Wzrost zachorowalności na choroby alergiczne w ostatnich latach stanowi prawdziwe wyzwanie nie tylko dla lekarzy podejmujących trud bezpośredniego kontaktu z pacjentem, wymagającym pomocy, ale także dla naukowców i epidemiologów, starających się wyjaśnić przyczyny tego zjawiska, i co najważniejsze, znaleźć skuteczne środki zaradcze, mogące powstrzymać ten trend (1). Ostatnie lata zaowocowały szeregiem znakomitych, dobrze zaplanowanych badań epidemiologicznych (trwających niekiedy kilkanaście lat), których wyniki jasno wskazują, jakie czynniki środowiskowe sprzyjają, a jakie powstrzymują rozwój choroby alergicznej u dzieci. W oczywisty sposób interwencja w zakresie tych czynników środowiskowych stanowi atrakcyjny punkt wyjścia dla potencjalnych strategii profilaktycznych.

Takich badań powstało już kilkanaście. Dwoma najbardziej znanymi są: badanie MAS (Multizentrische Allergie-Studie) (2) oraz badanie MAAS (Manchester Asthma & Allergy Study) (3, 4). Pierwsze z nich zostało zapoczątkowane w 1990 roku przez rekrutację 1300 noworodków w Klinice Uniwersyteckiej Charité w Berlinie i jego celem była ocena szeregu parametrów środowiskowych, mogących mieć wpływ na rozwój choroby alergicznej, a w dalszej kolejności wskazanie kierunków badań dla najbardziej obiecujących strategii zapobiegawczych. Jednakże ostateczną odpowiedź, co do skuteczności takich strategii przynoszą dopiero odpowiednio zaplanowane i kontrolowane badania o charakterze interwencyjnym, takie jak drugie z cytowanych badań. W badaniu tym rekrutacją objęto 1499 ciężarnych z Manchesteru, a następnie dokonano interwencji środowiskowych, polegających na zmniejszaniu ilości roztoczy kurzu domowego w mieszkaniu dziecka, począwszy od momentu narodzin (4).

Wyniki takich badań niekiedy przynoszą zaskakujące wnioski, w sposób znaczący zmieniając pierwotne poglądy. Pozwalają one na opracowanie odpowiednich zaleceń w zakresie pierwotnej i wtórnej prewencji chorób alergicznych, na podstawie bezspornych dowodów naukowych z zakresu interwencji środowiskowych czy dietetycznych.

Co oznaczają terminy: prewencja pierwotna i wtórna? Wtórną prewencją (profilaktyką) określa się działania mające na celu powstrzymanie dalszego rozwoju choroby alergicznej u tych pacjentów, u których rozpoznano już pierwsze cechy uczulenia i którzy demonstrują pierwsze objawy chorobowe. Eksperci są zgodni w tym zakresie, zalecając całkowite unikanie uczulających alergenów, na przykład przez stosowanie diety eliminacyjnej u osób z alergią pokarmową, usunięcie z otoczenia pacjenta zwierząt, jeżeli stwierdzono alergię na któreś z nich, czy też działania mające na celu zmniejszenie liczby roztoczy w otoczeniu pacjentów uczulonych na alergeny roztoczy kurzu domowego (5).

Szczególnie dużo badań odnosi się do redukcji roztoczy kurzu domowego w środowisku dzieci uczulonych, na przykład przez zmniejszenie wilgotności względnej powietrza w pomieszczeniach lub zmianę klimatu. Zjawisko poprawy klinicznej u dzieci chorych na astmę w środowisku bez roztoczy ilustruje badanie, w którym znaczącą poprawę obserwowano u tych dzieci z astmą oskrzelową, które zostały wysłane do miejscowości położonych w wysokich partiach Alp włoskich, gdzie panują niesprzyjające warunki dla życia roztoczy kurzu domowego (6). Objawy astmy u tych dzieci wystąpiły ponownie po powrocie do swoich domów zlokalizowanych w wilgotnych nadbrzeżnych miastach włoskich (6). Z tego też powodu profilaktyka przeciwroztoczowa zakłada leczenie klimatyczne w okolicach górskich. Warto dodać, że z tego powodu w niektórych domostwach (głównie w Stanach Zjednoczonych) coraz większą popularnością cieszą się urządzenia osuszające powietrze i klimatyzatory, utrzymujące poziom wilgotności poniżej 50% (7). W takich warunkach nowo zakupione materace, sofy czy dywany nie są praktycznie zasiedlane przez nowe roztocza, a co do starszych sprzętów – to regularne odkurzanie wydatnie zmniejsza narażenie na roztocza i ich alergeny (7).

