W najnowszych polskich zaleceniach dotyczących postępowania diagnostycznego i leczniczego w osteoporozie, sformułowanych przez wielodyscyplinarną grupę roboczą, zagadnieniu osteoporozy związanej z przewlekłym leczeniem glukokortykoidami poświęcono osobny podrozdział [1 ]. Osteoporoza posteroidowa rzeczywiście wymaga szczególnej uwagi, gdyż jest w istocie zespołem zaburzeń o wiele bardziej złożonym niż tylko zwiększona resorpcja kości charakterystyczna dla wieku menopauzy. Dlatego też postępowanie zapobiegające złamaniom u chorego leczonego przeciwzapalnymi dawkami glukokortykoidu jest szczególnie trudne, a powinno być podjęte jak najwcześniej – najlepiej już w momencie decyzji o rozpoczęciu terapii lekiem steroidowym [2 ].

Kortyzol w stężeniach fizjologicznych pobudza syntezę kolagenu przez osteoblasty. Nieznacznie wyższe jego stężenia wywierają jednak szereg niekorzystnych działań: opóźniają dojrzewanie i tworzenie kolonii komórek kościotwórczych, hamują syntezę kolagenu, osteokalcyny, białka GLA, fosfatazy alkalicznej i zaburzają mineralizację macierzy kostnej. W osteoblastach „zapadają się” budujące cytoszkielet włókna aktyny, przez co komórka zmienia swój kształt i ulega apoptozie. Glukokortykoidy pobudzają syntezę kolagenazy III - metaloproteazy uczestniczącej w degradacji macierzy kostnej. Leczenie steroidami hamuje syntezę insulinopodobnych czynników wzrostu (IGF-1, IGF-2), hamuje ekspresję receptora dla IGF-2, wpływa też na syntezę większości białek wiążących IGF, co dodatkowo moduluje aktywność anaboliczną czynników wzrostowych. W wyniku powyższych zmian w każdym cyklu przebudowy kości powstaje około 30% tkanki mniej niż w warunkach prawidłowych [3, 4, 5 ]

Działanie glukokortykoidów na osteoklasty również zależy od dawki. Kortyzol w stężeniach fizjologicznych pobudza różnicowanie komórek kościogubnych. Aktywność osteoklastów na skutek działania wysokich jego stężeń może być zarówno obniżona, prawidłowa, jak i zwiększona. Glukokortykoidy w stężeniach „farmakologicznych”, działając bezpośrednio na osteoklasty, opóźniają ich rekrutację i dojrzewanie. Z drugiej strony jednak na skutek działania wysokich stężeń glukokortykoidów na osteoblasty hamowana jest w nich synteza osteoprotegeryny, a pobudzane wytwarzanie RANKL, co zwiększa aktywność komórek kościogubnych. Przyspieszenie resorpcji tkanki kostnej może wynikać też z rozwijającej się w przebiegu steroidoterapii wtórnej nadczynności przytarczyc oraz obniżonej syntezy hormonów gonadowych (estrogenów, testosteronu) i androgenów nadnerczowych [2, 3, 6 ].

Glukokortykoidy w dużych dawkach zaburzają aktywny przezbłonowy transport wapnia. Hamują ekspresję genów zależnych od witaminy D₃, na przykład genu dla kalbindyny – błonowego białka wiążącego wapń i dla samego receptora dla witaminy D. U większości chorych poddanych przewlekłej steroidoterapii znacząco zmniejsza się wchłanianie wapnia w przewodzie pokarmowym, zwiększa się za to kalciuria, która nasila ujemny bilans wapniowy. Prowadzi to z kolei do powtarzającej się stymulacji przytarczyc i w rezultacie do wtórnej ich nadczynności. Wydzielanie PTH jest również pobudzane bezpośrednio przez glukokortykoidy. Podczas steroidoterapii wzrasta wrażliwość osteoblastów i komórek cewek nerkowych na parathormon. Pierwotnie może to prowadzić do poprawy bilansu wapniowego (zwiększone tworzenie czynnych metabolitów witaminy D, wydajniejsza absorpcja wapnia w jelitach i reabsorpcja w nerkach), jednakże w rezultacie długotrwałego działania niefizjologicznie wysokich stężeń parathormonu na tkankę kostną zwiększa się resorpcja kości.

