Wzajemne oddziaływania komórek odgrywają ważną rolę w rozwoju organizmu, zwłaszcza w utrzymaniu integralności tkanek, w procesach naprawczych czy odpowiedzi immunologicznej. Właściwości adhezyjne komórek są związane z ekspresją różnych białek, które są odpowiedzialne za międzykomórkowe oddziaływania homo- i heterofilne. Należą do nich; integryny, kadheryny, selektyny oraz cząsteczki adhezyjne CAMs (cell adhesion molecules) należące do nadrodziny białek immunoglobulinopodobnych.

W procesie ewolucji, w wyniku duplikacji „przodka” genu L1 występującego u stawonogów, powstały u kręgowców 4 homologiczne typy genów L1 (1). U kręgowców występują cztery immunoglobulino podobne adhezyny: L1, neurofascyna, NrCAM (neuronalna cząsteczka adhezyjna) i CHL1 (close homolog of L1 – bliski homolog L1), podczas gdy u bezkręgowców dwa: neuroglian i traktyna (2). Homologi L1 odkryto również u gryzoni, ptaków, ryb oraz Drosophila (3).

L1 jest błonową glikoproteiną zbudowaną z 1256 aminokwasów. W jej budowie wyróżnia się duży fragment zewnątrzkomórkowy zbudowany z 6 domen Ig-podobnych (Ig) związanych z 5 domenami fibronektyny typu III (Fn III), pojedynczy fragment przezbłonowy i krótki, filogenetycznie konserwowany fragment wewnątrzkomórkowy (ryc. 1) (3, 4). Budowa trzeciorzędowa L1 nie została dotychczas poznana. Przypuszcza się, że pierwsze cztery domeny Ig-podobne tworzą strukturę w kształcie podkowy, podobnie jak w hemolinie i aksoninie-1. Białka rodziny różnią się sekwencją i strukturą, ale większość z nich jest przypisana do jednego z czterech typów strukturalnych. W obrębie podrodziny L1 wyróżnia się 4 typy: V, C1, C2 i ostatni zidentyfikowany - I. Najbardziej znaną strukturę charakteryzującą typ I zbliżoną do struktury Ig-podobnych domen L1 posiada telokina. Wzory sekwencji aminokwasowych w ludzkim białku L1 wskazują jednoznacznie, że domeny od siódmej do jedenastej należą do nadrodziny fibronektyny typu III (Fn III). Cytoplazmatyczna domena L1 składa się z 85-148 aminokwasów (1). Domena ta jest bardzo silnie konserwowana ewolucyjnie, co pozwala sądzić, że spełnia ona ważne funkcje. Przypuszcza się również, że zmiany domeny cytoplazmatycznej L1 mogą wpływać na właściwości adhezyjne zewnątrzkomórkowych części cząsteczki białka. Wykazano, że cytoplazmatyczna domena L1 nie jest wymagana w interakcjach homofilnych (5,6).

Białko L1 i białka L1-podobne zidentyfikowano u ludzi, gryzoni, ryb, pierścienic.U ssaków L1 występuje w całym układzie nerwowym, zarówno w rozwijających i różnicujących się neuronach, jak i komórkach Schwanna. W różnicujących się neuronach L1 znajduje się w okolicach połączeń aksonalnych i w ich stożkach wzrostu. Adhezyjne właściwości L1 wpływają na tworzenie włókien nerwów osiowych. L1 może być zaangażowany we wzrost aksonów w trakcie rozwoju układu nerwowego, w oddziaływanie między aksonami a komórkami Schwanna, w migracje komórek neuronalnych, w synaptogenezę i mielinizację a nawet w przeżycie komórek nerwowych. Początkowo L1 odnajdowano wyłącznie w komórkach układu nerwowego. Badania ostatnich lat wykazały, że białko L1 znajduje się w szeregu typach komórek i tkanek, w tym tkanek nowotworowych (4, 8, 9). Ekspresja L1 w trakcie rozwoju kory mózgowej jest regulowana przez hormony tarczycy. Nieprawidłowa ekspresja L1 wynikająca z niedoczynności tarczycy może zostać naprawiona poprzez leczenie hormonalne (10).

