Pierwotną niedoczynność kory nadnerczy czyli chorobę Addisona (pnkn) zidentyfikowano i opisano już w połowie XIX wieku (1). Chorobę mogą powodować infekcje, choroby spichrzeniowe, przerzuty nowotworowe do nadnerczy, rzadkie choroby o podłożu genetycznym (tab. 1). Przez ponad stulecie jej najczęstszą przyczyną była gruźlica nadnerczy. W ostatnim dwudziestoleciu dominuje jednak niedoczynność o podłożu autoimmunologicznym, która występuje w różnych populacjach z częstością 93-140 na milion, a nowe przypadki stanowią około 5/milion na rok (2). Najwyższą częstość jej występowania opisano w Norwegii – 140/milion (3). Opierając się na powyższych danych można przypuszczać, że w Polsce na pierwotną niedoczynność nadnerczy choruje co najmniej 4000 osób, a co roku możemy spodziewać się około 200 nowych rozpoznań tej choroby.

Nieleczona pnkn jest chorobą śmiertelną. Do momentu zsyntetyzowania kortyzonu, a następnie jego pochodnych 2 lata od rozpoznania przeżywał co piąty chory. W latach 60-tych XX wieku wydawało się, że przeżywalność pacjentów leczonych glukokortykoidami oraz jakość ich życia nie są gorsze niż zdrowej populacji (4). Europejskie raporty z ostatnich kilkunastu lat podważają jednak te optymistyczne stwierdzenia, wykazując zwiększoną śmiertelność wśród chorych z chorobą Addisona i gorszą jakość ich życia (5, 6). Wydaje się, że za powikłania choroby może odpowiadać zarówno niedostateczne wyrównanie niedoboru hormonów nadnerczowych, jak i nieuzasadnione zwiększanie ich dawek. Nie opracowano do dziś obiektywnych metod oceny stopnia wyrównania niedoborów hormonalnych podczas leczenia substytucyjnego (7).

Nierozpoznana i nieleczona pierwotna niedoczynność kory nadnerczy jest chorobą śmiertelną, a wydaje się, że zdiagnozowane już przypadki choroby to jedynie „wierzchołek góry lodowej”. Choroba Addisona u połowy chorych rozpoznawana jest dopiero w momencie wystąpienia jej najgroźniejszego powikłania, czyli przełomu nadnerczowego (8). U połowy pacjentów po wyleczeniu przełomu stwierdzano, że pierwsze objawy pojawiły się już co najmniej rok przed hospitalizacją. Są one mało specyficzne, sugerujące chorobę przewodu pokarmowego (bóle brzucha, brak apetytu, nudności i wymioty, utrata masy ciała), pierwotną chorobę mięśni (bóle mięśni, miastenia), depresję (osłabienie, obniżony nastrój i napęd). Najczęściej ciśnienie tętnicze krwi obniża się, ale może występować jedynie hipotonia ortostatyczna. Warto pamiętać, że stwierdzenie nadciśnienia tętniczego nie wyklucza niedoczynności kory nadnerczy, choć wówczas hipotonię ortostatyczną należy różnicować z efektem działania leków hipotensyjnych. Ciemnienie skóry, charakterystyczne dla niedoczynności pierwotnej może w pierwszych miesiącach choroby być bardzo dyskretne, albo maskowane przez współwystępujące z pnkn bielactwo. W badaniach dodatkowych krwi często stwierdzamy hiponatremię i hiperkaliemię, umiarkowanie podwyższone stężenie TSH, czasem hiperkaliemię (9, 10, 11,12). Zestawienie najczęściej stwierdzanych objawów przedmiotowych i podmiotowych oraz odchyleń w badaniach dodatkowych przedstawiono w tabeli 2.

Przy uzasadnionym podejrzeniu niedoczynności kory nadnerczy warto włączyć leczenie Hydrokortyzonem nawet już przed wysłaniem chorego do specjalisty. Pozwala to uniknąć zagrożenia przełomem, a nie przeszkadza w sposób znaczący w dalszej diagnostyce. Jeżeli rozpoznanie jest prawidłowe, poprawę stanu pacjenta można zauważyć już w pierwszych dniach stosowania Hydrokortyzonu. Wystarczy doba przerwy w stosowaniu leku, aby wykonać miarodajne oznaczenia stężenia kortyzolu i ACTH w surowicy, a dwie doby aby przeprowadzić dobową zbiórkę moczu z oznaczeniem dobowego wydalania kortyzolu lub 17hydroksykortykoidów (17OHCS). W wypadku obawy, że stan pacjenta może ulec pogorszeniu na skutek przerwy w leczeniu Hydrokortyzonem, należy zastosować osłonę z Deksametazonu (2 x 0,25 mg), z opcjonalnie dołączonym fludrokortyzonem. W przypadku niedoczynności pierwotnej, w której uszkodzona jest kora, czyli efektor dla działania ACTH rozpoznanie można łatwo potwierdzić wykonując test z syntetycznym ^1-24ACTH (Synacthen, Cortrosyn) (13). (Proponowany schemat postępowania diagnostycznego – patrz ryc. 1).

