Porfirie to grupa chorób o różnych objawach klinicznych, których cechami łączącymi są zaburzenia w procesie biosyntezy hemu. Nadmierne wydalanie porfiryn oraz prekursorów porfiryn daje charakterystyczny objaw porfirii pod postacią różowego, czerwonego lub brunatnego moczu, który może ciemnieć dopiero po kilkunastominutowym działaniu światła.

Zmniejszeniu aktywności poszczególnych enzymów biosyntezy hemu odpowiada inna por–iria. Porfirie można podzielić w dwojaki sposób, na porfirie wątrob–we i erytropoetyczne (zależnie od pierwotnego miejsca –większonej produkcji i gromadzenia prekursorów porfiryn), oraz na porfirie ostre i nieostre – podział kliniczny (tab. 1 i 2) (1, 13).

Częstość występowania porfirii jest trudna do oceny. Wiąże się to z niedostateczną diagnostyką i niepełną rejestracją. Szacuje się, że osób z objawową porfirią i bezobjawowych nosicieli błędu genetycznego jest w przybliżeniu 1/12 000 mieszkańców (1, 15).

Wg innych autorów częstość występowania AIP wynosi ok. 1/100 000 mieszkańców (5, 14, 19).

Proces biosyntezy hemu rozpoczyna się od syntezy kwasu δ-aminolewulinowego (ALA) z glicyny i bursztynylo-CoA. Zaburzenia w przemianie hemu mają miejsce, gdy co najmniej jeden z enzymów ma obniżoną aktywność i powstaje blok enzymatyczny.

W ostrej porfirii przerywanej występuje niedobór deaminazy porfobilinogenu (PBG-D), na dalszych etapach biosyntezy hemu niedobór oksydazy koproporfirynogenu (KOPRO-O) powoduje powstanie dziedzicznej koproporfirii, a niedobór oksydazy protoporfirynogenu (PROTO-O) powstanie porfirii mieszanej.

Objawy neurologiczne/nerwowo-trzewne występują w porfiriach wątrobowych (ostra porfiria przerywana AIP, dziedziczna koproporfiria HC, porfiria mieszana VP), które również charakteryzują się ostrym przebiegiem klinicznym. W dziedzicznej koproporfirii oraz w porfirii mieszanej występuje dodatkowo nadwrażliwość na światło (ciemnienie powłok, nadwrażliwość skóry na urazy, rzadko zmiany skórne). W ostrych porfiriach wątrobowych występują zaburzenia wszystkich trzech układów nerwowych: autonomicznego, obwodowego i centralnego. Uważa się, że wynikają one z niedoboru hemu w komórkach nerwowych oraz neurotoksyczności m.in. kwas δ-aminolewulinowy (ALA) (1, 11, 16).

Napad porfirii może wystąpić u osób obciążonych wadą genetyczną dotyczącą jednego z etapów biosyntezy hemu na skutek kontaktu z czynnikami indukującymi (m.in.: leki, farby, lakiery, alkohol, zaburzenia hormonalne, niedobory kaloryczne).

Pacjent zgłasza się z powodu silnego bólu brzucha, stałego, nie jest on ściśle zlokalizowany, czasami o charakterze kurczowym (3, 13, 14, 15, 16, 18). Bólowi towarzyszą nudności, wymioty, wzdęcia, zaparcia, może być biegunka (1, 2, 8, 9, 14). W badaniu fizykalnym brzuch jest jednak miękki, uciskowo niebolesny, bez objawów otrzewnowych (1).

Słabo wyrażone są również parametry stanu zapalnego (niewielki wzrost temperatury, leukocytoza w normie) (3).

Objawom brzusznym towarzyszą cechy pobudzenia układu współczulnego: tachykardia, wzrost ciśnienia tętniczego, niepokój, drżenie, nadmierne pocenie, szerokie źrenice, zatrzymanie moczu, zaparcia (1, 5, 7, 11, 14, 15, 18).