Białka L1 wykazują homofilne interakcje z innymi cząsteczkami L1 występującymi na powierzchni przylegającej komórki a miejsce tego wiązania zlokalizowano na domenie Ig2. Wykazano, że w interakcjach heterofilnych z ektodomeną L1 reaguje szereg białek w tym: integryny, białka siateczki zewnątrzkomórkowej (laminina) i szereg proteoglikanów, w tym neurokan, fosfakan (ryc. 2) (3).

Fragmenty zawierające sekwencję Arg-Gly-Asp (RGD) w szóstej domenie Ig-podobnej są miejscami receptorowymi integryn α5β1 (receptor fibronektyny), αvβ1, αvβ3 (receptor witronektyny). Poza fragmentem Ig-podobnym wykazano istnienie sekwencji RDG wiążącej integryny αvβ1 w trzecim segmencie domeny fibrynopodobnej. Tak więc, białko L1 spełniając funkcje liganda i receptora sprzyja adhezji komórek i wzrostowi neurytów w izolowanych neuronach (11).

Nie wszystkie interakcje L1 wywołują adhezję lub wzrost aksonu. L1 wiąże się również z powierzchniowymi proteoglikanami macierzy zewnątrzkomórkowej, czego efektem jest silne zahamowanie adhezji neuronalej i przerastania neurytu (4).

Istnieją dowody na to, że L1 może brać udział w wędrówce prekursorów neuronalnych. Lokalizacja prekursorów w „znokautowanych” myszach różni się od lokalizacji u osobników żyjących w warunkach naturalnych. L1 stymuluje rozrost neuronów w hodowlach komórkowych. Wykorzystuje do tego mechanizm centralnego integratora sygnałów: kinazę MAP (12). Wykazano, że L1 wspomaga indukowaną integryną αvβ3 migrację komórek. Kompleks L1- integryna αvβ3 odgrywa istotną rolę w procesach migracji leukocytów (13).

Wpływ, jaki wywiera L1 na zachowanie innych komórek wskazuje, że białko to jest czynnikiem związanym z wewnątrzkomórkowymi szlakami sygnalizacyjnymi. W jaki sposób glikoproteina występująca na powierzchni komórki, nieposiadająca domen katalitycznych może być zaangażowana w sygnalizację? Odbywa się to poprzez wiązanie L1 do cząsteczek, które same są zdolne wywołać sygnał. Stymulowanie wzrostu aksonów spowodowane jest aktywowaniem związanych z kinazami tyrozynowymi receptorów czynników wzrostu fibroblastów (4).

Fosforylacja jest powszechnie występującym mechanizmem regulującym wewnątrzkomórkowe kaskady sygnalizacyjne. L1 ulega glikozylacji i fosforylacji. Zidentyfikowanie miejsc fosforylacji L1 i kinaz odpowiedzialnych za fosforylację L1 może pozwolić wyjaśnić mechanizm wpływu L1 na rozwój neuronów. Zidentyfikowano trzy kinazy biorące udział w fosforylacji L1: CKII, p90rsk, ERK2, które in vitro fosforylują niektóre aminokwasy serynowe w domenie cytoplazmatycznej cząsteczki L1.

Wykazano, że konstytutywna aktywacja kinazy ERK (składnik ścieżki kinazy MAP) ma istotne znaczenie w procesie transformacji komórkowej i rozwoju różnych nowotworów. Kinaza ERK jest aktywowana przez L1. Wykazano, że ekspresja L1 u myszy powoduje zwiększenie zdolności rakotwórczych komórek. W przypadku nowotworu okrężnicy u ludzi również zaobserwowano, że indukcja ekspresji L1 w hodowlach komórek pozbawionych genu L1 prowadzi do zwiększenia właściwości inwazyjnych i przyspieszenia wzrostu nowotworu. Wygaszanie endogennego L1 przez siRNA w komórkach nowotworowych okrężnicy obniżało wspomniane wyżej zdolności. Wykazano, że neoekspresja L1 w komórkach NIH3T3 (mysie fibroblasty embrionalne) powoduje nabieranie przez nie pewnych cech komórek nowotworowych takich jak zwiększona ruchliwość i transformacja komórek. Stąd wydaje się, białka z rodziny L1 mogą być potencjalnymi promotorami rozwoju i inwazji komórek raka okrężnicy (14).