Podczas przewlekłej steroidoterapii opisywano zarówno zmniejszone, jak i zwiększone stężenia 25OH i 1,25OHD₃ w surowicy – zależy to najprawdopodobniej od stopnia pobudzenia przytarczyc i podaży wapnia. Rozwija się ponadto oporność na witaminę D. W pierwszych dniach steroidoterapii może dochodzić do podwyższenia stężenia kalcytoniny w surowicy, co hamuje aktywność resorpcyjną osteoklastów, nasila jednak ujemny bilans wapniowy. Przedłużająca się steroidoterapia hamuje wydzielanie kalcytoniny przez komórki C tarczycy [7, 8].

Na skutek ujemnego bilansu wapniowego i hamowania aktywności osteoblastów w tkance kostnej powstają ogniska demineralizacji. Osteoporoza posteroidowa jest więc osteoporozą z elementami osteomalacji.

U chorych leczonych glukokortykoidami może wystąpić jałowa martwica kości. Dotyczy najczęściej głowy kości udowej, głowy kości ramiennej i dalszej nasady kości udowej. Powikłanie to rozwija się w wyniku zaburzeń w ukrwieniu tkanki kostnej. Wydzielany przez osteoblasty naczyniowy śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF) pobudza unaczynienie nowo tworzonej kości. Stwierdzono, że glukokortykoidy hamują wytwarzanie VEGF w osteoblaście, co prowadzi do zaburzeń unaczynienia, a następnie martwicy nowo powstającego osteoidu. Ogniska jałowej martwicy kości to obszary o obniżonej wytrzymałości mechanicznej na złamania [5].

Mechaniczne obciążanie kości jest niezbędne dla prawidłowej przebudowy tkanki kostnej. Na powierzchni naprężanych beleczek generowane są ładunki elektryczne (tak zwany efekt piezoelektryczny), co pobudza komórki – i kościogubne i kościotwórcze. Obciążanie szkieletu, a więc ruch wykorzystujący mięśnie antygrawitacyjne, wpływa w ten sposób pozytywnie na przebudowę i odbudowę tkanki kostnej, sprzyja utrzymaniu prawidłowej masy kości, gojeniu mikrozłamań, zachowaniu prawidłowej mikroarchitektury. Kataboliczne działanie steroidów dotyczy również tkanki mięśniowej. Na skutek zmniejszenia masy i siły mięśni słabną naprężenia przekazywane na kości podczas ruchu, a tym samym słabszy jest efekt piezoelektryczny. Jednocześnie zaburzona jest statyka ciała, co wraz z otyłością o typie centralnym zwiększa ryzyko złamań trzonów kręgowych. Osłabienie mięśni kończyn dolnych sprzyja upadkom, zwiększając ryzyko złamań we wszystkich lokalizacjach.

W efekcie powyższych zjawisk chory poddany steroidoterapii traci często powyżej 10% masy kostnej rocznie. Ubytek ten zaznacza się szczególnie wyraźnie w pierwszym roku leczenia. Odbudowywana tkanka kostna różni się od powstałej w warunkach fizjologii: cechuje ją upośledzony stopień mineralizacji, niepełnowartościowa część białkowa, zaburzona mikroarchitektura, a co za tym idzie jest niezwykle podatna na złamania [9 ].

Jak wiadomo, ryzyko złamania kości zależy nie tylko od stopnia jej uwapnienia i rozmiarów, czyli parametrów możliwych do określenia badaniem densytometrycznym. Bardzo ważna jest też jakość tkanki kostnej, wynikająca między innymi z jej mikroarchitektury i struktury części białkowej. Stąd też ryzyko złamań w przebiegu mającej wpływ na wszystkie te czynniki steroidoterapii jest znacznie wyższe niż oszacowane na podstawie BMD i wieku chorego. Ryzyko to zależne jest od czasu leczenia, stosowanej dawki glukokortykoidu (dziennej i kumulacyjnej), płci chorego, przebytych złamań i choroby podstawowej, będącej przyczyną włączenia steroidoterapii.