Kontrowersyjnym zagadnieniem w kontekście uczulenia na roztocze kurzu domowego jest stosowanie tzw. pościeli hipoalergicznej, opartej o sztuczne włókna (w odróżnieniu od pościeli z pierza). Wykazano mianowicie, iż zawartość alergenów roztoczy kurzu domowego w poduszkach wykonanych tą technologią jest wielokrotnie większa (4-5 razy) niż w tradycyjnej pościeli z pierza (8). Co więcej, zamiana pościeli rzekomo „hipoalergicznej” na pościel tradycyjną u pacjentów uczulonych zaowocowała znacznym obniżeniem epizodów świszczącego oddechu, a ich liczba zmniejszyła się aż o 30-60% (8, 9).

Innym, interesującym przykładem wtórnej prewencji jest swoista immunoterapia alergenem (SIT), która obecnie stała się jedyną znaną próbą przyczynowego leczenia choroby alergicznej (10). Metoda ta wydaje się użyteczna przede wszystkim w alergicznym nieżycie nosa u pacjentów uczulonych na pyłki traw oraz drzew (11). Istniejące wokół tej metody obawy wynikające z zagrożenia wstrząsem anafilaktycznym być może uda się przezwyciężyć dzięki skojarzonemu zastosowaniu SIT z przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko IgE (anty-IgE: omalizumab), co skutkuje szybszym i trwalszym efektem leczniczym i pozwoli w przyszłości na znaczne poszerzenie możliwości tego leczenia (12).

Alergia pokarmowa stanowi w dalszym ciągu wyzwanie dla swoistej immunoterapii, a na zadowalające efekty w tym zakresie przyjdzie jeszcze poczekać (13). Wprawdzie podejmowane są badania kliniczne, w których prowadzi się immunoterapię drogą doustną, natomiast kwestią nierozwiązaną pozostaje trwałość uzyskanego efektu leczniczego (13, 14).

Niezwykle inspirujące są wyniki badań dotyczące szkolenia pacjentów pediatrycznych cierpiących na atopowe zapalenie skóry oraz ich rodziców. W prospektywnym, randomizowanym badaniu analizowano wyniki leczenia atopowego zapalenia skóry połączonego ze zorganizowanym szkoleniem pacjentów i ich rodziców (15, 16). W ramach tego szkolenia, trwającego 6 tygodni, rozwiązywano wraz z rodzicami pacjentów najistotniejsze kwestie medyczne, psychologiczne, pielęgnacyjne oraz dietetyczne. Grupę kontrolną stanowili pacjenci, którzy nie byli szkoleni, a jedynie otrzymywali standardową opiekę medyczną (15, 16). Wyniki tego badania wykazały, że systematyczne szkolenie skutkowało nie tylko lepszym zrozumieniem samej istoty choroby i zadowoleniem z leczenia oraz znaczącą poprawą kliniczną, mierzoną przy pomocy skali SCORAD. Szczególnie dobre wyniki odnotowano w grupie najmłodszych dzieci (3-7 lat).

Najbardziej kontrowersyjnym i ekscytującym zagadnieniem pozostaje możliwość prowadzenia pierwotnej prewencji choroby atopowej. Dotychczasowe zalecenia ekspertów dotyczącej pierwotnej prewencji chorób alergicznych, rekomendowane przed WHO nie są w tym zakresie szczególnie obszerne (tab. 1). Podkreśla się w nich ochronną rolę karmienia piersią u niemowląt (17) oraz szkodliwość dymu tytoniowego na rozwój astmy oskrzelowej i alergii (18). Wprawdzie rekomendacje obejmują także wczesną karencję i unikanie wczesnego kontaktu z poszczególnymi alergenami, jednakże wyniki badań w tym zakresie nie są jednoznaczne.

Najwięcej sprzeczności istnieje w zakresie zaleceń dotyczących unikania alergenów, jako metody zapobiegania wystąpienia choroby alergicznej. Wprawdzie istnieją badania, wykazujące korelację między wysokim stopniem ekspozycji na alergen i wczesnym uczuleniem np. badanie kohortowe MAS (19, 20), to jednak nie istnieją przekonywujące dowody na skuteczność eliminacji alergenu, jako metody zmniejszenia ryzyka choroby alergicznej i zalecenia takie należy traktować z ostrożnością.