W 1949 Bickers i Adams opisali przypadek brytyjskiej rodziny, w której u większości mężczyzn przyczyną zgonu było wrodzone wodogłowie. Badania pośmiertne wykazały zniekształcenia strukturalne mózgu: zwężający się wodociąg śródmózgowia. Występowanie wodogłowia wywołane jest najprawdopodobniej zwężeniem wodociągu. Zespół ten nazwano „wodogłowiem wywołanym zwężeniem wodociągu śródmózgowia, lub wodociągu Sylwiusza” (HSAS – Hydrocephalus due to Stenosis of the Acqueduct of Sylvius). Kliniczne i patologiczne cechy tej recesywnej, sprzężonej z płcią choroby poznano bardzo dokładnie. Częstość występowania tego zespołu ocenia się średnio 1 na 30 000 narodzin męskich osobników. W większości przypadków u pacjentów z wodogłowiem sprzężonym z płcią obserwuje się bardzo zróżnicowane nieprawidłowości. Jedyną wspólną cechą HSAS jest niedorozwój umysłowy ze wskaźnikiem IQ w zakresie od 20 do 50. Większość chorych cierpi na spastyczną paraplegię, co w większości wypadków jest spowodowane zwyrodnieniem dróg korowo-rdzeniowych. Ponadto odnotowywane są również przypadki agenezji lub dysgenezji ciała modzelowatego lub przegrody przezroczystej (3).

U ludzi gen L1jest zlokalizowany w pobliżu telomeru na długim ramieniu chromosomu X (Xq28). Gen kodujący L1 znajduje się pomiędzy locus ALD i MeCP2. Wielkość genu L1 od miejsca startu translacji do kodonu stop wynosi 12942 bp a gen zbudowany jest z 28 eksonów. Alternatywne składanie (mechanizm konserwowany od ponad 430 milionów lat) specyficzne dla różnych tkanek prowadzi do ominięcia eksonów 2 i 27, skutkiem czego powstają różne izoformy L1. Na przykład w mięśniach nie odnajduje się transkryptów eksonu 2 i 27, podczas gdy są one obserwowane w mózgu. Struktura genowa L1jest silnie konserwowana, szczególnie wśród ssaków. Zachowana jest u nich bardzo duża identyczność aminokwasowa (80-95%) w domenach zewnątrzkomórkowych i całkowita zgodność aminokwasowa w domenie cytoplazmatycznej (15,16).

Mutacje w obrębie genu L1dotyczą zarówno domen zewnątrz- jak i wewnątrzkomórkowych. Mutacje, które występują w obrębie genu L1 można podzielić na dwie grupy: mutacje eliminujące zdolności zakotwiczenia na powierzchni komórki (mutacje braku sensu i mutacje zmiany ramki odczytu regionu zewnątrzkomórkowego) i mutacje, które wywierają subtelniejszy efekt na strukturę i funkcje białka (mutacje zmiany sensu). W obrębie mutacji zmiany sensu wyróżnia się mutacje dotyczące domen zewnątrzkomórkowych i domen wewnątrzkomórkowych (17).

Mutacje w genie kodującym L1wywo-łują szerokie spektrum wad układu ner-wowego. Zidentyfikowano 85 różnych mutacji genu L1. Mutacje zmiany sensu mogą wpływać na funkcjonowanie białka na kilka różnych sposobów. Jeśli spowodują nieprawidłowe fałdowanie białka, przeszkodzi to w prezentacji specyficznego miejsca wiązania liganda lub rozerwie czwartorzędową strukturę białka. Mutacje zmiany sensu, które nie niszczą struktury drugorzędowej mogą wpływać na interakcje wewnątrz domenowe lub uszkadzać miejsca wiązania białko - białko (18).

