Hormony steroidowe do których należy progesteron odgrywają istotną rolę w kontroli wielu funkcji ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Przez długi okres czasu możliwość oddziaływania hormonów steroidowych na układ nerwowy była przypisywana wyłącznie hormonom wydzielanym przez obwodowe gruczoły dokrewne, które jako związki lipofilne łatwo mogą przechodzić przez barierę krew – mózg. W ostatnich 20 latach ubiegłego stulecia zwrócono uwagę na możliwość biosyntezy hormonów steroidowych w innych narządach niż gonady i nadnercza (1, 2), podkreślając rolę ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, a zwłaszcza mózgu jako narządu, w którym występuje ekspresja enzymów odpowiedzialnych za biosyntezę progesteronu, oraz innych steroidów mózgowych (2-5). Wykazano, że hormony steroidowe mogą być syntetyzowane w strukturach układu nerwowego w sposób niezależny od wydzielania obwodowego (6, 7). Steroidy syntetyzowane w układzie nerwowym de novo z cholesterolu oraz z prekursorów hormonów steroidowych nazwano neurosteroidami (2, 4). Do głównych neurosteroidów syntetyzowanych w mózgu zalicza się: pregnenolon, siarczan pregnenolonu, progesteron, 5 α dwuhydroprogesteron, 3 α 5 α tetrahydroprogesteron, (allopregnanolon), dehydroepiandrosteron (DHEA), siarczan dehydroepiandrosteronu (2, 4).

Początek badań nad neurosteroidami wiąże się z pracami doświadczalnymi w których wykazano, że stężenia pregnenolonu, dehydroepiandrosteronu i ich pochodnych siarczanowych w tkance mózgowej szczura nie ulegały zmianie po adrenalektomii i kastracji, podczas gdy stężenia testosteronu i kortykosteronu obniżały się do wartości nieoznaczalnych (8). W kolejnych pracach wykazano, że synteza progesteronu w układzie nerwowym przebiega niezależnie od syntezy w gruczołach dokrewnych, ponieważ stężenia progesteronu w tkance mózgowej samic i samców szczura również nie ulegały zmianie po adrenalektomii i kastracji (9). W doświadczeniach przeprowadzonych w hodowli komórek gleju szczura wykazano, że progesteron jest syntetyzowany z mewalonianu poprzez wstępną syntezę cholesterolu i pregnenolonu (10, 11). Tak więc udowodniono, że progesteron jest nie tylko hormonem steroidowym wydzielanym do krwi przez jajniki, łożysko, nadnercza i prekursorem w syntezie innych hormonów steroidowych, ale również neurosteroidem wydzielanym miejscowo w strukturach układu nerwowego, którego synteza nie odbiega od klasycznego schematu syntezy hormonów steroidowych w innych tkankach (4, 5).

Synteza progesteronu w ośrodkowym układzie nerwowym odbywa się w komórkach neurogleju – astrocytach i oligodendrocytach oraz w neuronach (5). W obwodowym układzie nerwowym w komórkach neurogleju – neurolemocytach (komórki Schwanna) (12), oraz w neuronach czuciowych (13).

Kolejne etapy syntezy progesteronu zostały przedstawione na rycinie 1. Konwersja cholesterolu do pregnenolonu jest etapem kluczowym i wspólnym dla syntezy wszystkich hormonów steroidowych. Polega ona na odszczepieniu bocznego łańcucha cholesterolu i powstaniu pregnenolonu. Reakcja ta przebiega pod wpływem katalitycznego działania kompleksu enzymatycznego złożonego z cytochromu P-450scc, adrenodoksyny i reduktazy adrenodoksyny (CYP 11A) zlokalizowanego na wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Inhibitorem tej reakcji jest aminoglutetymid. Kolejny etap – konwersja pregnenolonu do progesteronu przebiega pod wpływem działania enzymu dehydrogenazy hydroksysteroidowej /Δ4-5 izomerazy (3 β-HSD), którego inhibitorem jest trilostan. Wykazano aktywności kluczowych enzymów w syntezie progesteronu – P450scc i 3 β-HSD we wszystkich tkankach gruczołowych, w których występuje synteza progesteronu (14). Wykazano aktywność enzymu P450scc w substancji białej mózgowia szczura (1) i w mitochondriach oligodendrocytów (15), oraz ekspresję enzymu P450 w astrocytach (3, 16) i w komórkach gleju (10). Czynnikiem limitującym przebieg biosyntezy progesteronu jest szybkość przechodzenia cholesterolu w przestrzeni od zewnętrznej do wewnętrznej błony mitochondrialnej (14). Wykazano, że transport cholesterolu w przestrzeni między błonami mitochondrialnymi jest regulowany przez białko StAR (białko regulujące steroidogenezę o natychmiastowym działaniu) (14), oraz białko tzw. obwodowy receptor benzodiazepinowy (PBR) (17).