Obniżanie się gęstości mineralnej kości i wzrost ryzyka złamań zaznacza się szczególnie wyraźnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy stosowania glukokortykoidów. Szczególnie podatne na złamanie są kości o najwyższej zawartości aktywnej metabolicznie tkanki kostnej gąbczastej. Są to trzony kręgowe, żebra, spojenie łonowe. Steroidoterapia zwiększa jednak również ryzyko złamań kości długich (bliższa nasada kości udowej, kość promieniowa). Złamania goją się wolno, często z nadmiernym odczynem okostnowym. [5]

Za podstawę do interwencji terapeutycznej w Polsce w przypadku osteoporozy nie związanej ze steroidoterapią, według najnowszych zaleceń, ma służyć stwierdzenie, że 10-letnie ryzyko złamań pacjenta jest wysokie, a więc wynosi ponad 20%. Wskazaniem do profilaktyki jest „ryzyko średnie” – 10-20%, ale w przypadku osteoporozy posteroidowej już kwalifikuje chorego do leczenia [1]. Takie wczesne włączenie leczenia jest bardzo silnie uzasadnione, co może zilustrować poniższy przykład. W badaniu GIOP częstość wszystkich złamań u kobiet po menopauzie leczonych glukokortykoidami wyniosła 17,3% przez rok, przy średnim T-score -1,8. [10 ].Przy analogicznej gęstości mineralnej kości u kobiet po menopauzie ryzyko złamań byłoby niskie (poniżej 1% rocznie, poniżej 10% w ciągu 10 lat) lub średnie (w grupie po 65 roku życia).

W cytowanych powyżej zaleceniach określono, że złamaniami zagraża już dawka powyżej 5 mg prednizonu stosowana przez 3 miesiące. Okazuje się, że ryzyko złamań może zwiększać się nawet przy leczeniu dawkami niższymi: przy 2,5 mg prednizonu dziennie wynosi 1,55. Ze zwiększeniem dawki rośnie lawinowo: przy przekroczeniu 7,5 mg dziennie wzrasta aż do 5,2 w pierwszym roku leczenia [11 ]. Należy zwrócić uwagę na fakt, że powyższe dawki glukokortykoidu są stosowane w leczeniu substytucyjnym niedoczynności kory nadnerczy – 5 mg prednizonu to odpowiednik zaledwie 20 mg (1 tabletki) Hydrokortyzonu! Według niektórych badaczy ryzyko złamań zwiększa się nawet przy wieloletnim stosowaniu glukokortykoidów wziewnie, również zależąc od dawki dobowej i kumulacyjnej [12, 13 ]. Ryzyko złamań zwiększają: płeć żeńska, niska masa ciała (BMI<20), palenie papierosów, upadki i przebyte złamania w wywiadach. Szczególne narażenie na złamania dotyczy chorych leczonych glukokortykoidami z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów [14].

Przez ostatnią dekadę proponowano różne progi dla podjęcia interwencji terapeutycznej. W 1998 roku na przykład w Wielkiej Brytanii zaproponowano, żeby leczenie rozpoczynać jednocześnie z włączeniem steroidoterapii, jeżeli u chorego wskaźnik T jest niższy niż -1,5. [15 ]. Amerykańskie Kolegium Reumatologiczne zaleca leczenie przeciwzłamaniowe u każdej kobiety po menopauzie i każdego mężczyzny, jeżeli planujemy trwające ponad trzy miesiące leczenie dawką co najmniej 5 mg prednizolonu [16 ]. Z kolei zalecenia australijskie stawiają granicę progu terapeutycznego na T-score = -2,5 SD, a pomiędzy -1 a -2,5 zalecają jedynie profilaktykę, rozumianą jednak jako stosowanie wapnia, witaminy D, bisfosfonianów oraz hormonalnej terapii zastępczej [17 ]. Tak więc standard ten zaleca leczenie przy T-score poniżej -1SD, choć nazywa to „profilaktyką”. W standardach japońskich z 2005 roku uwzględniono dodatkowe czynniki ryzyka – dawkę glukokortykoidu i przebyte złamania. Każdy pacjent rozpoczynający steroidoterapię, jeżeli doznał już złamania osteoporotycznego, miał być leczony niezależnie od wyniku badania densytometrycznego. Jeżeli wyjściowa gęstość mineralna kości jest niższa niż 80% YA (około -1,7 SD), zalecono leczenie. Gdy jest wyższa – leczenie należy rozpocząć, jeżeli stosowana dawka dobowa przekracza 5 mg prednizonu [18 ].