Neurolog zwykle widzi pacjenta w późniejszym okresie, gdy do objawów brzusznych dołączają się cechy neuropatii obwodowej (zwyrodnienie aksonalne) – zmiany typu zwyrodnienia Wallera (6) we włóknach mielinowych i bezmielinowych, głównie dotyczące neuronów ruchowych. Objawy neuropatii ruchowej pojawiają się 2-3 dni po silnym bólu brzucha w przebiegu ok. 50% ataków porfirii (4).Wystąpienie niedowładów może wyprzedzać ból okolicy lędźwiowo-krzyżowej i kończyn (4, 7, 14, 20). Niedowłady i porażenia początkowo dotyczą mięśni proksymalnych (6), częściej w obrębie barków i ramion, później także dystalnych (4).

Odruchy ścięgniste są zwykle osłabione (mogą być prawidłowe/nadmierne).

Osłabienie ruchowe może być asymetryczne, ogniskowe i obejmować nerwy czaszkowe (VII, IX, rzadko XII i III) (6). Zaburzenia czucia: parestezje czy utrata czucia są mniej wyrażone.

W ciężkich przypadkach może dojść do porażenia czterech kończyn oraz niewydolności oddechowej. O realnym niebezpieczeństwie porażenia mięśni oddechowych świadczy osłabienie siły głosu (szept). Szybko dochodzi do zaników mięśni.

Może dojść do porażenia opuszkowego, co wyraża się zaburzeniami oddychania i połykania (1).

Najgroźniejszym powikłaniem w przebiegu pełnoobjawowego napadu porfirii jest porażenie mięśni oddechowych i śmierć (10% pełnoobjawowych napadów porfirii) na skutek późnego rozpoznania i leczenia (2).

Napady padaczkowe mogą występować wtórnie do hiponatremii, która z kolei jest wynikiem zajęcia podwzgórza i nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (5), bądź częściej jako skutek hipowolemii z powodu utraty elektrolitów na skutek wymiotów, biegunki i złego odżywiania. Przyczyną napadów padaczkowych może być także zwyżka ciśnienia i encefalopatia.

W przebiegu napadu porfirii może występować niepokój, bezsenność, depresja, dezorientacja, oraz halucynacje wzrokowe lub słuchowe. Pacjenci z rozpoznaną później porfirią przebywali często na oddziałach psychiatrycznych z błędnymi rozpoznaniami schizofrenii, choroby schizoafektywnej lub nietypowych psychoz. Ostry atak porfirii może przebiegać z symptomami schizofrenii: izolacja od otoczenia, halucynacje, urojenia prześladowcze, katatonia. Mogą również wystąpić cechy choroby afektywnej pod postacią niestabilności emocjonalnej, bezsenności, urojeń wielkościowych i nadaktywności. W napadzie porfirii można spotkać się z agresywnością, impulsywnym zachowaniem, obniżonym nastrojem oraz próbami samobójczymi (1, 5, 12, 15, 16, 18, 20).

Uważa się, że ok. 20-60% pacjentów w przebiegu ostrego napadu porfirii ma objawy neuropsychiatryczne (15).

Do rozpoznania typu porfirii potrzebne jest ilościowe oznaczenie prekursorów porfiryn i samych porfiryn w moczu i w kale. W AIP podwyższone są znacznie wartości kwas δ-aminolewulinowy, porfobilinogenu, uroporfiryny, koproporfiryny w moczu i mogą być podwyższone wartości protoporfiryny i koproporfiryny w kale. W HC podwyższone są te same porfiryny w moczu, co w AIP (znacznie koproporfiryny w moczu i w kale). W VP również podwyższone są wartości wspomnianych wcześniej porfiryn, przy czym jest to głównie: kwas δ-aminolewulinowy, porfobilinogen w moczu oraz znacznie protoporfirynogen w kale (1, 2, 3, 17, 19).

Do rozpoznania utajonych postaci choroby konieczne jest oznaczenie aktywności enzymów biosyntezy hemu.