Konwersja cholesterolu do pregnenolonu w gruczołach dokrewnych jest pobudzana przez hormony tropowe: ACTH w nadnerczach, LH w gonadach poprzez stymulację cAMP (18), natomiast w układzie nerwowym czynniki tropowe pobudzające steroidogenezę nie są w pełni poznane (19). Wydaje się, że mogą to być czynniki o działaniu autokrynnym związane z lokalnym metabolizmem tkankowym (20).

Stosując technikę RT-PCR stwierdzono w komórkach kory mózgowej szczura ekspresję genów dla kluczowych enzymów w biosyntezie następujących steroidów: w astrocytach dla pregnenolonu, DHEA, progesteronu, androstendionu, testosteronu, estronu i estradiolu; w oligodendrocytach dla – pregnenolonu i progesteronu; w neuronach – dla pregnenolonu, progesteronu, androstendionu, estronu i estradiolu (5). W astrocytach głównie syntetyzowany jest progesteron, DHEA, androstendion i testosteron, w oligodendrocytach – progesteron, w neuronach – estradiol (5). Dominującą rolę w syntezie neurosteroidów mózgowych odgrywają astrocyty z których do oligodendrocytów może przechodzić progesteron a do neuronów testosteron, który następnie przekształcany jest do estradiolu (5). Uważa się również, że pregnenolon może przechodzić z oligodendrocytów do astrocytów. Metabolizm progesteronu w układzie nerwowym przedstawiono na rycinie 2. Progesteron – pochodzący z obwodu i syntetyzowany w układzie nerwowym pod wpływem działania enzymu 5 α reduktazy jest przekształcany do 5 α dwuhydroprogesteronu. W organizmach ssaków jest to reakcja nieodwracalna (21). Następnie 5 α dwuhydroprogesteron może być przekształcany odwracalnie po wpływem działania enzymu 3 α hydroksysteroidowej oksydoreduktazy do 3 α, 5 α tetrahydroksyprogesteronu (allopregnanolonu).

Ostatnia reakcja może przebiegać w kierunku redukcji jak i utleniania w zależności od obecności odpowiednich kofaktorów w środowisku (22). Wykazano, że enzymy – 5 α reduktaza i 3 α hydroksysteroidowa oksydoreduktaza występują w różnych izoformach, w zależności od ich lokalizacji (23).

Progesteron reguluje szereg czynności układu nerwowego poprzez działanie genomowe i niegenomowe, to ostatnie poprzez allosteryczną interakcję z błonowymi receptorami neuroprzekaźników (24). Działanie genomowe progesteronu polega na wiązaniu do cytoplazmatycznym receptorem progesteronowym, który po aktywacji jako czynnik transkrypcyjny wiąże się z odpowiednimi sekwencjami DNA i reguluje transkrypcję genową. Jest to mechanizm poprzez który hormony steroidowe w tym i progesteron mogą wpływać na działanie neuroprzekaźników poprzez wpływ na ich syntezę, metabolizm i gęstość receptorów (24). Wykazano, że działanie genomowe mogą wywierać również pochodne progesteronu – 5 α dwuhydroprogesteron i allopregnanolon, po utlenieniu do 5 α dwuhydroprogesteronu (25). Wykazano, że 5 α dwuhydroprogesteron podobnie jak progesteron wiąże się do receptorów progesteronowych i indukuje transkrypcję genową. Progesteron jako modulator allosteryczny odziaływuje antagonistycznie wywierając efekt hamujący na błonowe receptory glicynowe, nikotynowe i oksytocynowe (2) i receptory sigma-1 (26). Progesteron oddziaływuje również pośrednio pobudzająco poprzez wpływ agonistyczny swego metabolitu allopregnanolonu na receptor GABA A (2). Receptor GABA A zbudowany jest z jednostek tworzących ściany kanału chlorkowego i zawiera miejsca wiążące kwas γ-aminomasłowy (GABA), benzodiazepiny, barbiturany,pikrotoksynę i prawdopodobnie miejsce wiążące neurosteroidy, które do tej pory nie zostało opisane (27, 28). Allopregnanolon i inne neurosteroidy hamujące poprzez modulację allosteryczną receptora GABA A w stężeniach nanomolowych nasilają napływ jonów chlorkowych do wnętrza komórki prowadząc do hiperpolaryzacji i zmniejszenia przewodnictwa neuronalnego. Stwierdzono, że neurosteroidy w wysokich stężeniach (mikromolarnych) same otwierają kanał chlorkowy (29).