Opublikowane we wrześniu zeszłego roku, a wspominane już kilkakrotnie zalecenia polskie w części dotyczącej osteoporozy posteroidowej wymieniają trzy wskazania do włączenia leczenia farmakologicznego u chorego przewlekle zażywającego glukokortykoidy. Pierwszym jest przebyte złamanie osteoporotyczne; po jego potwierdzeniu należy rozpocząć terapię nawet bez wykonania pomiaru gęstości mineralnej kości. Drugie wskazanie to stwierdzenie „średniego” ryzyka złamań wyliczonego na podstawie płci, wieku i BMD (pomiędzy 10 a 20% w ciągu 10 lat). Trzecim wskazaniem jest stwierdzenie gęstości mineralnej kości poniżej -1,5 SD w stosunku do płci i wieku (Z-score<-1,5).

Leczenie osteoporozy posteroidowej

Leczenie osteoporozy posteroidowej to postępowanie niefarmakologiczne i farmakologiczne. Postępowanie niefarmakologiczne jako profilaktyka powinno zostać wprowadzone również wtedy, gdy chory nie spełnia kryteriów kwalifikujących go do pełnego leczenia. Polega ono po pierwsze na modyfikacja stylu życia, a więc wyeliminowaniu dodatkowych czynników ryzyka obniżania się masy kostnej i złamań. Podjęte działania to rzucenie palenia, znaczne ograniczenie ilości wypijanego alkoholu i kawy, wprowadzenie mleka i jego przetworów do diety. Kolejnym elementem leczenia niefarmakologicznego jest ruch fizyczny. Dla chorego leczonego glukokortykidami wskazana jest każda forma aktywności fizycznej. W zapobieganiu utracie masy kostnej najkorzystniejsze są ćwiczenia obciążające mięśnie antygrawitacyjne; w przypadkach, gdy choroba podstawowa znacznie ogranicza wydolność fizyczną, mogą to być po prostu spacery. Inne formy aktywności fizycznej (bez obciążenia mięśni antygrawitacyjnych) nie wpływają co prawda na procesy przebudowy tkanki kostnej, ale mogą poprawić ogólną wydolność fizyczną chorego, usprawnić chód, zapobiegać zaburzeniom równowagi. Odpowiednio dobrane ćwiczenia ruchowe mają też pozytywny wpływ na siłę i masę mięśni, narażonych na zanik wskutek steroidoterapii.

Pierwszym krokiem w leczeniu osteoporozy posteroidowej jest wyrównanie ujemnego bilansu wapniowego. Zapobiega to wtórnej nadczynności przytarczyc i przeciwdziała powstaniu ognisk osteomalacji. W celu zwiększenia jelitowego wchłaniania wapnia stosowana jest witamina D₃ oraz jej czynne metabolity – najczęściej 1OHD₃ – alfakalcidol. Zalecane dawki są wyższe niż zalecane w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej. Łącznie z witaminą D₃ podawane są preparaty wapniowe. Według zaleceń Ringego (2002) choremu zażywającemu glukokortykoidy należy zalecić 0,5-1,0 g wapnia elementarnego oraz 1,0 mg alfakalcidolu albo 0,5 mg kalcitriolu. Zalecenia polskie (2007) mówią o 1000-1500 mg wapnia elementarnego i 800 j. witaminy D₃ dziennie. Takie leczenie pozwala na prawidłowe zbilansowanie gospodarki wapniowej, ale nie ma wystarczająco silnego działania antyzłamaniowego. W celu przeciwdziałania hiperkalciurii można zastosować tiazydy moczopędne (Hydrochlorotiazyd 25-50 mg/dobę, Tialorid), a w razie przeciwwskazań do tiazydów, (cukrzyca posteroidową, hiperlipidemia) - preparatów z grupy indapaminu (indapamid, klopamid). Nie udokumentowano działania antyzłamaniowego takiego leczenia; mimo to jest ono uzasadnione, ponieważ zmniejszając kalciurię, zapobiega ujemnemu bilansowi wapniowemu.

