Najstarsze doniesienie o rodzinnym raku piersi datuje się na około 100 rok naszej ery i pochodzi z literatury medycznej Starożytnego Rzymu (1). Pierwsza dokumentacja rodzinnej agregacji raka piersi pochodząca z czasów nowożytnych została opublikowana przez Broca w 1866 roku, który opisał 10 przypadków raka piersi w 4 pokoleniach rodziny swojej żony (2). W połowie lat dziewięćdziesiątych udowodniono również na poziomie molekularnym, że znacząca część raków piersi i jajnika ma dziedziczną etiologię jednogenową (3, 4). Badania oceniające częstość występowania cech rodowodowo-klinicznych charakterystycznych dla silnych agregacji raków piersi/jajnika wśród kolejnych raków tych narządów jak i analizy zgodności zachorowań wśród bliźniaków jednojajowych wskazują, że w około 30% raków piersi i jajnika zachorowania te powstają wskutek silnej genetycznej predyspozycji (5). Do niedawna w pozostałych tzw. sporadycznych rakach piersi/jajnika znaczenie czynników genetycznych było pomijane. W ostatnich latach udało się jednak wykazać, że u pacjentów z rakami sporadycznymi również jest wykrywalne charakterystyczne podłoże konstytucyjne sprzyjające rozwojowi tych nowotworów. Dlatego obecnie uważa się, że u niemal wszystkich pacjentów z nowotworami powinno występować odpowiednie podłoże genetyczne, oczywiście w różnym stopniu wpływające na ryzyko rozwoju nowotworu. Zmiany genetyczne silnie związane z występowaniem nowotworu określa się jako zmiany (geny) wysokiego ryzyka, natomiast zmiany powiązane z rozwojem danego nowotworu w mniejszym stopniu nazywa się zmianami (genami) umiarkowanie zwiekszonego ryzyka. Klinicznie silna genetyczna predyspozycja do raka piersi/jajnika jest na ogół powiązana z mutacjami w genach BRCA1lub BRCA2i ujawnia się najczęściej jako zespoły tzw. dziedzicznego raka piersi specyficznego narządowo (hereditary breast cancer – site specific; HBC-ss), dziedzicznego raka piersi-jajnika (hereditary breast-ovarian cancer; HBOC) i dziedzicznego raka jajnika specyficznego narządowo (hereditary ovarian cancer; HOC). W zespole HBC-ss u członków rodzin występują raki piersi a nie stwierdza się raków jajnika, w zespole HBOC wśród krewnych rozpoznawane są zarówno raki piersi jak i jajnika, w zespole HOC w rodzinach występują raki jajnika natomiast nie stwierdza się raków piersi. Na podstawie cech rodowodowo-klinicznych charakterystycznych dla raków piersi/jajnika związanych z mutacjami o wysokiej penetracji określono kryteria umożliwiające rozpoznawanie definitywne lub z wysokim prawdopodobieństwem rodzin z zespołami HBC-ss, HBOC, HOC. Kryteria te zestawiono w tabeli 1. W zdecydowanej większości przypadków nowotworów związanych z genami umiarkowanie zwiekszonego ryzyka wywiad rodzinny jest nieobciążony.

Zespoły HBC-ss, HBOC, HOC są heterogenne klinicznie i molekularnie. Do najczęstszych przyczyn ich powstawania należą mutacje konstytucyjne w genach BRCA1i BRCA2.

W zespole tym stwierdza się u pacjentki konstytucyjną mutację genu BRCA1. U nosicielek mutacji tego genu obserwuje się około 50-80% ryzyko rozwoju raka piersi i około 40% ryzyko rozwoju raka jajnika (7). Wg danych uzyskanych w naszym Ośrodku dla populacji polskiej na podstawie badania kolejnych raków piersi/jajnika powyższe wielkości wynoszą odpowiednio około 66% dla raka sutka i 44% dla raka jajnika (tab. 2). W ostatnim czasie zaobserwowano, że ryzyko jest uzależnione od rodzaju mutacji i lokalizacji w genie (8, 9, 10). Wg naszych obserwacji np. ryzyko zachorowania na raka piersi jest około 2-krotnie wyższe u nosicielek 5382insC, w porównaniu z ryzykiem u nosicielek 4153delA.