U osobników z mutacjami w genie L1diagnozowano: XLH (X – linked hydrocephalus), zespół MASA (Mental retardation, Aphasia, Spastic paraplegia and Adducted thumbs), sprzężony z płcią niedowład spastyczny lub sprzężoną z płcią agenezję ciała modzelowatego (19). Większość z tych fenotypów obserwowano u osobników jednej rodziny. Pozwoliło to wysunąć hipotezę, że choroby te są wynikiem plejotropowych efektów mutacji w jednym genie. Zaprzestanie traktowania oddzielnie chorób związanych z mutacjami w L1przyczyniło się do powstania nowego terminu: syndromu CRASH (Corpus callosum agenesis, Retardation, Adducted thumbs, Spastic paraplegia and Hydrocephalus). Nazwa ta odnosi się do wszystkich klinicznych objawów mutacji w genie kodującym L1. Mutacje w tym genie mogą się prawdopodobnie przyczynić do powstania zespołu MRX3 i PH. MRX3 jest formą specyficznego niedorozwoju umysłowego związanego z chromo-somem Xq28. Okołokomorowa heterotopia (PH – Periventricular Heterotopia) jest wywołana defektem migracyjnym w trakcie rozwoju mózgowo-korowego. PH jest często związana z występowaniem ogniskowych padaczek lekoopornych. W obu przypadkach zaproponowano, że odpowiedzialne są za to mutacje w genie L1, ale nie udowodniono jeszcze tego założenia (4, 20).

Onkogeneza jest wielostopniowym procesem związanym ze zmianami genetycznymi obdarzającymi komórki nowotworowe po pierwsze zwiększonymi właściwościami proliferacyjnymi, a w zaawansowanych stadiach zdolnością do rozluźnienia adhezji między-komórkowej i nabycia zdolności poruszania się. Pozwala to komórkom nowotworowym na naciekanie sąsiednich tkanek i tworzenie odległych przerzutów. Powyższe procesy związane są ze zmianami w ekspresji białek i w procesach sygnalizacyjnych odpowiedzialnych za adhezję komórkową. Nadekspresja L1 w wielu nowotworach w porównaniu do tkanek prawidłowych zapoczątkowała szerokie badania nad jej znaczeniem w biologii tych guzów, ale także badania nad możliwością oznaczania białka L1, jako markera nowotworowego. Jak się wydaje, cząsteczka adhezyjna L1 jest obiecującym markerem nowotworowym. Dobry biomarker, powinien pozwalać określić występowanie specyficznego nowotworu z dużą dokładnością i mógłby zostać użyty nie tylko do rozpoznawania, określenia stopnia zaawansowania, ale również do monitorowania skuteczności chemio- lub radioterapii i wykrywania wznowy guza.

Cząsteczka adhezyjna L1 jak wykazały badania in vitro jest związana z mechanizmami kontrolującymi proliferację, migrację i procesy inwazji szeregu nowotworów. Pierwsze prace donosiły o ekspresji i funkcji L1 w komórkach nowotworowych pochodzących z płuc, nerek i skóry, białaczkach monocytowych i mięsaku mięśni poprzecznie prążkowanych oraz w wielu nowotworowych liniach komórkowych uzyskanych od ludzi i gryzoni jak linia neuroektodermalna (czerniak i nerwiak zarodkowy współczulny). Badania nad identyfikacją onkogenów wykazały, że jednym z kandydatów w rakach jajnika może być gen kodujący białko adhezji komórkowej L1. Wykazano wysoką ekspresję L1 w rakach wywodzących się z komórek nabłonka i bardzo rzadko w innych typach raków jajnika. Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych L1-11A przeciwko ludzkiemu L1 pozwoliło na bardzo szerokie badania nad przydatnością oznaczania tego białka metodą immunohistochemiczną dla diagnozowania bardzo agresywnych raków u ludzi jak raka jajnika, endometrium czy rak jelita grubego (21, 22).

Cząsteczka adhezyjna L1 może słu-żyć jako marker w diagnozowaniu no-wotworów jajnika i macicy. Nowotwór endometrium jest jednym z najczęściej występujących i diagnozowanych nowotworów w krajach wysoko rozwiniętych. W 2001 roku w USA zanotowano 38 300 zachorowań na raka macicy, w tym 6600 przypadków śmiertelnych.