Prawdopodobnie dość liczną grupą chorych niezdiagnozowanych są osoby z tak zwaną subkliniczną pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy. Stwierdzono u nich podwyższone miano przeciwciał przeciw 21-hydroksylazie, enzymowi kluczowemu dla zachodzącej w warstwie pasmowatej syntezy kortyzolu. W tej grupie może występować podwyższone stężenie ACTH, opisywano też zwiększoną aktywność reninową osocza. Test stymulacji 250 μg 1-24 ACTH nie wykazuje nieprawidłowości, ale według niektórych badaczy można stwierdzić niedostateczny przyrost kortyzolu po 1 μg Synacthenu (14). Inne przeciwciała obecne w surowicy w przypadkach subklinicznej niedoczynności kory nadnerczy to przeciwciała przeciw desmolazie cholesterolowej SCC i 17α-hydroksylazie (17OH), choć częściej są one stwierdzane w rzadko występującym autoimmunologicznym zespole wielogruczołowym typu I (APS-1) (15).

W wypadku subklinicznej pnkn nie stwierdza się jakichkolwiek objawów choroby. Jednak co najmniej połowa osób z podwyższonym mianem przeciwciał przeciwnadnerczowych w ciągu dziesięciu lat od ich wykrycia rozwija objawową niedoczynność kory nadnerczy (16). Rozpoznanie stadium przedklinicznego choroby może mieć ogromne znaczenie dla zapobiegania wystąpieniu przełomu nadnerczowego, którego ryzyko wzrasta w miarę rozwoju choroby. Identyfikacja genów odpowiedzialnych za rozwój procesu autoimmunizacyjnego z niszczeniem kory nadnerczy pozwoli w przyszłości wyodrębnić osoby narażone na rozwój choroby (opisano kilka genów-kandydatów) (17,18).

W ponad 50% przypadków, niedoczynności kory nadnerczy towarzyszą choroby autoimmunologiczne innych narządów endokrynnych (autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, przedwczesne wygasanie czynności jajników, cukrzyca typu I.) oraz inne choroby z autoimmunizacji (bielactwo, anemia z niedoboru B12, celiakia). Powyższe zaburzenia łączą się w autoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe – aps ( autoimmune polyglandular syndromes). Ponieważ oznaczenie miana przeciwciał przeciw 21-hydroksylazie w całej populacji nie jest możliwe, a badania genetyczne to na razie przyszłość, badaniem tym powinno się objąć przynajmniej chorych na wymienione powyżej choroby oraz ich rodziny.

Istotą leczenia pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy jest uzupełnienie niedoborów glukokortykoidów, mineralokortykoidów i, opcjonalnie, androgenów nadnerczowych.

Lekiem z wyboru w leczeniu niedoczynności kory nadnerczy, jest Hydrokortyzon (czyli syntetyczny kortyzol). W niektórych krajach stosowany jest octan kortyzonu, którego aktywność glukokortykoidowa zależy od aktywności 11β-dehydrogenazy steroidowej typu 1. Leczenie prednizolonem lub deksametazonem jest nieuzasadnione z patofizjologicznego punktu widzenia – steroidy te mają długi okres półtrwania i działają w godzinach nocnych, co zwiększa ryzyko powikłań hiperkortyzolemii. Dobowa produkcja kortyzolu przez zdrowe nadnercza wynosi 5 do 10 mg/m² powierzchni ciała. Odpowiada to dawce 15-25 mg Hydrokortyzonu, albo 25-37,5 mg octanu kortyzonu. Po zażyciu Hydrokortyzonu występuje szybki przyrost stężenia kortyzolu w surowicy, a następnie gwałtowne jego obniżanie się, tak że 5-8 godzin po zażyciu tabletki kortyzolemia nie przekracza 4 μg%. Hydrokortyzon powinien być stosowany w trzech dawkach: porannej, południowej i popołudniowej. W razie stosowania dwóch dawek (dopuszczalna, choć gorsza opcja), druga powinna być zażyta nie później niż 6-7 godzin po pierwszej. Leku nie stosuje się na noc! (9-13, 19).

Indywidualna wrażliwość na hydrokortyzon zależna jest od procesu wchłaniania leku, gęstości receptorów dla glukokortykoidów, aktywności 11βHSD oraz wrażliwości receptora (opisano dwa polimorfizmy, zwiększające wrażliwość na glukokortykoidy) (20, 21). Ponieważ w codziennej praktyce niemożliwa jest ocena tych wszystkich parametrów, dawkę dobieramy najczęściej w sposób empiryczny.