Jeżeli steroidoterapię rozpoczęto po menopauzie lub andropauzie, może stanowić to wskazanie (przy braku przeciwwskazań) do włączenia hormonalnej terapii zastępczej. Hipogonadyzm może także rozwinąć się w trakcie leczenia steroidami, u chorych należy więc kontrolować stężenia hormonów gonadowych w surowicy. Domięśniowe wstrzyknięcia testosteronu powodują u mężczyzn leczonych prednizolonem przyrost gęstości mineralnej kości oraz masy mięśni. Estrogenowo-progestagenowa hormonalna terapia zastępcza hamuje ubytek BMD u kobiet leczonych glukokortykoidami. Leczenie Tamoxifenem również hamuje posteroidowy ubytek masy kostnej u kobiet.

Terapia estrogenowo-progestagenowa i leczenie testosteronem spełniają swoje zadanie jako profilaktyka u pacjentów z prawidłową masą kostną na początku leczenia. Takie postępowanie jest jednak niewystarczające w razie stwierdzenia niskiej masy kostnej już na początku steroidoterapii. Poza tym nie wykazano działania antyzłamaniowego HTZ i SERM, a jedynie zwiększenie gęstości mineralnej kości po ich zastosowaniu.

Kalcytonina wywiera słabe działanie antyresorpcyjne, ale nasila też ujemny bilans wapniowy, zmniejszając wchłanianie wapnia w jelitach i reabsorpcję wapnia w nerkach. Niewątpliwie ważne jest jej działanie przeciwbólowe. W kilku pracach wykazano korzystny wpływ kalcytoniny donosowej lub we wstrzyknięciach na hamowanie posteroidowego ubytku masy kostnej, wyniki nie są jednak jednoznaczne. Podobnie jak w przypadku leczenia estrogenami i testosteronem, nie wykazano dotychczas zmniejszenie ryzyka złamań u pacjentów leczonych kalcytoniną podczas przewlekłej steroidoterapii.

Grupą leków o najsilniejszym działaniu antyzłamaniowym w leczeniu osteoporozy, w tym osteoporozy posteroidowej, są bisfosfoniany. Nawet bisfosfoniany pierwszej generacji hamują posteroidowy ubytek masy kostnej. W wypadku niedostatecznej podaży wapnia u chorego, u którego występują już elementy osteomalacji, leki te zwiększają jednak ryzyko zaburzeń mineralizacji nowo powstającej tkanki kostnej Aminobisfosfoniany o silnym potencjale antyresorpcyjnym i nie obarczone ryzykiem nasilenia demineralizacji – to alendronian, risedronian, ibandronian i zolendronian. W badaniu „GIOP” wykazano, że stosowanie alendronianu przez rok zwiększa masę kostną i zmniejsza ryzyko złamań trzonów kręgowych u pacjentów poddanych przewlekłej steroidoterapii. Najsilniejszy efekt przeciwzłamaniowy alendronianu stwierdzono w grupie o największym ryzyku złamań, czyli u kobiet po menopauzie. W badaniach nad risedronianem wykazano znamienny przyrost BMD i zmniejszenie ryzyka złamań trzonów kręgowych u chorych obu płci. Stwierdzono również, że jeżeli risedronian włączony jest na początku steroidoterapii, to skutecznie zapobiega utracie masy kostnej już w pierwszym roku jej trwania. W przypadkach całkowitego braku tolerancji doustnych bisfosfonianów uzasadnione jest zastosowanie ich dożylnych form (ibandronian, zolendronian).

