 8000 m, bez dodatkowego źródła tlenu a tymi, którzy je stosowali. Z kolei w badaniach prowadzonych w Południowej Korei nie stwierdzano innej częstość występowania poszczególnych alleli tego genu wśród sportowców w porównaniu do grupy kontrolnej, choć wskazywano na wyraźnie większą częstość allelu I wśród biegaczy długodystansowych (7).

Badania polimorfizmu I/C genu ACE wśród sportowców, uprawiających różne dyscypliny, pokazały inną częstość występowania poszczególnych alleli u osób zdolnych do krótkotrwałych siłowych lub długotrwałych wytrzymałościowych wysiłków fizycznych (8). Na podstawie tych i innych badań wysunięto hipotezę, że allel D genu ACE odpowiada za zdolność do wykonywania krótkotrwałego wysiłku, wymagającego użycia większej siły, allel I natomiast predysponuje do wysiłków długotrwałych o charakterze wytrzymałościowym.

Wydaje się jednak, że zależność ta może być odmienna w różnych populacjach. W opublikowanych w 2007 roku badaniach polimorfizmu I/D genu ACE, przeprowadzanych wśród sportowców izraelskich, stwierdzono, że genotyp D/D występuje znacząco częściej u biegaczy długodystansowych niż wśród sprinterów (9). Zaprzecza to hipotezie na temat związku allelu I ze zdolnością do wysiłków wytrzymałościowych lub wskazuje, że ostateczny efekt polimorfizmu I/D genu ACE jest odmienny w różnych populacjach, prawdopodobnie w wyniku oddziaływania z innymi, nieznanymi zmianami na poziomie DNA.

Obecnie trudno więc jednoznacznie określić zależność zdolności do wykonywania wysiłku fizycznego od polimorfizmu I/C genu ACE. Wydaje się jednak, że ma on u człowieka istotne znaczenie dla przebiegu wysiłku fizycznego, prawdopodobnie w związku z odmiennym wpływem różnych stężeń enzymu konwertującego na metabolizm komórek mięśni szkieletowych oraz mięśnia serca.

Innym polimorfizmem, budzącym zainteresowanie w kontekście zdolności do wysiłku fizycznego, jest polimorfizm pojedynczego nukleotydu R577X genu alfa aktyniny 3 ACTN3, kodującego białko, wiążące w komórkach mięśniowych aktynę. Opublikowane w ostatnim roku badania, przeprowadzone przez Papaimitriou ID i wsp. (10) wśród greckich sportowców, wskazują, że allel RR w zakresie badanego polimorfizmu występuje istotnie częściej wśród sportowców wyczynowych w porównaniu do grupy kontrolnej. Różnice te były jeszcze wyraźniejsze, gdy do porównania z grupą kontrolną wybrano podgrupę sprinterów, co wskazywało na udział tego allelu w predyspozycji do wysiłków siłowych. Z kolei badania, przeprowadzone w USA, wykazały istotnie niższą częstość występowania nonsensownego allelu X polimorfizmu R577X genu ACTN3 u sportowców z różnych dziedzin, osiągających najlepsze wyniki (11). W innym badaniu, opublikowanym w 2007 roku, a przeprowadzonym wśród sportowców afrykańskich, nie stwierdzono różnic w występowaniu określonego genotypu w tej grupie w porównaniu do grupy kontrolnej (12).

Oprócz wymienionych polimorfizmów jest jeszcze wiele, które badane są pod kątem wpływu na zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego. Wśród nich wymienić można polimorfizm -9BDKBR12 genu baradykininy typu 2, wpływający na zdolność do długotrwałego wysiłku, polimorfizmy PPARGC1 receptora PPARalfa, APOE2/3 genu apolipoprotieny E, wpływające na maksymalne zużycie tlenu, czy polimorfizmy VTRBsmI genu receptora dla witaminy D lub K153R genu miostatyny GDF-8, decydujące o sile mięśni szkieletowych (13).

Rola aktywności fizycznej w prewencji pierwotnej chorób układu krążenia jest obecnie niezaprzeczalna. Jedne z pierwszych badań wskazujących na korzystny wpływ ruchu na zdrowie to badanie opublikowane w 1953 roku w piśmie Lancet oceniające częstość epizodów niedokrwienia mięśnia serca oraz związanych z nimi zgonów w obserwacji 3-dniowej wśród pracowników londyńskiego transportu (ryc. 3) (14). Stwierdzono wyraźną różnicę w zakresie ocenianych zdarzeń między grupą konduktorów i kierowców, wiążąc ją z odmiennym trybem pracy. Siedząca praca kierowców była wiązana z większym narażeniem tej grupy zawodowej na zdarzenia o charakterze ostrego zespołu wieńcowego i związany z nimi zgon w pierwszych dniach obserwacji.

Podobnych obserwacji dokonano po 20 latach wśród pracowników portowych, dzieląc ich na 3 grupy w zależności od stopnia aktywności fizycznej wykonywanej podczas pracy; (ryc. 4) (15). Okazało się, że ci spośród badanych, którzy wykonywali pracę nie wymagającą dużej aktywności fizycznej byli znacznie bardziej narażeni na nagły zgon w ogóle oraz na zgon z powodu chorób układu krążenia, niż ci, od których praca wymagała większej aktywności fizycznej.