Rak jajnika jest jednym z najbardziej złośliwych nowotworów. Pomimo faktu, że duża część chorych może zostać wyleczona całkowicie, u większości jednak obserwuje się nawroty choroby. Często również dochodzi do zgonu wywołanego niecałkowitym usunięciem ogniska nowotworu. Kliniczne objawy raka jajnika rzadko są obserwowane w pierwszych stadiach rozwoju. Dopiero w końcowej fazie choroby pacjentki skarżą się na bóle, krwawienie, zmęczenie i utratę wagi. Dolegliwości te są niespecyficzne. Jedynym zaaprobowanym przez FDA markerem wykorzystywanym do monitorowania raka jajnika jest CA-125, który charakteryzuje się ograniczoną swoistością, ponieważ wykrywa się ten antygen także w innych stanach chorobowych. Z tego powodu wydaje się, że oznaczanie ekspresji L1, może być w niektórych przypadkach bardziej swoistą i dobrze rokującą metodą diagnozowania choroby w porównaniu z CA-125 (21). Euer i wsp. wykazali, że ekspresja L1CAM była charakterystyczna dla nowotworów rozwijających się z komórek nabłonkowych jajnika, podczas gdy w nowotworach o innym pochodzeniu obecność L1 wykazywano bardzo rzadko (23).

Raki jajnika są zazwyczaj diagnozowane dopiero w zaawansowanym stadium, kiedy to około 60-70% guzów zdążyło dać już przerzuty. Wykrycie choroby we wczesnych stadiach zwiększa szanse chorych na przeżycie. Żadna z metod wczesnego wykrywania (przezpochwowe badanie ultrasonograficzne, pomiary CA-125 w surowicy) nie jest wystarczająco czuła i swoista. Zaobserwowano, że barwienie L1 w wycinkach pobranych od pacjentek pozwala zidentyfikować chore obciążone wysokim ryzykiem nawrotu choroby. Większość raków macicy jest L1-negatywna. Jednakże chore określone jako „L1-pozytywne”, u których była detekcja białka L1 miały złe rokowanie i niewielkie szanse na przeżycie w porównaniu do pacjentek „L1-negatywnych”. Szereg prac doświadczalnych i klinicznych sugeruje, że oznaczanie białka L1 może pomóc klinicystom w wyborze znacznie agresywniejszej metody leczenia pacjentek, u których stwierdzono obecność guzów L1-pozytywnych i które mają znacznie mniejsze szanse na przeżycie.

Fragment rozpuszczalny L1 jak się wydaje jest również biomarkerem zaawansowania klinicznego nowotworów jajnika i endometrium. Poziom rozpuszczalnego L1 pochodzącego z komórek guza mierzono w surowicy chorych w III i IV stadium raka jajnika i macicy. Obecność rozpuszczalnego fragmentu (ektodomeny) L1 w surowicy około 80% pacjentek w zaawansowanym stadium nowotworowej choroby jest jak wskazują badania wynikiem aktywności metaloproteazy ADAM10. Ektodomeny L1 nie wykrywano w surowicy chorych, u których stwierdzono występowanie łagodnych: nowotworów sutka i prostaty. Rozpuszczalny fragment zewnątrzkomórkowy L1 w surowicy jest sygnałem rozwoju choroby i jej nawrotu przed pojawieniem się objawów klinicznych. W świetle tych badań wydaje się, że oznaczanie poziomu rozpuszczalnego L1 w surowicy chorych może być uzupełniającą metodą diagnostyczną w stosunku do aktualnie wykorzystywanych w praktyce (dla diagnozowania choroby). Badania te wymagają jednak potwierdzenia i muszą być przeprowadzone na dużych grupach chorych zanim L1 zostanie oficjalnie uznany za marker nowotworowy.

Wykazano, że nadekspresja L1 stymuluje i wzmaga migrację komórek. Uwolniona w wyniku działania metaloproteazy ektodomena stymuluje migrację komórek wykorzystując autokrynne/parakrynne wiązanie się L1 do integryn. W kontekście rozwoju nowotworu ekspresja i rozsiewanie L1 może być ważne, ponieważ rozpuszczalny L1 może zostać unieruchomiony w siateczce wiążąc się do lamininy lub neurokanu i zacząć spełniać funkcje substratu niezbędnego do migracji komórek lub może bezpośrednio reagować z komórkami i stymulować ich migrację (21, 24).