Na możliwość ośrodkowego działania progesteronu i jego metabolitów od dawna wskazywało jego oddziaływanie nasenne, uspokajające i przeciwdrgawkowe (30, 31). W ośrodkowym układzie nerwowym progesteron z jednej strony pochodzi z krążenia ogólngo, z drugiej strony jest miejscowo syntetyzowany głównie w komórkach gleju (10). Progesteron przechodzący przez barierę krew-mózg oddziaływując na receptory neuronów podwzgórza odgrywa kluczową rolę w regulacji czynności układu rozrodczego (32). Stwierdzono, że progesteron jako neurosyteroid wywiera efekty troficzne i neuroprotekcyjne, oraz wpływa pobudzająco na mielinizację w ośrodkowym (oligodendrocyty) i w obwodowym (komórki Schwanna) układzie nerwowym (33, 34, 35). Jednocześnie ten sam progesteron po przekształceniu do allopregnanolonu może oddziaływać na receptory GABA A wywierając działanie uspokajające, przeciwdrgawkowe i przeciwlękowe (33, 34, 35). Neuroprotekcyjne działanie progesteronu zostało wykazane w eksperymentach przeprowadzonych na różnych modelach doświadczalnych w warunkach niedokrwienia i niedotlenienia oraz mechanicznego uszkodzenia wybranych struktur układu nerwowego. Wykazano, że u szczura, progesteron wpływa na zmniejszenie pourazowego obrzęku mózgu i wtórnej degeneracji komórek mózgowych po uszkodzeniu części czołowej kory mózgowej (36, 37). Wykazano również, że w niedokrwieniu mózgu u kota podanie progesteronu prowadziło do zahamowania uszkodzenia neuronów warstwy CA1 i CA2 hipokampa, oraz neuronów jądra ogoniastego (38, 39). Z kolei podanie szczurowi progesteronu przed wykonaniem okluzji tętnicy mózgowej wpływało na zmniejszenie wielkości obszaru zawału mózgu w porównaniu do warunków kontrolnych, oraz prowadziło do zmniejszenia deficytu neurologicznego (40, 41). Progesteron odgrywa ważną ochronną rolę w zapobieganiu pourazowej degeneracji struktur układu nerwowego. Wykazano, że pięciodniowe podawanie progesteronu szczurom przed przecięciem rdzenia kręgowego wpływało na redukcję zasięgu uszkodzeń i zapobiegało wtórnej degeneracji neuronów (42). Po podaniu progesteronu szczurom po przecięciu rdzenia kręgowego stwierdzono przywrócenie aktywności acetylotransferazy choliny, normalizowanie się ekspresji Na, K – ATP-azy, oraz wzmożoną ekspresję czynnika neurotropowego (BDNF) (43, 44). W badaniach klinicznych „ProTECT”przeprowadzonych w Atlancie wykazano, że u pacjentów z pourazowym uszkodzeniem mózgu, którym podawano progesteron trzydziestodniowe przeżycie było wyższe niż w grupie kontrolnej (45). Działanie neuroprotekcyjne progesteronu może być związane z wpływem na oddychanie komórkowe na poziomie mitochondrialnym. Wykazano, że pod wpływem działania progesteronu dochodzi do odwracalności pouszkodzeniowych zaburzeń oddychania w mitochondrium (46). Z kolei ochronne działanie przeciwobrzękowe progesteronu w układzie nerwowym może być związane z pobudzającym wpływem progesteronu na ekspresję akwaporyny 4 w mózgu (47). Wykazano również, że progesteron u szczura wpływa na wydłużenie czasu przeżycia motoneuronów po aksotomii (48). Progesteron może wywierać ochronny wpływ na neurony poprzez działanie antyapoptotyczne podwyższając ekspresję antyapoptotycznych białek np. Bcl-2 i poprzez obniżanie ekspresji czynników proapoptotycznych – Bax, Bad i kaspazy-3 (49, 50).