Nie istnieje wskaźnik biochemiczny ani hormonalny, którym moglibyśmy się posługiwać w ocenie stopnia wyrównania niedoboru glukokortykoidów. Ocena stężeń ACTH w monitorowaniu leczenia jest nieprzydatna: są one zawsze wysokie w godzinach porannych, nawet przy przedawkowaniu Hydrokortyzonu w dniu poprzednim, a obniżają się szybko po zażyciu nawet zbyt małej dawki leku. Normalizacja stężeń ACTH w żadnym wypadku nie jest celem leczenia i nie należy do niej dążyć kosztem przekroczenia bezpiecznych dawek glukokortykoidu. Oznaczenie stężenia kortyzolu przed i po zażyciu leku pozwala na ocenę jego biodostępności. Po 1 lub 2 godzinach od zażycia tabletki ma prawo wystąpić umiarkowana hiperkortyzolemia, która nie upoważnia nas jednak do redukcji dawki.

Nie określono jednoznacznie norm dobowego wydalania kortyzolu i 17-OHCS z moczem podczas terapii substytucyjnej. Po łyknięciu tabletki następuje kilkadziesiąt minut nadmiaru kortyzolu w stosunku do pojemności białek wiążących. Nadmiar ten jest szybko wydalany z moczem. Stąd też, nawet przy zbyt niskiej dawce Hydrokortyzonu wydalanie kortyzolu jest nieadekwatnie wysokie i może mieścić się w „tradycyjnych” normach, Badanie jest natomiast przydatne w wypadku, gdy chory nie zażywa leku – o zaniedbaniu świadczy niskie, poniżej dolnej granicy „zwykłej” normy wydalanie kortyzolu lub 17OHCS z moczem (19, 22).

Monitorowanie leczenia Hydrokortyzonem opiera się więc niemal wyłącznie na ocenie stanu klinicznego pacjenta.

W zaleceniach z 2005 roku proponowana jest wstępna dawka 15 mg (10 mg rano i 5 po południu). W razie braku poprawy stanu klinicznego należy przede wszystkim zweryfikować rozpoznanie (poprawa u dotychczas nieleczonego chorego powinna być spektakularna). W przypadku poprawy niewystarczającej, następnym krokiem jest zmiana schematu dawkowania, czyli przy zachowaniu dotychczasowej dawki dobowej rozdzielenie jej na trzy części (10 + 2,5 + 2,5 mg). Kolejne modyfikacje leczenia polegają na zwiększaniu dawki o kolejne 5 mg co 6-8 tygodni (23).

Stosowane w leczeniu substytucyjnym dawki nie są w gruncie rzeczy fizjologiczne, szczególnie w Polsce. Jedyny zarejestrowany w naszym kraju preparat Hydrokortyzonu zawiera go 20 mg a tabletka nie jest łatwo podzielna. W efekcie, zamiast zalecanych obecnie w leczeniu choroby Addisona 10-25 mg Hydrokortyzonu dziennie, z dodatkowymi 5 mg w razie wystąpienia sytuacji stresowej lub wysiłku nasi chorzy w praktyce stosują często około 40 mg (najłatwiejszy podział dawki to 1 tabletka rano, 1/2 w południe i 1/2 po południu). Natomiast w większości krajów Unii Europejskiej dostępne są tabletki zawierające po 10 mg, a nawet po 5 mg leku.

W leczeniu niedoczynności kory nadnerczy glukokortykoidami główny nacisk kładziono dotychczas na takie postępowanie, które ogranicza do minimum groźbę najpoważniejszego powikłania choroby, jakim jest przełom nadnerczowy. Aby go uniknąć należy przede wszystkim nauczyć chorych, jak rozpoznawać stan zagrożenia. W razie wystąpienia niepokojących objawów, takich jak bóle mięśni, znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, utrata apetytu czy nudności, chory powinien zwiększyć dawkę Hydrokortyzonu. Takie postępowanie zabezpiecza co prawda przed przełomem, ale może powodować inne, niekorzystne skutki. Każdą zmianę samopoczucia chorzy wiążą z zagrożeniem przełomem nadnerczowym i celowo zwiększają zażywane dawki Hydrokortyzonu, a to może powodować stan przewlekłej, subklinicznej hiperkortyzolemii. Dawka 30 mg Hydrokortyzonu jest odpowiednikiem 7,5 mg Prednizolonu. Udowodniono ponad wszelką wątpliwość, że jest to dawka glukokortykoidu powodująca obniżenie gęstości mineralnej kości i wzrost ryzyka złamań kości już w pierwszym roku leczenia (22, 24, 25). Zwiększa ona też oporność insulinową, co może prowadzić do cukrzycy posteroidowej. Jednocześnie, insulinooporność i hiperinsulinemia są uznanymi czynnikami przyspieszającymi rozwój zmian miażdżycowych w naczyniach, a więc zwiększające ryzyko chorób układu krążenia (22, 26).