Napad porfirii może wystąpić u nosicieli błędu genetycznego, częściej u kobiet, często w okresie dojrzewania i u młodych dorosłych (18-40 rż.) po zadziałaniu jednego z czynników porfirynogennych: endogenne i egzogenne steroidy płciowe (duże ryzyko w trakcie ciąży) (10, 14), spożywanie alkoholu, dieta niskokaloryczna, zakażenia, stres psychiczny, kontakt z farbami, lakierami, środkami ochrony roślin, oraz leki m.in.: barbiturany, sulfonamidy, karbamazepina, kwas walprinowy, pochodne pirazolonu, preparaty sporyszu, syntetyczne estrogeny i progestageny, danazol (1, 2, 7, 8, 11, 13, 17).

– Należy odstawić dotychczas stosowane niebezpieczne w porfirii leki i wyeliminować czynniki indukujące (1).

– Bardzo ważne jest zapewnienie spokoju pacjentowi (1).

– Stosuje się infuzje dożylne glukozy, co najmniej 400-500 g/dobę lub podaje się roztwór glukozy doustnie. Jeżeli po 48 godz. nie ma poprawy – stosuje się argininian hemu. Glukoza hamuje zwiększoną podczas napadów aktywność syntetazy kwasu δ-aminolewulinowego, który to enzym reguluje szybkość przemiany porfiryn (1).

– Leczenie polega na podawaniu hematyny dożylnie: albumina hemowa, arginian hemowy (Normosang) w ilości 3-4 mg/kg mc. hemu we wlewie 100 ml 0,9% NaCl przez 4 dni pod kontrolą liczby płytek (1, 8).

– Bezpieczne leki przeciwbólowe: paracetamol z kodeiną, narkotyczne – morfina, dolargan (1, 2).

– Hiponatremię wyrównuje się w zależności od jej przyczyny. Jeżeli obniżony poziom Na wynika z nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego – należy ograniczyć ilość płynów (wysokoprocentowa glukoza w małych obj.), jeżeli przyczyną jest hipowolemia nie ogranicza się płynów i podaje stężone NaCl (1, 2).

– Jeżeli występują napady padaczkowe – clonazepam, kwas walproinowy, (jeżeli są to leki potencjalnie niebezpieczne podaje się je w osłonie glukozy i pod kontrolą poziomu porfiryn w moczu i w kale) (1). Wydaje się, że gabapentyna jest lekiem skutecznym i bezpiecznym (8).

– W przypadku tachykardii podaje się propranolol w dawkach do 400 mg/dobę (przy tak dużych dawkach istnieje ryzyko zaburze– ortostatycznych i napadowych zaburzeń rytmu) (1, 2).

– Jeżeli rozwinie się polineuropatia konieczna jest obserwacja pacjenta na sali intensywnej opieki medycznej (niebezpieczeństwo niewydolności oddechowej) (1, 2).

– Przy niedowładach/porażeniach ważna jest wczesna rehabilitacja (kinezy- i fizykoterapia). Rehabilitację ruchową należy rozpocząć zaraz po ustąpieniu bólów brzucha. Ważne, aby ćwiczenia nie były wykonywane na czczo, ponieważ nawet niewielkie niedobory kalo–ryczne pogarszają przebieg porfirii. Zwykle niedowłady kończyn dolnych ustępują szybciej niż górnych i obręczy barkowej (1, 2).

– Jeżeli w trakcie napadu porfirii występuje zakażenie należy je intensywnie leczyć zgodnie z antybiogramem i listą leków bezpiecznych (1, 2).

– W czasie napadu zwiększony jest katabolizm (niedobory kaloryczne) – wyrównanie dietą i wlewami wysokokalorycznymi płynów. Konieczne jest dostarczenie 2500 kcal/dobę. Często niezbędne staje się żywienie parenteralne (1, 2).

– Tempo cofania się ostrych ataków zależy od stopnia uszkodzenia układu nerwowego i może nastąpić szybko (1-2 dni) po natychmiastowym wdrożeniu terapii. Leczenie ciężkiej neuropatii ruchowej może trw–ć miesiące a nawet lata (1, 8).

Pełnoobjawowy napad porfirii zwyk–e dotyka pacjenta raz w życiu. Pacjent, który przeżył taki napad jes– później bardziej świadomy swojej choroby i kontroluje potencjalne kontakty z czynnikami ryzyka. Po takim napadzie następuje wielomiesięczny okres nadmiernej wrażliwości na c–y–niki indukujące (1). Po okresie przekwitania wrażliwość ta maleje (1).