Niepełna penetracja BRCA1sugeruje, że inne genetyczne i pozagenetyczne czynniki mają znaczenie w karcinogenezie u nosicieli mutacji. Opisano, że ryzyko rozwoju raka jajnika jest modyfikowane przez VNTR lokus dla HRAS 1 – ryzyko raka jajnika jest 2-krotnie większe dla nosicieli mutacji BRCA1posiadających jeden lub dwa rzadkie allele HRAS 1 (11). Badania przeprowadzone w naszym Ośrodku wśród kobiet z mutacją genu BRCA1wykazały, że obecność polimorfizmu 135G>C w genie RAD51 związane jest z dwukrotnym zmniejszeniem ryzyka zachorowania na raka sutka oraz jajnika (12, 13).

Charakterystyczne dla raków jajnika u nosicielek mutacji BRCA1jest również zwiększone ryzyko raków jajowodu i otrzewnej szacowane na około 10% (14). Przedstawione powyżej dane o częstości zachorowań na raka jajnika dotyczą najprawdopodobniej częstości raków jajnika, jajowodu i otrzewnej łącznie, ponieważ te ostatnie guzy były w przeszłości najczęściej rozpoznawane jako raki jajnika ze względu na podobieństwo obrazu histologicznego i towarzyszący im wzrost poziomu markera CA 125.

Najprawdopodobniej ryzyko raków innych narządów w niektórych rodzajach mutacji BRCA1jest również zwiększone, jednak ten efekt nosicielstwa zaburzeń BRCA1nie został dotąd dowiedziony ostatecznie.

Raki piersi i jajnika zależne od BRCA1wykazują szereg charakterystycznych cech klinicznych. Średni wiek diagnozowania raków piersi tego typu wynosi około 42-45 lat (15, 16) a raków jajnika około 54 lat (17, 18). Obustronność stwierdza się w około 18-32% raków piersi BRCA1zależnych (19, 20). Bardzo charakterystyczną cechą jest szybkie tempo rozrastania się tych guzów – w ponad 90% przypadków raki BRCA1zależne wykazują G3 – trzeci stopień morfologicznej złośliwości już w chwili rozpoznania. Niemal wszystkie raki jajnika u nosicielek mutacji BRCA1diagnozowane są też w III°/IV° zaawansowania klinicznego wg FIGO. Raki piersi często są rdzeniaste, atypowe rdzeniaste lub przewodowe bez wykrywalnej obecności receptorów estrogenowych (ER). Raki piersi zależne od BRCA1stanowią około 10-15% wszystkich raków ER – (21, 22, 23). Wywiad rodzinny w większości przypadków jest obciążony (ryc. 1), jednak ze względu na dziedziczenie na linię ojcowską i niepełną penetrację przypadki z negatywnym wywiadem rodzinnym stanowią ok. 45% (ryc. 2) (20).

Problem ten został opisany we wcześniejszym artykule – „Test BRCA1”.

W zespole tym stwierdza się u pacjentki konstytucyjną mutację genu BRCA2 (24). Na podstawie danych z piśmiennictwa w rodzinach z definitywnym HBC-ss i HBOC u nosicielki mutacji BRCA2ryzyko raka piersi sięga 31-56% a raka jajnika 11-27% (10, 25, 26, 27, 28). Jak wykazały badania 200 polskich rodzin z silną agregacją raków piersi/jajnika, mutacje konstytucyjne genu BRCA2występują w tej grupie rzadko – z częstością około 4%. Nie jest jak dotąd znane ryzyko skumulowane rozwoju raka u polskich nosicieli mutacji genu BRCA2. Większość mutacji BRCA2występujących w naszej populacji najprawdopodobniej na ogół nieznacznie zwiększa ryzyko raka piersi, chociaż badania wykonane w naszym Ośrodku wykazały, że w rodzinach z agregacją raka piersi zdiagnozowanego przed 50 r.ż. oraz żołądka zdiagnozowanego u mężczyzn przed 55 r.ż. częstość mutacji genu BRCA2 wystepuje na poziome 10-20% (29). Mutacje genu BRCA2 wiążą się natomiast ze znacznym, chociaż dokładniej nieokreślonym, ryzykiem raka jajnika oraz raków przewodu pokarmowego – żołądka, jelita grubego, trzustki i to zarówno u kobiet jak i u mężczyzn. Przemawiają za tym badania przeprowadzone w naszym Ośrodku, w których mutacje wykrywano z częstością około 30% w rodzinach bez raka piersi, ale z agregacją raka jajnika oraz raka żołądka, jelita grubego lub trzustki wśród krewnych I° lub II° niezależnie od płci (30). Z badań wykonanych w Poznaniu wynika, że częstość mutacji BRCA2jest też zwiększona w rodzinach z rakiem piersi u mężczyzn i wynosi ona w naszym kraju około 15% (31).