Kolejnymi przykładami nowotworów, w przebiegu których dochodzi do zwiększenia L1 jest czerniak złośliwy i rak rozwijający się z komórek Merkela (Merkel cell carcinoma, MCC). MCC jest złośliwym, neuroendokrynnym nowotworem skóry o wybitnej skłonności do tworzenia miejscowej wznowy i odległych przerzutów. Agresywny rozwój guza i przynależność do tej samej grupy nowotworów neuroendokrynnych powoduje, że MCC jest porównywany z czerniakiem.

Silną ekspresję L1 obserwuje się w większości przypadków neuroendo-krynnych nowotworów skóry. Ekspresja L1 może przyczyniać się do rozwoju inwazyjnych cech nowotworu na kilka sposobów. Heterofilne wiązanie L1 do αvβ3-integryn obecnych w nabłonku być może uczestniczy w inicjowaniu trans-nabłonkowej migracji komórek. Inna możliwość zakłada, że L1 ułatwia migrację komórek czerniaka w macierzy zewnątrz-komórkowej. Homofilne wiązanie L1-L1 sprzyja powstawaniu skrzepliny komórek guza z limfocytami T krwi obwodowej, monocytami i limfocytami B, w których L1 również obecny. Taka homotypowa adhezja jest stabilizowana wiązaniem z błonowym cytoszkieletem, do którego powstania wykorzystana jest ankyryna, łącząca się z końcem C domeny cytoplazmatycznej L1.

L1 nie jest wykrywalny w zdrowych melanocytach i keratynocytach skóry oraz w zmianach łagodnych. Poziom L1 można oznaczyć w komórkach ogniska pierwotnego czerniaka i jest on współzależny od ekspresji αv-integryn. Ekspresja L1 jest wstrzymana w przerzutach skórnych czerniaka złośliwego i całkowicie zahamowana w przerzutach do węzłów chłonnych (podobnie jak w przypadku αv-integryn). Obserwacja ta zmusza do zadania pytania czy ekspresja L1 nie wpływa na rozwój nowotworu, czy też zmiany konformacyjne antygenowego epitopu przeszkadzają w rozpoznawaniu przeciwciała.

Określenie dokładniejszej roli L1 w etiologii czerniaka złośliwego czy MCC wymaga prowadzenia dalszych badań, które być może przyniosą odpowiedź na zadane pytanie (22, 25).

Miedzybłoniak opłucnej (MM – malignant pleural mesothelioma) jest rzadko występującym nowotworem, a szacunkowa zachorowalność to 1 przypadek na 120 000 na rok. MM jest oporny na wszystkie dostępne terapie. Badania profilu ekspresji na macierzach cDNA i mikromacierzach tkankowych wykazały, że wśród 588 genów, których ekspresja uległa zmianie stwierdzono geny związane z adhezją komórkową, w tym nadekspresję genu L1. Ponadto wykazano, że aktywne biologicznie krótkie fragmenty cDNA, inaczej genetyczne elementy supresorowe interferujące z aktywnością własnych genów, w przypadku L1CAM znacznie zmniejszały poziom ekspresji białka i zmiany morfologiczne prowadzące do śmierci komórek. Wyniki te sugerują, że hamowanie L1CAM miało efekt cytostatyczny i cytotoksyczny w badaniach in vitro, co może w przyszłości być wykorzystane w leczeniu, jako lek przeciwnowotworowy (26).

