Szacuje się, że wysoka genetyczna predyspozycja jest przyczyną 10-20% wszystkich raków jelita grubego (RJG) (1, 2, 3, 4, 5). Do dobrze znanych zespołów dziedzicznej predyspozycji do nowotworów w przebiegu których dochodzi do rozwoju RJG należą dziedziczące się zgodnie z prawami Mendla takie zespoły jak: dziedziczny nie związany z polipowatością rak jelita grubego (HNPCC, zespół Lyncha), polipowatość rodzinna w tym zespół Gardnera, zespoły Zankasa, Turcota, Peutz-Jeghersa i polipowatości młodzieńczej.

Opisany przez Lyncha (6) w latach sześćdziesiątych zespół dziedzicznego nie związanego z polipowatością RJG stanowi przynajmniej około 5% wszystkich RJG. Wykazano, że HNPCC powstaje w wyniku mutacji jednego z kilku genów takich jak MSH2, MLH1, MSH6, PMS2. Mutacje w obrębie dwóch pierwszych z nich są najczęstszą przyczyną zespołów Lynch (7, 8, 9, 10). Do charakterystycznych cech klinicznych zespołu Lyncha należą:

– wczesny wiek zachorowania (średnio ok. 45 r.ż.)

– częstsza prawostronna lokalizacja guza

– 2 i więcej przypadków RJG wśród krewnych I°

– wiele synchronicznych i metachronicznych ognisk RJG

– występowanie choroby w kolejnych pokoleniach (transmisja pionowa)

– zwiększona częstość występowania wśród krewnych raków trzonu macicy, jelita cienkiego i dróg moczowych.

Według międzynarodowej grupy ekspertów (International Collaborative Group on HNPCC – ICG-HNPCC) zespół Lyncha można jednoznacznie rozpoznawać wówczas, gdy wykryta zostanie mutacja konstytucyjna w jednym z genów związanych z HNPCC jak np. MSH2 czy MLH1 lub też na podstawie danych rodowodowo-klinicznych, wówczas, gdy spełnione są kryteria przedstawione w tabeli 1 (11, 12).

Na rycinie 1 przedstawiono rodzinę spełniającą kryteria definitywnego HNPCC wg ICG-HNPCC.

Ze względu na niepełną penetrację genów typową dla chorób mendlowskich dominujących, zgony z powodu różnych chorób, czy też trudności w uzyskaniu pełnych informacji o wszystkich członkach rodzin, znaczna część – być może większość – rodzin w rzeczywistości obciążonych HNPCC, nie może być rozpoznana w oparciu o kryteria wg tabeli 1, tj. amsterdamskie.

Dlatego też szereg autorów proponuje stosowanie innego typu kryteriów, spełnienie których nie upoważnia do jednoznacznego rozpoznania HNPCC, jednak jest pomocne w wykrywaniu rodzin ze zwiększonym ryzykiem (12, 13, 14, 15). Naszym zdaniem w identyfikacji przypadków podejrzanych o HNPCC szczególnie użyteczne są kryteria zestawione w tabeli 2.

Przykłady rodzin spełniających kryteria „podejrzenia HNPCC” przedstawiono na rycinach 2 i 3.

Wykrycie mutacji markerowej dla rodziny z HNPCC ma bardzo istotne znaczenie kliniczne, ponieważ: A) umożliwia wykluczenie ok. 50% członków rodziny z grupy wysokiego ryzyka. B) ułatwia podjęcie decyzji o radykalności zabiegów chirurgicznych np. kolektomii zamiast klasycznej resekcji odcinkowej oraz profilaktycznej histerektomii i owariektomii w sytuacji, gdy zabiegi te wykonywane są u zdiagnozowanych nosicieli mutacji.

Wykonanie testów DNA jest wskazane w rodzinach spełniających co najmniej kryteria podejrzenia o HNPCC. Po wykluczeniu FAP (występowanie cech charakterystycznych dla FAP to: polipowatość jelit, przerost nabłonka barwnikowego siatkówki oka, występowanie zmian torbielowato-kostniakowych kości twarzoczaszki i desmoidów), jeżeli dysponujemy tkanką z guza, należy wykonać immunohistochemiczną ocenę ekspresji białek MLH1, MSH2, MSH6w tkance nowotworowej, ponieważ badanie to może zawęzić dalsze postępowanie do poszukiwania mutacji w obrębie jednego genu (brak ekspresji – może wskazywać na zmutowany gen!).

Wieloletnie wieloośrodkowe badania doprowadziły do scharakteryzowania częstości i rodzajów występujących w Polsce mutacji genów MSH2i MLH1 (17). Najważniejsze ustalenia przydatne w opracowaniu testu to:

– najczęstszą przyczyną zespołu Lyncha w Polsce są mutacje w obrębie MSH2i MLH1, które stanowią 90% wszystkich mutacji związanych z tym zespołem;

– mutacje wykrywane testem MLPA stanowią około 10% wszystkich mutacji;

– mutacje powtarzalne występują u ponad 60% wszystkich rodzin z mutacjami.

Biorąc pod uwagę te wytyczne oraz koszty analiz, po immunohistochemii w następnej kolejności należy wykonać badanie MLPA dla MSH2, MLH1. W przypadku wyniku negatywnego następnym krokiem powinno być wykonanie badania najczęstszych charakterystycznych dla populacji polskiej mutacji w MSH2 i MLH1 w DNA z krwi obwodowej pacjenta. Ostatnim etapem wykrywania mutacji jest analiza wszystkich fragmentów kodujących genów za pomocą DHPLC (18) i sekwencjonowanie fragmentów, których chromatogramy wskazują na obecność heterodupleksów.