Raki piersi i jajnika w rodzinach z mutacjami BRCA2wykazują szereg cech charakterystycznych. Według danych z piśmiennictwa średni wiek zachorowania na raki zależne od BRCA2wynosi dla raków piersi 52 lata u kobiet i 53 lata u mężczyzn oraz dla raków jajnika 62 lata (31, 32).

W odróżnieniu od genu BRCA1, jak dotąd nie opisano dla naszej populacji znaczącego stopnia „efektu założyciela” dla mutacji genu BRCA2 (22). Jego istnienie wydaje się prawdopodobne w świetle innych wyników badań w Polsce nad grupą genów, w których względnie rzadko występują zaburzenia „de novo”. W związku z powyższym mutacje BRCA2należy wykrywać indywidualnie dla każdej rodziny, co wymaga sekwencjonowania. Koszt tego badania jest wysoki i wynosi około 5000 PLN ze względu na wielkość genu BRCA2– 70 kpz genomowego DNA.

W rodzinach ze znalezioną konstytucyjną mutacją markerową u probanta koszt analizy molekularnej z dwóch niezależnych pobrań krwi potwierdzającej lub wykluczającej nosicielstwo mutacji BRCA2dla każdego z pozostałych krewnych wynosi około 400 PLN.

W Polsce w około 30% rodzin z rozpoznanymi definitywnie zespołami HBC-ss i HBOC oraz w około 40% rodzin z zespołem HOC nie są wykrywane mutacje BRCA1lub BRCA2. W pojedynczych przypadkach tych rodzin można rozpoznać jeden z rzadkich zespołów zestawionych w tabeli 3, w przebiegu, których występują ze zwiększoną częstością raki piersi/jajnika. W wielu ośrodkach na świecie nadal trwają prace nad identyfikacją genów, których mutacje powodują BRCAX.

Specjalne zasady postępowania należy zastosować u:

– nosicieli mutacji genów związanych z wysokim ryzykiem raka piersi/jajnika, jeśli takie mutacje zostały wykryte w rodzinie; w takich przypadkach zwykle tylko około 50% członków rodziny musi być włączonych do programu

– wszystkich członków rodzin z rozpoznaniem definitywnym lub podejrzeniem zespołu dziedzicznego raka piersi/jajnika według kryteriów rodowodowo-klinicznych zestawionych w tabeli 1, jeśli konstytucyjne mutacje predysponujące do rozwoju raków nie zostały wykryte.

Specjalne postępowanie dotyczy:

a) profilaktyki;

b) schematu badań kontrolnych;

c) leczenia.

Dobrze udokumentowano przeciwwskazania do stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych przez nosicielki mutacji BRCA1w wieku do 25 lat.

Wykazano, że środki te stosowane w młodszym wieku przez 5 lat zwiększają ryzyko raka piersi nawet o 35% (43). Ponieważ w około 30% przypadków u nosicielek mutacji BRCA1nie stwierdza się jakichkolwiek cech HBC-ss, HBOC lub HOC, wydaje się konieczne wykonywanie testu BRCA1u każdej młodej kobiety, która decyduje się na doustną antykoncepcję. Środki antykoncepcyjne stosowane przez nosicielki mutacji BRCA1po 30 roku życia wydają się nie wpływać na wzrost ryzyka raka piersi (43, 44, 45) natomiast zmniejszają o około 50% ryzyko raka jajnika (34). Tak więc ich stosowanie w późniejszym wieku wydaje się uzasadnione. Jak dotąd brak dobrze zweryfikowanych danych na temat efektów stosowania doustnej antykoncepcji w rodzinach z rakami piersi/jajnika niezwiązanymi z BRCA1. W związku z tym jednak, że istnieją prace o kilkakrotnym zwiększeniu ryzyka raka piersi spowodowanym pigułkami antykoncepcyjnymi u kobiet z rodzin z agregacją zachorowań na raka piersi (46), rozsądnym wydaje się unikanie doustnej antykoncepcji w rodzinach z cechami HBC-ss, HBOC czy też HOC.