Nawet wielokrotnie powtarzane w ciągu dnia, jak najniższe dawki nie są w stanie odtworzyć fizjologicznego rytmu wydzielania kortyzolu. Nowymi preparatami, mającymi zapewnić korzystniejszy profil kortyzolu w surowicy są preparaty Hydrokortyzonu w tabletkach 5 i 20 mg o zmodyfikowanym (przedłużonym) uwalnianiu – Chronocort i Duocort (27). Oba preparaty ukończyły pierwszą fazę badań klinicznych. W przypadku poważnych zaburzeń wchłaniania jelitowego lub zwiększonego zapotrzebowania na kortyzol, proponowane jest zastosowanie wlewu podskórnego leku.

Niedobór aldosteronu wytwarzanego przez warstwę kłębkowatą kory nadnerczy, występuje już na pierwszym etapie rozwoju pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy, wyprzedzając niedobory kortyzolu. Wyrównaniu niedoboru mineralokortykoidów służy doustne podawanie fludrokortyzonu w jednej, porannej dawce, wynoszącej 0,05-0,2 mg. Należy pamiętać o tym, że kortyzol również wiąże się z receptorem mineralokortykoidowym i jest jego słabym agonistą. Pod względem siły działania mineralokortykoidowego 20 mg Hydrokortyzonu odpowiada 0,05 miligramom (a więc najniższej działającej dawce) fludrokortyzonu. Parametrami, które winniśmy monitorować podczas leczenia są: ciśnienie tętnicze krwi, natremia, kaliemia. Za najczulszy wskaźnik stopnia wyrównania niedoboru mineralokortykoidów według niektórych badaczy należy uznać aktywność reninową osocza (zmierzoną po dwugodzinnym leżeniu) (28). Nie należy dążyć do idealnego obniżenia wartości ARO – powinny one raczej utrzymywać się w górnych granicach normy (29). Fludrokortyzonu nie należy stosować u chorych z nadciśnieniem tętniczym. W razie nadmiernego wzrostu ciśnienia już w trakcie terapii, leku nie należy odstawiać z dnia na dzień, a stopniowo redukować jego dawkę, monitorując stężenie elektrolitów w surowicy.

Jeżeli, mimo optymalnego wyrównania niedoborów glukokortykoidów i mineralokortykoidów, chory skarży się na złe samopoczucie, ma obniżony nastrój i libido, źle toleruje wysiłek, może być to skutek niedoboru dehydroepiandrosteronu (DHEA). DHEA i jego siarczan (DHEAS) to słabe androgeny nadnerczowe, ulegające w tkankach obwodowych konwersji do silniejszych androgenów i estrogenów. W ośrodkowym układzie nerwowym natomiast, DHEA jest neurotransmiterem – antagonistą receptorów GABA. U chorych z pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy stężenia DHEA i DHEAS w surowicy są bliskie zeru. Uzupełnienie tych niedoborów pozwoliło na poprawę samopoczucia, nastroju i libido, pozytywnie wpływając na jakość życia chorych (30). Zalecana dawka to średnio 25 mg rano. Monitorując leczenie należy oznaczać stężenie DHEAS w surowicy – powinno utrzymywać się ono pośrodku norm wiekowych (31).

Choć pierwotna niedoczynność kory nadnerczy występuje rzadko, może stanowić poważne zagrożenie dla życia, jeżeli na skutek nierozpoznania choroby rozwinie się przełom nadnerczowy. Należy zwrócić uwagę na to, że w okresie objawowym występuje szereg całkowicie niespecyficznych objawów. Charakterystyczne ciemnienie skóry może pomóc w rozpoznaniu, ale może być ono jedynie dyskretne lub maskowane przez współwystępujące bielactwo. Przyszłością jest identyfikacja grup zagrożonych rozwojem chorób autoimmunizacyjnych – dotychczasowe badania wykazały, że u co drugiego pacjenta z podwyższonym mianem przeciwciał przeciwnadnerczowych, w ciągu 10 lat rozwija się pełnoobjawowa niedoczynność kory nadnerczy.

Leczenie pnkn tylko z pozoru jest łatwe – nie istnieją obiektywne metody powalające na wyliczenie należnej dawki Hydrokortyzonu. Najczęściej chorzy twierdzą, że lepsze samopoczucie zapewniają im dawki wyższe – ich stosowanie powoduje jednak stan przewlekłej, subklinicznej hiperkortyzolemii z niekorzystnym wpływem na tkankę kostną, wzrostem insulinooporności i ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. W niedalekiej przyszłości dostępne będą preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu, których stosowanie pozwala na uzyskanie niemal fizjologicznej dobowej krzywej kortyzolemii.