W obecnej chwili istnieje wiele stron internetowy–h ogólnie dostępnych, zawierających spis zarówno bezpiecznych jak i niebezpiecznych lek–w, które mogą stanowić potencjalne czynniki ryzyka wystąpienia napadu porfirii.

Jedną z nich je–t np.: The Drug Database for Acute Porphyria – www.drugs-porp–yria.com Strona ta zawiera bazę danych dotyczącą leków i ich potencjalnych możliwości wywołania ostrego napadu porfirii. Przeznaczona jest dla pacjentów oraz dla opiekujących się nimi lekarzy. Stanowi pewnego rodzaju przewodnik postępowania z pacjentami, którzy mają objawy lub są nosicielami ostrych porfirii wątrobowych (AIP, HC, VP, ALADP). Baza danych może być używana na dwa różne sposoby: poszukiwanie ogólnych informacji dotyczących bezpieczeństwa leków w porfiriach oraz poszukiwanie informacji o bezpieczeństwie leków w stosunku do poszczególnych pacjentów.

Lista leków jest podzielona na sześć grup:

1. Niemające działania porfirynogennego – not porphyrinogenic (NP) – mogą być stosowane jako środki pierwszego rzutu.

2. Prawdopodobnie niemając– działania porfirynogennego – probably not porphyrinogenic (PNP) – środki pierwszego rzutu.

3. Możliwe dział–nie porfirynogenne – possibly porphyrinogenic (PSP) – wymagają ostrożności w użyciu, gdy nie ma innej alternatywy.

4. Prawdopodobnie porfirynogenne – probably porphyrinogenic (PRP) – gdy istnieje bezwzględna konieczność użycia.

5. Porfirynogenne – porphyrinogenic (P) – przy be–względnej konieczności, wymagają ostrożności u wszystkich pacjentów z porfirią.

6. Niesklasyfikowane(NC) – powinny być użyte tylko, gdy istnieje bezwzględna konieczność.

Poszukując właściwości poszczególnych leków należy wpisać nazwę handlową oraz chemiczną leku i zob–czyć, do której grupy jest zakwalifikowany. Oczywiście najlepiej, gdy poszukiwany przez nas lek należy do grupy NP lub PNP. W innym przypadku należy rozpatrzyć wszystkie argumenty za i przeciw przed podaniem tego leku.

Poszukując informacji dla konkretnego pacjenta należy zakwalifikować go do jednej z pięciu grup chorych:

1. Osoba z objawami porfirii – ryzyko i wrażliwość na leki bardzo duża.

2. Kobieta w okresie aktywności płciowej–z/bez objawów porfirii w przeszłości. Mężczyzna z objawami porfirii w przeszłości – prawdopodobna wrażliwość na leki.

3. Mężczyzna bez objawów porfirii w przeszłości – możliwa wrażliwość na leki.

4. Osoba w średnim wieku bez objawów porfirii w przeszłości – mało prawdopodobna wrażliwość na leki.

5. Osoba przed okresem pokwitania – niewrażliwa.

Po zakwalifikowaniu pacjenta do konkretnej grupy wpisuje się nazwę leku i jak poprzednio przeszukuje bazę danych.

Bardzo ważna jest samoświadomość pacjenta, co do własnej choroby, badanie członków rodzin (wykrywanie bezobjawowych nosicieli), unikanie czynników wywołujących atak porfirii (1, 2, 14). Nie zdiagnozowana AIP prowadzi do śmierci w 20-25% w ciągu pięciu lat od pierwszego ataku (19).

Dla młodych ludzi istotny jest wybór zawodu, ze względu na potencjalne czynniki ryzyka (1). Należy informować każdego lekarza o rozpoznaniu ze względu na ograniczony wybór leków. Nie można ignorować stanu psychicznego osoby chorej na porfirię, gdyż poza okresowo ostrym przebiegiem powinna ona normalnie funkcjonować w społeczeństwie stosując się do wspomnianych już wcześniej zastrzeżeń.