Profilaktyczne usunięcie narządu rodnego w wieku 35-40 lat jest postępowaniem z wyboru u nosicielek mutacji BRCA1/2i wiąże się z redukcją ryzyka rozwoju zarówno raka jajnika jak i raka piersi. Wykazano, że nosicielki mutacji po andexektomii, stosujące hormonalną terapię zastępczą opartą o estrogeny doświadczają podobnego efektu ochronnego jak pacjentki, które nie stosowały hormonalnej terapii zastępczej (47, 48). Wpływ hormonalnej terapii zastępczej u nosicielek mutacji BRCA1/2, które nie poddały się operacji profilaktycznej narządu rodnego nie jest wystarczająco udokumentowany. Stwierdzono 3-krotny – wzrost ryzyka rozwoju raka piersi u osób stosujących hormonalną terapię zastępczą i obciążonych rodzinnym wywiadem odnośnie raka piersi (49). W związku z powyższym decyzja o stosowaniu hormonalnej terapii zastępczej u takich nosicielek mutacji BRCA1/2, powinna być rozważana ze szczególną ostrożnością.

Długotrwałe karmienie piersią zalecamy wszystkim pacjentkom z rodzin z HBC-ss, HBOC i HOC. Wykazano, że u nosicielek mutacji BRCA1karmienie przez okres, łącznie po wszystkich ciążach, długości 18 miesięcy redukuje ryzyko raka piersi o około 50% tj. z 50-80% do 25-40% (50, 51).

Wczesne urodzenie dziecka

Generalnie kobiety, które urodziły pierwsze dziecko przed 20 r.ż. mają o około połowę niższe od nieródek ryzyko zachorowania na raka piersi. Ta obserwacja prawdziwa w odniesieniu do nieselekcjonowanej grupy kobiet, nie została potwierdzona w grupie kobiet – nosicielek mutacji BRCA1czy BRCA2 (52). Biorąc jednak pod uwagę fakt, że nosicielki mutacji powinny poddać się operacji profilaktycznej narządu rodnego w wieku 35-40 lat, pacjentki nie powinny zwlekać z macierzyństwem.

Dane z piśmiennictwa jednoznacznie wskazują, że tamoxifen zmniejsza o około 50% ryzyko raka piersi ER+. Działanie to zaobserwowano zarówno u zdrowych kobiet jak i u kobiet leczonych z powodu raka jednej piersi, kiedy to tamoxifen zmniejszał ryzyko raka obustronnego. Tamoxifen działa też profilaktycznie u nosicielek mutacji BRCA1obniżając ryzyko raka piersi o około 50% mimo tego, że zdecydowana większość tych guzów jest ER-. Dobroczynne działanie tamoxifenu wykazano zarówno u nosicielek mutacji w wieku przedmenopauzalnym, jak i pomenopauzalnym (53, 54). Wg aktualnych danych uzasadnione jest proponowanie pacjentkom z rodzin z definitywnym HBC-ss, HBOC oraz nosicielkom mutacji BRCA15-letniej chemoprewencji tamoxifenem po wykluczeniu wszelkich przeciwwskazań zwłaszcza związanych ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowej i przy zapewnieniu odpowiedniej kontroli, co do powstawania tych zaburzeń oraz zmian przerostowych śluzówki trzonu macicy.

Badania przeprowadzone w naszym Ośrodku wykazały, że u nosicielek mutacji BRCA1występuje zwiększona podatność na mutageny mierzona testem bleomycynowym. Podatność tą można normalizować za pomocą niektórych preparatów selenu (55). Chemoprewencja selenem została opisana jako działanie zmniejszające ryzyko różnych nowotworów u ludzi jak i u zwierząt doświadczalnych. Tak więc celowe wydaje się proponowanie nosicielkom mutacji BRCA1udziału w prowadzonym przez nas programie profilaktycznym.