Szczególnie wiele kontrowersji dotyczy obecności psa i kota, jako potencjalnego źródła alergenów w otoczeniu dziecka w pierwszych latach życia. Istnieje bowiem równie dużo prac sugerujących konieczność unikania tych zwierząt, celem zapobieżenia wczesnej alergizacji (21, 22) oraz takich, które zaprzeczają tej hipotezie i wskazują na ochronny efekt (23, 24).

Z drugiej strony, występowanie określonych alergenów w otoczeniu dziecka w istotny sposób określa, jaki typ alergenu będzie wywoływał objawy np. astmy oskrzelowej. Dla lepszego zilustrowanie tej tezy warto przytoczyć wyniki badań, które zostały wykonane w dwóch wyraźnie różnych środowiskach: w wielkomiejskim (siedmiu największych aglomeracji miejskich w USA: Bronx, East Harlem, St. Louis, Washington, D.C., Baltimore, Chicago, Cleveland i Detroit) oraz w warunkach pustynnych (Arizona). Okazało się, że wśród dzieci cierpiących na astmę i żyjących w wielkim mieście przeważa uczulenie na karaluchy (37% dzieci uczulonych), roztocza kurzu domowego (35%) oraz kota (23%), podczas gdy wśród dzieci mieszkających na pustyni zarówno alergia na sierść kota jak i roztocza była sporadyczna (odpowiednio: 6% i 5%). Natomiast najczęstszym alergenem w tym środowisku były zarodniki grzybów z rodzaju Alternaria (21%) (25, 26).

Rola alergenów roztoczy kurzu domowego w zapoczątkowaniu odpowiedzi immunologicznej na alergen jest kluczowa. Występowanie roztoczy kurzu domowego w środowisku domowym osób genetycznie usposobionych do rozwoju alergii indukuje zjawiska immunologiczne i jest czynnikiem, który w znacznym stopniu przyczynia się do wystąpienia choroby alergicznej, na przykład pod postacią astmy oskrzelowej. Wnioski takie sformułowano między innymi na podstawie obserwacji od urodzenia grupy dzieci z dziedzicznym obciążeniem skazą atopową. W tej grupie ryzyko wystąpienia astmy było 5-krotnie większe u tych dzieci, które w początkowym okresie życia mieszkały w domach z dużym stężeniem alergenu Dermatophagoides (więcej niż 10 μg Der p I na gram kurzu) (27). Co więcej, wysoki poziom ekspozycji na ten alergen sprawił, że przebieg astmy był znacznie cięższy i choroba rozpoczęła się znacznie wcześniej niż u badanych rówieśników. Związek ekspozycji na alergeny roztoczy kurzu domowego ze wzrostem zapadalności na astmę alergiczną może ilustrować jeszcze jeden przykład. Uwagę badaczy przyciągnął region South Fore w Papui Nowej Gwinei, w którym w ostatnich kilkudziesięciu latach zapadalność na astmę wzrosła z 0,1% do 7,3% (28). U ponad 90% pacjentów z astmą obserwowano dodatnie wyniki testów skórnych na roztocza kurzu domowego. Badanie środowiska chorych ujawniło, że jedynym źródłem roztoczy w gospodarstwie domowym były koce, które trafiły na wyspę w latach 50. ubiegłego wieku, dostarczone przez misjonarzy (28). Fakt ten wskazuje prawdopodobną przyczynę zwiększonej zapadalności na astmę w tym rejonie. Pojawienie się alergenów roztoczy kurzu domowego w środowisku, w którym do tej pory nie występowały, prawdopodobnie było spowodowane zawleczeniem roztoczy w przywiezionych kocach.

