Akromegalia klinicznie charakteryzuje się powiększeniem twarzoczaszki, dłoni i stóp, rozrostem tkanek miękkich, kości oraz narządów wewnętrznych w następstwie nadmiernego wydzielania hormonu wzrostu (GH) przez gruczolak przysadki wywodzący się z komórek somatotropowych (1).

W 1886 roku francuski neurolog Pierre Marie nabyty rozrost twarzy, rąk i stóp nazwał akromegalią. Rok później Oskar Minkowski w Berlińskim Tygodniku Lekarskim zasugerował związek przyczynowy między powiększeniem przysadki a tą chorobą. A już w 1909 roku amerykański neurochirurg Harvey Cushing wykazał ustąpienie somatycznych objawów akromegalii po operacyjnym usunięciu guza przysadki.

Częstość występowania akromegalii określa się na 50 do 70 przypadków na milion. W skali rocznej rozpoznaje się 4 nowe zachorowania na milion (2). Zgodnie z tymi wyliczeniami w naszym kraju na akromegalię winno chorować około 2 tys. osób. Śmiertelność pacjentów z akromegalią jest znacznie większa, a czas przeżycia krótszy średnio o 10 lat w porównaniu z ogólną populacją. Najczęstszą przyczyną zgonu są choroby układu sercowo-naczyniowego, gdzie śmiertelność jest 2 do 3 razy większa niż w pozostałej populacji (3). Akromegalię stwierdza się dwukrotnie częściej u kobiet niż u mężczyzn.

Główną przyczyną nadmiernego wydzielania GH, prowadzącego do objawów akromegalii są gruczolaki przysadki wywodzące się z komórek somatotropowych. Są to guzy pochodzenia monoklonalnego, powstałe w wyniku mutacji pojedynczej komórki. Okazuje się, że przyczyną niekontrolowanego wzrostu komórek gruczolaka produkującego GH u 40% chorych jest jedna z dwóch mutacji punktowych podjednostki α białka Gs, doprowadzająca do ustalenia receptora dla GH-RH w stanie ciągłej aktywacji. Prowadzi to do wzmożonej proliferacji zmienionych genetycznie komórek somatotropowych i niekontrolowanego wydzielania hormonu wzrostu (4). Niezwykle rzadko (<1% przypadków) może być następstwem ektopowego wydzielania GH przez guzy neuroendokrynne (5), bądź zwiększonego wydzielania GH z przerośniętych komórek somatotropowych przysadki pobudzanych przez somatoliberynę (GHRH) ektopowo wydzielaną przez rakowiak (carcinoid) oskrzeli lub przewodu pokarmowego albo wyspiak trzustki (6). Nadmierne wydzielanie hormonu wzrostu prowadzi do zwiększonej syntezy w wątrobie i tkankach obwodowych somatomedyn, głównie somatomedyny C, inaczej insulinopodobnego czynnika wzrostowego-1 – IGF-1 ( Insulin-like Growth Factor-1). IGF-1 pobudza układy enzymatyczne komórek stymulując ich podziały kariokinetyczne warunkujące rozrost tkanek miękkich i kości. U dzieci i młodzieży z niezakończonym procesem wzrastania, u których nie doszło jeszcze do zrośnięcia nasad kości długich z trzonami, zwiększone stężenie IGF-1 prowadzi do ich nadmiernego wzrostu – gigantyzmu. U młodych pacjentów guzy wydzielające GH z reguły są większe i bardziej agresywne. W chwili rozpoznania 80% gruczolaków somatotropowych to makrogruczolaki, a ponad 70% z nich to guzy o średnicy przekraczającej 20 mm. W przewidywaniu charakteru i przebiegu klinicznego guza pomaga jego ocena za pomocą mikroskopii elektronowej. Gruczolaki o gęstym rozmieszczeniu ziarnistości wewnątrzwydzielniczych (rozpoznawane najczęściej po 50-tym roku życia) wykazują powolny wzrost, natomiast te z rzadko rozmieszczonymi ziarnistościami (rozpoznawane najczęściej u młodszych) z reguły przebiegają w sposób bardziej agresywny (7).

Objawy akromegalii przedstawiono w tabeli 1.