Zarówno retrospektywne jak i prospektywne obserwacje pacjentek z konstytucyjnymi mutacjami BRCA1lub BRCA2wykazują, że profilaktyczna adnexektomia zmniejsza ryzyko raka jajnika/otrzewnej do około 5% i raka piersi do około 30-40%. Zastosowanie adnexektomii łącznie z tamoxifenem redukuje ryzyko raka piersi u nosicielek mutacji BRCA1do około 10% (14). Dlatego też w naszym Ośrodku profilaktyczna adnexektomia zalecana jest u wszystkich nosicielek mutacji BRCA1/BRCA2, które przekroczyły 35 r.ż. Zabieg ten proponujemy kobietom z rodzin z HBC-ss, HBOC i HOC i bez mutacji BRCA1/BRCA2 tylko wówczas, gdy w trakcie badań kontrolnych wykrywane są zmiany patologiczne narządu płciowego. Wśród naszych pacjentek około 85% akceptuje tę formę profilaktyki (56).

Celem profilaktycznej mastektomii jest ograniczenie prawdopodobieństwa rozwoju raka piersi poprzez usunięcie newralgicznej tkanki. Opisano pojedyncze przypadki raka piersi wychodzące ze ściany klatki piersiowej albo z jamy pachowej po profilaktycznej mastektomii. Stwierdzono jednak, że tylko u 1% pacjentek z grupy wysokiego ryzyka rozwija się rak piersi mimo wcześniejszej mastektomii (57). Wydaje się rozsądnym zarezerwowanie profilaktycznej mastektomii dla wysoko umotywowanych pacjentek z wysokim ryzykiem definitywnie rozpoznanym i szczególnie dla tych, u których stwierdza się guzowate i mammograficznie gęste gruczoły piersiowe, a więc posiadające budowę utrudniającą wczesną diagnozę. Obecnie najczęściej wykonywane są podskórne mastektomie z następczą natychmiastową rekonstrukcją. Postępowanie takie zapewnia uzyskanie dobrego efektu kosmetycznego (58).

Schemat badań kontrolnych w rodzinach z zespołami HBC-ss, HBOC, HOC, jak również u nosicielek mutacji BRCA1/BRCA2 bez rodowodowo-klinicznych cech tych zespołów podano w tabeli 4. Schemat ten jest indywidualizowany dla poszczególnych pacjentów/rodzin co do wieku, w którym poszczególne badania się rozpoczynają jak i co do rodzaju stosowanych badań. W niektórych rodzinach, gdzie odnotowano np. raka piersi w wieku poniżej 25 r.ż., czy raka jajnika poniżej 35 r.ż. badania ultrasonograficzne piersi czy narządu rodnego należy rozpoczynać odpowiednio wcześniej – w wieku co najmniej 5 lat niższym od najmłodszego wieku, w którym rozpoznano u krewnej raka kontrolowanego narządu. Badania kontrolne piersi i jajników są dodatkowo poszerzane o koloskopię, gastroskopię czy ocenę PSA i USG prostaty wówczas, gdy u członków rodziny występują dolegliwości odpowiednio ze strony jelita grubego, żołądka czy dróg moczowych. Z wieloletniego doświadczenia wiemy, że do błędów w interpretacji wyników badań kontrolnych należy brak świadomości lekarzy, że raki piersi u nosicielek mutacji BRCA1dają często obraz torbieli lub gruczolako-włókniaków. Niemniej jednak należy podkreślić, że badania kontrolne mają bardzo ograniczone możliwości wykrywania wczesnych raków u nosicielek mutacji BRCA1. U kobiet z tym zaburzeniem raki jajnika w I° zaawansowania klinicznego wykrywa się zaledwie w około 10% przypadków mimo rzetelnego wykonywania badań kontrolnych. Znaczący postęp w diagnostyce wczesnych raków piersi u nosicielek mutacji BRCA1stanowi rezonans magnetyczny (28, 59). Badanie to umożliwia wykrycie około 77% raków piersi o średnicy poniżej 1cm, a w kombinacji z USG i badaniem palpacyjnym czułość rośnie do ponad 90% (59).

Istniejące dane wskazują, że u nosicielek mutacji BRCA1należy zastosować odrębne zasady leczenia raków piersi. Obejmują one:

– wskazanie do radykalnej mastektomii a nie lumpektomii z następową radioterapią, ponieważ ryzyko wznowy miejscowej przy pierwszej metodzie postępowania wynosi około 1% a przy drugiej około 8% (Narod SA, dane nieopublikowane).

– wskazanie do stosowania tamoxifenu mimo tego, że raki są na ogół ER-, ze względu na około 50% zmniejszenie ryzyka raka drugiej piersi dzięki hormonoterapii (53, 60).