Obserwacje te w prosty sposób można było przełożyć na próby badań o charakterze interwencyjnym. Badaniem takim było wspomniane już badanie MAAS (3). Interwencja w tym badaniu polegała na zastosowaniu w rodzinach wysokiego ryzyka (oboje rodzice uczuleni) działań zmniejszających ilość roztoczy kurzu domowego i ich alergenów (pościel barierowa, odkurzacze z filtrem, pranie w temp. 55°C, parkiet w pokojach, środek roztoczobójczy – czyli mieszkanie „bez roztoczy”). Działania te stosowano systematycznie przez 3 lata, uzyskując trwałe 1000-krotne zmniejszenie liczby roztoczy w porównaniu do grupy kontrolnej, gdzie powyższych działań nie prowadzono (3). Ku zaskoczeniu badaczy w trzecim roku obserwacji stwierdzono, iż znacznie więcej pacjentów w grupie „bez roztoczy” prezentuje objawy alergii, udokumentowane dodatnimi wynikami testów skórnych oraz wysokim stężeniem przeciwciał w klasie IgE (29). Wyjaśnienie tego zagadkowego zjawiska należy przypisać „zbyt czystym mieszkaniom”, czego efektem było obniżone stężenie endotoksyny (LPS) w środowisku dzieci „bez roztoczy”. Udowodniono bowiem, że w znacznym odsetku populacji, osoby z polimorfizmem genu dla cząsteczki CD14 charakteryzuje znaczna wrażliwość na endotoksynę w środowisku, co w sposób istotny wpływa na zahamowanie uczulenia wobec roztoczy kurzu domowego (30). Innymi słowy, zbyt czyste mieszkania („bez roztoczy”) są jednocześnie mieszkaniami bez endotoksyny (LPS), czyli czynnika zapobiegającego alergii. Jest to czynnik tak silny i znaczący, że jego brak powoduje wzrost zachorowalności na alergię u tych dzieci, gdzie było „zbyt czysto”. Prawdopodobnie jest to najbardziej czytelny dowód na prawdziwość „hipotezy higienicznej”.

Przytoczone badania, a także wyniki szeregu innych obserwacji epidemiologicznych analizujących przyczyny zwiększonej zachorowalności na choroby alergiczne w wysoko rozwiniętych społeczeństwach spowodowała sformułowanie „hipotezy higienicznej” (31). Zgodnie z tą hipotezą podatności na alergię zależy od „dewiacji immunologicznej”, wynikającej z niedostatecznej stymulacji układu odpornościowego we wczesnym dzieciństwie. Niedostateczna stymulacja wynika z braku częstego kontaktu z czynnikami infekcyjnymi, a także z określonego trybu życia i stosowanej diety w społeczeństwach zachodnich („zachodni styl życia") (32). Obecnie coraz więcej dowodów wskazuje na to, iż za hipotetycznymi „czynnikami żywieniowymi” i „stylem życia” stoją niedostatecznie stymulowane wewnętrzne mechanizmy immunosupresyjne i regulatorowe. Ich brak powoduje właśnie nadmierną aktywnością układu odpornościowego i atopię.

Mechanizmy regulatorowe budzą ogromne zainteresowanie badaczy, jako potencjalny punkt uchwytu nowych interwencji w zakresie profilaktyki. Szczególnie duże zainteresowanie budzą opisane niedawno limfocyty T CD4⁺/CD25⁺ o silnych właściwościach immunoregulacyjnych (Treg), które są odpowiedzialne za tolerancję immunologiczną (na przykład podczas immunoterapii alergenem (33). Utrzymują stan tolerancji i anergii wobec alergenów (34). Dla lepszego zilustrowania znaczenia tych mechanizmów warto podkreślić, że proces „wyrastania” z alergii pokarmowej u dzieci przypisuje się zwiększonej aktywności komórek regulatorowych (35). Z tych względów komórki regulatorowe są obecnie intensywnie badane jako potencjalne cele dla nowych strategii prewencji atopii, opartych o wytwarzanie naturalnych mechanizmów tolerancji immunologicznej.

Podsumowując, ostatnie badania immunologiczne i epidemiologiczne pozwoliły na identyfikację mechanizmów układu odpornościowego, które są odpowiedzialne nie tylko za powstanie choroby alergicznej, lecz także za skuteczną ochronę przed tą chorobą (komórki regulatorowe) (36). Wprowadzane nowe strategie terapeutyczne nakierowane są na zjawiska immunologiczne biorące udział w atopii. Obecnie większość z nich ma znaczenie teoretyczne lub dotyczy modeli doświadczalnych. W celu ich potwierdzenia konieczne są dobrze zaplanowane prospektywne i randomizowane próby kliniczne o charakterze interwencyjnym. Niemniej, dotychczasowe badania przedkliniczne przynoszą obiecujące wyniki i można z nadzieją stwierdzić, że dla alergologów nadeszły naprawdę ciekawe czasy.