Innym nowotworem jest rozlany glejak, (GC – gliomatosis cerebri) naciekający różne struktury ośrodkowego układu nerwowego i zajmujący więcej niż dwa płaty. GC jest zbudowany z wydłużonych komórek glejowych, które przypominają astrocyty. L1 jest czynnikiem stymulującym migrację komórek glejowych i nerwowych. Uczestniczy on w inwazji komórek glejowych wzdłuż włókien nerwowych. Wyniki Suzuki i wsp. wskazują, że L1 występując w komórkach GC może brać udział w zwiększaniu ich inwazyjności. Odbywa się to przy wykorzystaniu homofilnych interakcji z innymi cząsteczkami L1 znajdującymi się na sąsiadujących neuronach lub oligodendrocytach. Rozpuszczalny L1 wydzielany przez składniki komórek GC na zewnątrz guza może również przyczynić się do zwiększenia ruchliwości i migracji komórek GC. Zahamowanie aktywności L1 może okazać się istotnym przełomem w leczeniu chorych z GC. Jednak, aby taki przełom nastąpił potrzeba więcej danych klinicznych na temat etiopatogenezy GC i roli, jaką odgrywa w tym procesie L1 (27).

Nowotwory nerek mają różne pochodzenie histologiczne, właściwości inwazyjne i objawy kliniczne. Z tego też względu zidentyfikowanie molekularnych markerów agresywności guzów jest niezwykle ważne i pilne. Rozwój nowotworów jest związany między innymi ze zmianami w ekspresji cząsteczek adhezyjnych. W przypadku nowotworów nerek również zbadano możliwość wykorzystania L1, jako markera nowotworowego. Wiadomo, że L1 odgrywa ważną rolę w morfogenezie odgałęzienia pączków moczowodowych i w późniejszym dojrzewaniu brodawek nerkowych (28).

Allory i wsp. analizowali 308 guzów nerek wykorzystując do tego przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko ektodomenie L1 – mAb 272. Okazało się, że L1 rzadko występuje w agresywnych nowotworach cewki zbiorczej, podczas gdy w prawidłowej cewce ekspresja L1 jest na bardzo wysokim poziomie. Ponadto zaobserwowano zwiększenie ekspresji L1w guzach pochodzących z komórek, które w tkance prawidłowej nie mają ekspresji L1. W prawidłowych komórkach nabłonka nerki L1 lokalizowano głównie w błonach komórkowych, podczas gdy w komórkach rakowych zlokalizowany był w cytoplazmie. Analiza wyników znakowania L1 i cech klinicznych nowotworów wykazała, że ekspresja L1 w obrębie guza była powiązana z dużym ryzykiem występowania przerzutów. L1 może zakłócać normalną komunikację międzykomórkową i prowadzić do ustabilizowania nowych oddziaływań adhezyjnych wzmagających zdolności migracyjne komórek. Odnaleziono również istotną zależność pomiędzy ekspresją L1 a ekspresją receptorów nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR) w nowotworach nerek. Oddziaływanie między zewnątrzkomórkową domeną L1 a receptorem czynnika wzrostu może prowadzić do aktywacji receptora (29).

L1 może nie tylko spełniać funkcje w monitorowaniu i diagnozowaniu nowo-tworów. Przeciwciała przeciwko L1CAM mogą również zostać wykorzystane jako leki przeciwnowotworowe. Najwięcej korzyści mogą przynieść takie leki przeciwnowotwo-rowe, które są skierowane na geny niezbędne jedynie przy rozwoju guzów a nie zdrowej tkanki. Przeciwciała anty-L1CAM atakują produkt genu, spełniający powyższy warunek. Monoklonalne przeciwciała anty-L1CAM wykazują właściwości hamujące wzrost komórek wielu linii nowotworowych. Po czterodniowej inkubacji komórek nowotworowych z przeciwciałem monoklo-nalnym anty-L1CAM obserwowano obecność komórek apoptycznych. Obserwacja ta sugeruje zastosowanie przeciwciała monoklonalnego anty-L1CAM, jako potencjalnego czynnika przeciwnowotworowego (30, 31).

L1 jest cząsteczką adhezyjną pełniącą różne funkcje zarówno w adhezji międzykomórkowej jak i w procesach transdukcji sygnału. Występuje w wielu nowotworach i jak wskazują badania in vitro jest związana z procesem nowotworzenia i z agresywnością guzów. Określenie jej znaczenia w biologii nowotworów w badaniach in vitro i zastosowania oznaczania L1, jako markera nowotworzenia oraz jako białka w celowanej terapii nowotworowej wymaga dalszych badań.