– wskazanie do adnexektomii nie tylko ze względu na profilaktykę, ale i dlatego, że jak wykazują wstępne dane, zabieg ten zwiększa 2-krotnie szanse 10-letniego przeżycia (Narod SA, dane nieopublikowane).

– w przypadku raka piersi leczonego chemioterapią wykazano znacznie lepsze efekty stosując schematy pozbawione taxanów (61). Duże nadzieje wiąże się z zastosowaniem cis-platyny w leczeniu raka piersi.

Istotnym problemem genetyki klinicznej jest zwiększona dziedziczna predyspozycja do nowotworów piersi lub jajnika w rodzinach, w których takie zachorowania wcześniej nie występowały.

Ze względu na małą liczebność rodzin, dziedziczenie przez linię męską oraz niepełną penetrację również w takich rodzinach należy brać pod uwagę wpływ genów wysokiego ryzyka jak BRCA1/2 [około 50% nosicielek mutacji BRCA1z rakiem piersi ma nieobciążony wywiad rodzinny (20)]. Jednak zdecydowana większość zachorowań w takich rodzinach powiązana jest z innymi czynnikami. Wpływ na ryzyko raka wielorakich czynników środowiskowych udokumentowano już w przeszłości. W ostatnim czasie udało się wykazać, że u ponad 90% pacjentek z rakiem piersi występują zmiany genetyczne predysponujące do rozwoju tego nowotworu (62). W większości są to zmiany umiarkowanie zwiększonej penetracji. W tym kontekście należy przypuszczać, że niekorzystne czynniki środowiskowe mogłyby powodować raka tylko u pacjentów o odpowiednim podłożu genetycznym. Dotychczas w populacji polskiej udokumentowano znaczenie kilku zmian tego typu, co wiąże się z opcją odmiennego postępowania klinicznego rekomendowanego tym pacjentom. Stwierdzono, że zmiany w genach CHEK2 (1100delC, IVS2+1G>A, del5395, I157T), NBS1 (657del5), NOD2 (3020insC), CDKN2A (A148T), BRCA2 (5972C/T polimorfizm) CYP1B1 (homozygota GTC) wiążą się z podwyższonym ryzykiem rozwoju raka piersi w populacji polskiej (63, 64).

Nosicielstwo mutacji CHEK2skracających białko (1100delC, IVS2+1G>A, del5395) wiąże się z około 2,2-krotnym wzrostem ryzyka zachorowania na raka piersi. Ryzyko to dotyczy zarówno pacjentek młodych jak starszych (63, 64). Stąd badania kontrolne piersi w tej grupie rozpoczyna się od 25 roku życia. Nosicielki mutacji CHEK2typu I157T mają ryzyko podwyższone w mniejszym stopniu (1,4-krotnie wyższe niż populacyjne). Występowanie raka piersi w młodym wieku nie jest charakterystyczną cechą tego typu mutacji. Stwierdzono natomiast, że u pacjentek z tą mutacją znacząco częściej występuje typ lobularny raka piersi (65). Nowotwór ten jest trudny do wykrycia za pomocą mammografii, dlatego też rekomenduje się wykonywanie rezonansu magnetycznego w tej grupie pacjentek. Badania kontrolne piersi rozpoczyna się od 40 roku życia. Zmiana w genie w NBS1 (657del5) wiąże się z około 3,5-krotnym wzrostem ryzyka raka piersi, a wzrost ten jest jeszcze silniej wyrażony dla pacjentek w wieku poniżej 40 r.ż. (66) i obciążonym wywiadem rodzinnym (67).Z kolei mutacja w genie NOD2typu 3020insC jest zasocjowana z rakiem piersi występującym w młodym wieku (OR=1,9). Zmianie tej towarzyszy również charakterystyczny typ histopatologiczny raka – rak przewodowy z komponentą DCIS (68). Rakom tego typu najczęściej towarzyszą mikrozwapnienia, dlatego też mammografia powinna być szczególnie przydatnym badaniem w profilaktyce pacjentek ze zmianami w genie NOD2. Również polimorfizm 5972C/T w genie BRCA2wiąże się podwyższonym ryzykiem rozwoju raka piersi przed 40 r.ż. (OR=1,4). Ryzyko raka znacznie bardziej rośnie u pacjentek z układem homozygotycznym (OR=4,8). Efekt ten jest zauważalny zarówno w młodym jak i późniejszym wieku (69). Podwyższone ryzyko raka piersi stwierdzono również u nosicielek mutacji CDKN2A (A148T) (OR=1,5) oraz CYP1B1 (homozygota GTC) (OR=1,5). Również w przypadkach tych zmian odnotowuje się podwyższenie ryzyka raka w młodym wieku. Opiekę nad pacjentkami z mutacjami NBS1 (657del5), NOD2 (3020insC), BRCA2 (5972C/T), CDKN2A (A148T), CYP1B1 (homozygota GTC) rozpoczyna się w 25 r.ż. wg opcji przedstawionych w tabeli 5.