Ponieważ w wyniku stosowania przeciwzapalnych dawek steroidów następuje silne zahamowanie kościotworzenia, do arsenału leków należy włączyć środki o działaniu anabolicznym. Leczenie osteoporozy posteroidowej steroidami anabolicznymi jest uzasadnione z patofizjologicznego punktu widzenia, ponieważ leczenie glukokortykoidami hamuje wydzielanie androgenów nadnerczowych. Po leczeniu nandrolonem zaobserwowano przyrost BMD w kości promieniowej [19 ]. Dehydroepiandrosteron (DHEA) stosowany w dawkach „farmakologicznych” (100-200 mg) lub fizjologicznych (25-50 mg/dobę) powoduje wzrost stężeń markerów kościotworzenia i wzrost gęstości mineralnej kości w trzonach kręgowych i szyjce kości udowej [20 21 ]. Ludzki rekombinowany hormon wzrostu (rhGH) zwiększa masę kostną oraz mięśniową i ma silne działanie anaboliczne, jednak leczenie nim może zwiększyć ryzyko rozwoju cukrzycy posteroidowej [22 ]. Nie wykazano jednak jak dotąd antyzłamaniowego efektu leczenia powyższymi lekami.

Parathormon (PTH) w stężeniach fizjologicznych działa anabolicznie na tkankę kostną pobudza kościotworzenie. Po leczeniu osteoporozy posteroidowej rekombinowanym PTH uzyskano pobudzenie kościotworzenia (wzrost stężenia osteokalcyny) i przyrost gęstości mineralnej kości w kręgosłupie lędźwiowym [23 ]. Dołączenie do PTH hormonalnej terapii zastępczej u kobiet po menopauzie potęgowało ten efekt [24 ]. Udowodniono, że trwające 18 miesięcy leczenie teriparatydem nie tylko pobudza kościotworzenie i zwiększa gęstość mineralną kości silniej niż alendronian, ale zmniejsza też istotnie ryzyko złamań objawowych i bezobjawowych trzonów kręgowych u kobiet i mężczyzn leczonych dawką powyżej 5 mg prednizonu [25 ].

Potencjalnie korzystne działanie w leczeniu osteoporozy posteroidowej może wywierać ranelinian strontu, ponieważ jednocześnie pobudza kościotworzenie i hamuje resorpcję. Jest to jak na razie jedyny lek łączący oba te działania, brak jednak dotąd prób klinicznych oceniających jego skuteczność u chorych leczonych glukokortykoidami.

Choć densytometria nie jest konieczna przy włączaniu leczenia osteoporozy posteroidowej, to jednak jest bardzo dobrą metodą do monitorowania skuteczności leczenia. Ponieważ posteroidowy ubytek masy kostnej przebiega niezwykle szybko, kontrolne badania densytometryczne można wykonywać co pół roku. Obniżenie się gęstości kości powyżej wartości najmniejszej znamiennej różnicy powinno skłonić nas do modyfikacji dotychczas stosowanego leczenia.

Szybciej niż badanie densytometryczne, w celu oceny skuteczności terapii można oznaczyć stężenia markerów kościotworzenia (zalecany: osteokalcyna) i resorpcji (zalecany: Ctx) w surowicy. Porównanie wartości sprzed i po trzech miesiącach terapii szybko przynosi odpowiedź na pytanie, czy lek działa. Należy jednak pamiętać, że osteoporozie posteroidowej, odwrotnie niż po menopauzie, aktywność osteoklastów, a co za tym idzie stężenia markerów resorpcji mogą być zarówno podwyższone, jak i prawidłowe lub obniżone. Wartości wyjściowe są więc niejednoznaczne i w wielu przypadkach nie mogą być prawidłowo zinterpretowane.

Poza monitorowaniem zmian gęstości mineralnej kości i stężenia markerów obrotu kostnego, podczas leczenia osteoporozy posteroidowej szczególnie ważne jest powtarzane badanie morfometryczne (wykonane densytometrem w projekcji bocznej) lub radiologiczne trzonów kręgowych z powtarzanymi pomiarami ich wysokości i oceną stopnia deformacji.

Podsumowując należy stwierdzić, że choć osteoporoza posteroidową jest najcięższą formą znanej i powszechnie leczonej już choroby, to powoli dopracowywujemy się, również i w Polsce, dobrych i skutecznych standardów jej rozpoznania i leczenia. Wydaje się, że kluczem do sukcesu jest wczesne włączenie profilaktyki lub leczenia przeciwzłamaniowego jedynym słusznym postępowaniem jest uwzględnienie problemu posteroidowego ubytku masy kostnej już w momencie przepisywania leczenia przeciwzapalnymi dawkami glukokortykoidów.