Wnioski wynikające z powyższych obserwacji, chociaż bardzo dobitnie wskazywały na korzyści wynikające z codziennej aktywności fizycznej, w kolejnych latach zyskały bardzo ważne uzupełnienia. Dziś już wiemy, że bez porównania większe korzyści w prewencji chorób układu krążenia przynosi wysiłek fizyczny wykonywany w sytuacji odpoczynku i relaksu, w wolnym czasie, niż ten związany z wykonywaną pracą (18). Wydaje się, że znaczenie odgrywa tu psychiczne nastawienie i cel, w jakim podejmuje się aktywność fizyczną a nie jedynie sam fakt jej uprawiania. Jest to zgodne z aktualnym obecnie poglądem, że nie tyle sam ruch, co wynikające z niego dobre ogólne samopoczucie stanowi najważniejszy element pierwotnej prewencji chorób układu krążenia (19).

Warto zwrócić także uwagę na fakt, że szczególnymi beneficjentami zdrowego stylu życia są mężczyźni (ryc. 5). Na podstawie przeprowadzonych pod koniec lat 80-tych obserwacji stwierdzono, że mężczyźni nieaktywni fizycznie mają znacznie większe ryzyko zgonu z powodu chorób układu krążenia niż kobiety prowadząc podobny tryb życia (20). Dlatego właśnie dla nich zmiana stylu życia ma największe znaczenie.

Istnieje wiele przekonywujących badań, wskazujących, że korzystne oddziaływanie wysiłku fizycznego na układ krążenia ma swoje uzasadnienie biologiczne. Stwierdzono m.in., że regularna aktywność fizyczna prowadzi do wielu zmian, takich jak zwiększenie stężenia cholesterolu HDL i zmniejszenie stężenia triglicerydów we krwi, obniżenie ciśnienia tętniczego, zmniejszenie insulinooporności i poprawę profilu glikemii (23). Na poziomie komórkowym dochodzi przede wszystkim do zwiększenia syntezy tlenku azotu oraz zmniejszenia stresu oksydacyjnego (24). Stwierdzono, że regularna aktywność fizyczna zapewnia utrzymanie równowagi między produkcją i inaktywacją tlenku azotu oraz przywraca zdolności regeneracyjnych krążących komórek progenitorowych (25). Trening fizyczny obniża również poziom białka C-reaktywnego, co może wyjaśniać jego korzystny wpływ na zmniejszenie ryzyka chorób układu krążenia i metabolicznych (26).

Najbardziej podstawowych w tym zakresie informacji dostarcza badanie HERITAGE, w którym zbadano pod względem bardzo różnych parametrów zdrowotnych członków 205 rodzin (w sumie 793 osoby) po 20- -tygodniowym okresie ćwiczeń fizycznych. W badaniu tym stwierdzono między innymi, że poprawa profilu lipidowego, wtórna do zwiększenia aktywności fizycznej zależy od wrodzonych uwarunkowań, na co wskazywała wyraźna korelacja tych zmian ze stopniem pokrewieństwa badanych osób (27).

Obserwacje te zostały potwierdzone w opublikowanych w 2007 roku badaniach Naito i wsp. (28). Stwierdzono, że zmiana poziomu cholesterolu w surowicy krwi zależna od zwiększenia aktywności fizycznej jest inna u osób z różnym genotypem w zakresie polimorfizmu V227A genu PPARalfa. U osób z genotypem A227 nie obserwowano żadnego wpływu ćwiczeń fizycznych na poziom cholesterolu, podczas gdy u osób z genotypem PPARalfa-WT stwierdzano wyraźny wzrost wartości HDL w stopniu zależnym od intensywności wysiłku.

Wśród czynników genetycznych wpływających na przebieg reakcji na wysiłek fizyczny największe znaczenie wydaje się posiadać polimorfizm Arg16/Gly genu receptora adrenergicznego beta 2 (ryc. 6). Wykazano, że w trakcie wysiłku izometrycznego osoby z genotypem 16Gly reagują większym wzrostem frakcji wyrzutowej oraz istotniejszym przyspieszeniem czynności serca (30, 31).

Wysiłek fizyczny jest obecnie uważany za jeden z najważniejszych elementów prewencji pierwotnej i wtórnej chorób sercowo-naczyniowych. Poza bezpośrednim wpływem aktywności fizycznej na procesy komórkowe coraz bardziej podkreśla się rolę związanego z nią dobrego samopoczucia psychicznego, które samo w sobie zmniejsza ryzyko zachorowania. W oddziaływaniu wysiłku fizycznego na organizm człowieka kluczową rolę odgrywa sprawność mechanizmów adaptacyjnych, takich jak przyspieszenie czynności serca, zwiększenie objętości wyrzutowej czy redystrybucja przepływu krwi a także określone uwarunkowania genetyczne. Badania zmierzające do zidentyfikowania ich mają na celu określenie genotypu, który będzie charakteryzował grupy ludzi, dla których wysiłek fizyczny będzie szczególnie ważnym i skutecznym sposobem zapobiegania chorobom układu krążenia.

	O czasopiśmie O czasopiśmie Postępy Nauk Medycznych Krajowa Rada Naukowa Międzynarodowa Rada Naukowa Zespół redakcyjny Wydawca Wydania archiwalne Wydania 2013 Wydania 2012 Wydania 2011 Wydania 2010 Wydania 2009 Wydania 2008 Wydania 2007 Wydania 2006 Suplementy/wydania dodatkowe Ostatnie wydanie Szukaj
	Prenumerata/zakup egzemplarzy Instrukcje dla Autorów Wyślij artykul Instrukcje Kontakt

Proszę kliknąć w wybraną okładkę aby przejść na stronę czasopisma