Badania nad grupą pacjentek z rodzinną historią raka jajnika pozwoliły na wyodrębnienie charakterystycznych cech klinicznych raków jajnika bez mutacji konstytucyjnych w genach BRCA1i BRCA2. Raki w tej grupie w odróżnieniu od przypadków powstałych na bazie mutacji BRCA 1 i BRCA2częściej wykrywane są w okresie pomenopauzalnym (pomiędzy 51 a 60 r.ż.) oraz w niższym – II° morfologicznej złośliwości, a także w II° klasyfikacji FIGO. Nie stwierdzono nadreprezentacji żadnego typu histologicznego. Analiza rodzaju i lokalizacji nowotworów wśród krewnych badanych kobiet wykazała zwiększoną częstość występowania gruczolako-torbielaków jajnika (cystadenoma ovarii) (70).

Gruczolako-torbielaki jajnika to łagodne nowotwory, mogące jednakże w niektórych przypadkach przechodzić złośliwą transformację w nowotwór graniczny o niskim potencjale złośliwości (borderline malignancy tumors), a niekiedy nawet w raka (cystadenocarcinoma) (71, 72).

Do rozwoju tego nowotworu predysponować może występowanie następujących zmian konstytucyjnych: NOD23020insC, CHEK2I157T, CYP1B1 355T/T oraz DHCR7W151X. W grupie „zwiększonego ryzyka” znajdują się zwłaszcza kobiety w wieku reprodukcyjnym (≤ 50 r.ż.), które, będąc nosicielkami co najmniej jednej z wymienionych zmian, mają ponad 2-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju nowotworu jajnika o granicznej złośliwości (OR 2,26; p = 0,0005). Dlatego też kobietom tym proponuje się wykonywanie raz na rok USG przezpochwowego już od 20-25 r.ż. Wczesne wykrycie guza i jego chirurgiczna resekcja może zapobiec rozwojowi raka jajnika. Ponadto w przypadku nosicielek wariantu 355T/T genu CYP1B1 opcję badań kontrolnych poszerza się o coroczne badanie piersi z użyciem rezonansu magnetycznego od 30-35 r.ż. ze względu na 2,7-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju raka tego narządu (OR 2,75; p = 0,03) (73, 74).

Badania profilaktyczne zaleca się również krewnym I° i/lub II° w wieku reprodukcyjnym pacjentek z gruczolako-torbielakiem jajnika, w tym:

– coroczne kontrolne USG przezpochwowe, jeśli u pacjentki zdiagnozowano nowotwór jajnika o granicznej złośliwości i wykryto zmianę CHEK2 I157T;

– coroczne badanie piersi z zastosowaniem rezonansu magnetycznego w przypadku krewnych pacjentek z wariantem 355T/T genu CYP1B1 i zdiagnozowanym łagodnym gruczolako-torbielakiem jajnika.

Badania nad genetyczną predyspozycją do rozwoju raka piersi czy gruczolako-torbielaków jajnika wskazują na istnienie wielogenowych zależności prowadzących do wysokiego ryzyka rozwoju nowotworu. Ich odkrycie wymagać będzie najprawdopodobniej wielu lat kolejnych analiz.

Corocznie w Polsce zachorowuje na raka piersi i jajnika kilkanaście tysięcy kobiet. Osiągnięte postępy w genetyce klinicznej nowotworów pozwalają zapobiec znacznemu odsetkowi tych zachorowań. Ponadto raki o znanym podłożu genetycznym można skuteczniej wykrywać i leczyć dzięki zastosowaniu specjalistycznego, odmiennego od standardowego, systemu badań kontrolnych i postępowania terapeutycznego.