Posiadana obecnie wiedza na temat tego zespołu wskazuje na konieczność zastosowania specjalnej formy opieki profilaktyczno-diagnostycznej i leczniczej. W poszczególnych ośrodkach obowiązują różne programy (4, 19, 20). W świetle najnowszych danych u członków rodzin z zespołami Lynch uzasadnione wydaje się przyjęcie następujących zasad opieki medycznej:

U osób z wysokim ryzykiem rozwoju RJG zalecana jest dieta ubogotłuszczowa z ograniczeniem mięsa czerwonego, z dodatkiem otrąb pszennych i bogata w błonnik (21).

Istnieją doniesienia, że do leków hamujących karcinogenezę RJG należą: aspiryna, sulindac, piroxicam, wapń, witamina C. Przydatność tych preparatów w zapobieganiu HNPCC jest prawdopodobna, jednak jak dotąd nieudowodniona (20, 22, 23).

Pełna kolonoskopia zalecana jest, co 1-2 lata poczynając od 20-25 r.ż. W rodzinach, w których RJG wystąpił w młodszym wieku kolonoskopie należy rozpocząć wykonywać o 5 lat wcześniej od wieku najmłodszej osoby z RJG. W przypadkach, w których w trakcie endoskopii nie można było dokładnie ocenić całego jelita wskazane jest wykonanie wlewu kontrastowego (20, 24).

W związku ze zwiększoną częstością występowania w rodzinach z HNPCC nowotworów narządu rodnego, u kobiet zalecane są od 35 r.ż. coroczne szczegółowe badania ginekologiczne z dopochwowym USG i histopatologicznym badaniem wyskrobin z jamy macicy włącznie. Ponadto w części przypadków wskazane są badania ukierunkowane na wykrywanie innych nowotworów częściej występujących w danej rodzinie (np. żołądek, układ moczowy, pierś) (5, 20).

Polipektomia endoskopowa zalecana jest w przypadku polipów łagodnych, nienawrotowych. Natomiast u pacjentów z gruczolakami: mnogimi i/lub – nawrotowymi i/lub – o dużym stopniu dysplazji i/lub – kosmkowymi, należy rozważyć profilaktyczną kolektomię (24). Przeważa pogląd, że nie jest wskazana profilaktyczna chirurgia u pacjentów bez zmian patologicznych jelita grubego nawet wówczas, gdy osoby badane są nosicielami zmutowanych genów dla HNPCC (20). Stwierdzenie wysokiego odsetka guzów synchronicznych (u ponad 15% chorych w chwili pierwotnej diagnozy) oraz metachronicznych (ok. 45% pojawia się w ciągu 10 lat od usunięcia pierwotnego guza) zdecydowało, iż zarówno w profilaktycznej chirurgii jak i u chorych z rodzin z HNPCC z rozpoznanym histopatologicznie RJG polecane są następujące rodzaje zabiegów chirurgicznych (20, 24):

1. proktokolektomia z ileostomią;

2. kolektomia z zespoleniem ileo-rektalnym;

3. proktokolektomia z ileoanalnym „pouchem” – S, J, W lub H.

Pierwszy z proponowanych zabiegów jest wprawdzie najbardziej radykalny, pozbywamy się bowiem w całości śluzówki jelita grubego, a zatem i ryzyka nawrotu, ale zabieg ten oznacza równocześnie ciężkie okaleczenie często połączone z zaburzeniami w oddawaniu moczu i dysfunkcją seksualną.

Kolektomia z zespoleniem ileo-rektalnym chroni od tego rodzaju powikłań wymaga jednak częstej kontroli pozostawionego odcinka odbytnicy z uwagi na ryzyko nawrotu.

Proktokolektomia z ileoanalnym „pouchem” S, J, W lub H jest metodą mającą dopiero historię kilkunastoletnią stąd trudno o jej jednoznaczną ocenę.

U kobiet z zespołem Lyncha operowanych z powodu RJG i będących w wieku okołomenopauzalnym i starszym, ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju raków trzonu macicy i jajnika zalecane jest poszerzenie zabiegu o wycięcie macicy wraz z przydatkami (20, 25).

Wszystkie te zabiegi są bardziej rozległe od zabiegów klasycznych stosowanych w leczeniu RJG i cechuje je zwiększona częstość ww. powikłań. Mimo to są one zalecane w leczeniu HNPCC, ponieważ nadrzędnym problemem u chorych z zespołem Lyncha jest wysokie ryzyko rozwoju drugiego pierwotnego ogniska RJG.

Wykazano już, że zastosowanie odpowiednich programów opieki medycznej w rodzinach z HNPCC zapewnia zwiększoną wykrywalność wczesnych, bezobjawowych RJG. Ponadto badania prospektywne potwierdziły założenie, iż dzięki odpowiedniemu postępowaniu zmniejsza się również zachorowalność na RJG – ryzyko spada z ok. 80 do 30% oraz większy jest odsetek wyleczeń i czas przeżycia chorych z RJG w rodzinach z zespołem Lyncha. Odpowiednio prowadzony nosiciel mutacji MSH2/MLH1 nie powinien umrzeć z powodu RJG (26).