Progesteron odgrywa ważną rolę w tworzeniu osłonek mielinowych nerwów obwodowych. Stwierdzono, że synteza progesteronu w komórkach Schwanna jest pobudzana przez czynnik neuronalny wydzielany przez zwoje grzbietowe nerwów czuciowych (51). Równolegle ze wzrostem syntezy progesteronu występuje ekspresja wewnątrzkomórkowego receptora progesteronowego i pobudzenie mielinizacji (11). Co więcej stwierdzono że progesteron stymuluje aktywność promotorów genów kodujących białka mielin (52). Podobnie jak w obwodowym układzie nerwowym również w ośrodkowym układzie nerwowym stwierdzono również, że w hodowli komórek glejowych szczura pod wpływem stymulacji progesteronem występuje ekspresja receptorów progesteronowych w oligodendrocytach oraz aktywacja biosyntezy mieliny (10, 11). Tym niemniej mechanizm wpływu progesteronu na tworzenie osłonek mielinowych w ośrodkowym układzie nerwowym ciągle jeszcze nie jest w pełni poznany.

Wraz z rozwojem badań nad bezpośrednim wpływem progesteronu na szereg funkcji układu nerwowego wzrosło zainteresowanie nad możliwościami podobnych oddziaływań jego syntetycznych pochodnych. W lecznictwie do najczęściej stosowanych syntetycznych pochodnych progesteronu należy medroksyprogesteron (MPA). MPA nie jest metabolizowany do allopregnanolonu, oraz bezpośrednio nie wpływa na receptory GABA A, ale stwierdzono, że w hipokampie szczura hamuje neurotransmisję poprzez hamowanie metabolizmu allopregnanolonu (53). Stwierdzono również, że podanie kastrowanym samicom szczurom MPA przez okres dwutygodniowy powoduje wzrost endogennego allopregnanolonu w hipokampie, korze mózgowej i podwzgórzu (54). Ten efekt działania MPA może tłumaczyć korzystny wpływ terapeutyczny stosowania tego leku w padaczce katamenialnej (55) i u kobiet po menopauzie u kórych występowało obniżenie nastroju (56, 57). Tym niemniej wykazano że MPA antagonizuje neuroprotekcyjne działanie estrogenów w hodowli komórek nerwowych hipokampa przeciwko toksycznym wpływom kwasu glutaminowego, podczas gdy progesteron sam lub razem z estradiolem wywiera działanie ochronne. MPA hamuje również indukowaną estrogenami ekspresję antyapoptycznego białka Bcl-2 i działa antagonistycznie na ochronny wpływ estrogenów chroniący komórki układu nerwowego przed wzrostem wapnia w komórce pod wpływem działania kwasu glutaminowego (58, 59). Tak więc najczęściej używany lek w HTZ nie tylko działa hamująco na korzystne efekty estradiolu ale również może przyspieszać śmierć neuronów (60). MPA hamuje aktywność ludzkiego enzymu typ II 3βHSD – a więc hamuje syntezę progesteronu (61). Poza tym MPA wywiera cały szereg niekorzystnych wpływów na układ krążenia. MPA zarówno w naczyniach obwodowych jak i naczyniach mózgowych uszkadza endotelium i powoduje akumulację monocytów w ścianie naczyń i aktywację płytek (62). MPA zmniejsza korzystny wpływ estrogenów na poziom lipoprotein w surowicy krwi (63). W świetle przedstawionych danych zwraca uwagę fakt, że syntetyczne pochodne progesteronu a zwłaszcza MPA nie wywierają tego samego działania co progesteron. W związku z czym należy zwrócić większą uwagę na możliwość stosowania w lecznictwie naturalnego progesteronu (35). Podawany per os krystaliczny progesteron jest szybko metabolizowany, a jego dostępność biologiczna jest stosunkowo niewielka. Stosowanie mikronizowanej postaci naturalnego progesteronu zwiększa jego dostępność biologiczną, wydłuża okres półtrwania i zmniejsza szybkość jego rozkładu w przewodzie pokarmowym (35).

Udowodniono możliwość syntezy de novo progesteronu w strukturach ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, ale czynniki stymulujące biosyntezę progesteronu i innych neurosteroidów nie są w pełni poznane.

Stwierdzono stymulujący wpływ lokalnie syntetyzowanego progesteronu na tworzenie osłonek mielinowych i regenerację neuronów w obwodowym układzie nerwowym.

Dalsze badania nad udziałem progesteronu w procesie mielinizacji mogą przyczynić się do postępu w leczeniu chorób układu nerwowego.

Przedstawione dane nie wyczerpują całości zagadnień związanych z rolą progesteronu w układzie nerwowym. Wiadomo, że metabolizm progesteronu zmienia się w zależności od okresu życia (35). Zagadnienie to zostanie przedstawione w kolejnym opracowaniu.