Gruczolaki przysadki wywołujące akromegalię charakteryzują się umiarkowaną szybkością wzrastania a objawy związane z ekspansją guza i uciskiem na skrzyżowanie nerwów wzrokowych pojawiają się po kilku latach trwania choroby. Początkowo obserwuje się stopniowo postępujące zmiany wyglądu: powiększenie doni i stóp, twarzoczaszki i języka, obrzmienie tkanek miękkich oraz charakterystyczne zlewne poty i częste bóle głowy. Ze względu na długi okres czasu jaki z reguły upływa do rozpoznania akromegalii i podjęcia skutecznego leczenia chorzy narażeni są na długotrwałe oddziaływanie wysokich stężeń czynników wzrostowych – m.in. IGF-1, co jest przyczyną pojawienia się zmian, które po latach prowadzą do śmierci (3, 7). Należy tu wymienić:

1) powikłania z zakresu układu sercowo-naczyniowego, nadciśnienie tętnicze, kardiomiopatia przerostowa i związane z nią: zaburzenia rytmu i niewydolność serca oraz udary mózgu;

2) skłonność do rozrostów nowotworowych: złośliwych – najczęściej jelita grubego, ale też sutków, nerek, tarczycy i prostaty, oraz łagodnych – guzków tarczycy, polipów jelita grubego, mięśniaków macicy, łagodnego przerostu prostaty;

3) powikłania w układzie oddechowym w postaci zespołu bezdechu sennego i upośledzonej drożności górnych dróg oddechowych;

4) zaburzenia metaboliczne: nietolerancja glukozy związane z hiperinsulinizmem i jawną cukrzycą;

5) zmiany zwyrodnieniowo-wytwórcze w układzie kostno-stawowym (osteoartroza) – dające bóle i ograniczenie ruchomości w stawach;

6) zaburzenia z zakresu obwodowego układu nerwowego w postaci neuropatii, najczęściej występujący zespół cieśni nadgarstka,

Z podsumowanych ostatnio danych z 29 polskich ośrodków, dotyczących obserwacyjnego programu badawczego leczenia Sandostatin LAR 360 chorych z akromegalią wynika, że okres od pojawienia się pierwszych objawów do rozpoznania choroby wynosił średnio 8,8 lat. Na tym etapie choroby u 64,2% pacjentów pojawiło się nadciśnienie tętnicze, u 20,3% cukrzyca, a u 8,3% niewydolność serca. U 59,2% stwierdzono obecność wola, a u 8,6% nadczynność tarczycy (8).

Rozpoznanie czynnej akromegalii opiera się na wykazaniu objawów klinicznych, hormonalnych i radiologicznych. Z objawów klinicznych o czynnym procesie akromegalii, poza charakterystycznymi objawami somatycznymi, świadczą utrzymujące się zlewne poty i bóle głowy. W diagnostyce hormonalnej podstawowe znaczenie ma wykazanie: podwyższonego stężenia GH w surowicy krwi oraz braku zahamowania wydzielania GH poniżej 1 μg/l (9) lub, według nowszych kryteriów, poniżej 0,4 ?g/l (10), po doustnym podaniu 75 g glukozy oraz podwyższonego stężenia IGF-1– powyżej normy dla płci i wieku (ryc. 1 – przedstawia algorytm postępowania). Z badań radiologicznych największe znaczenie ma wykazanie obecności gruczolaka przysadki w badaniu MR lub TK.

W każdym przypadku akromegalii należy przeprowadzić badanie okulistyczne oceniając dno oczu (zaawansowanie zmian nadciśnieniowych) oraz pole widzenia. Zazwyczaj w momencie rozpoznania akromegalii wielkość guza odpowiada makrogruczolakowi (ponad 70%) z możliwością ekspansji ponadsiodłowej i uciskiem na skrzyżowanie nerwów wzrokowych (7).

Konieczne jest również wykluczenie niedoczynności przysadki (możliwość ucisku guza na zdrową część gruczołową przysadki) oraz pierwotnej nadczynności tarczycy (często występujące w akromegalii zmiany guzkowe tarczycy mogą ulegać autonomizacji). Pamiętać należy o możliwości hiperprolaktynemii (około 25% to guzy mieszane wydzielające również PRL lub uciskające na szypułę przysadki). Dodatkowo akromegalia może kojarzyć się z pierwotną nadczynnością przytarczyc i wyspiakami trzustki w zespole MEN 1.

Głównym celem leczenia akromegalii jest zmniejszenie związanej z podwyższonymi stężeniami GH i IGF-I nadmiernej śmiertelności w porównaniu do populacji ludzi zdrowych. Leczeniem z wyboru, prowadzącym do trwałego wyleczenia, jest operacyjne usunięcie guza przez zatokę klinową (ryc. 1). W przypadkach niewielkich gruczolaków, nie wykazujących ekspansji ponad przeponę siodła i do zatoki jamistej jest to stosunkowo łatwe dla wyspecjalizowanego w tego rodzaju zabiegach neurochirurga. Większy problem stanowią makrogruczolaki z zajęciem skrzyżowania nerwów wzrokowych, zatoki jamistej a czasami płatów skroniowych lub czołowych mózgu. Wydaje się, że optymalnym postępowaniem w tego rodzaju przypadkach jest przedoperacyjne zastosowanie analogów somatostatyny o przedłużonym działaniu (octreotydu – Sandostatin LAR firmy Novartis, lanreotydu – Somatuline PR lub ostatnio wprowadzonej formy Autogel firmy Ipsen), które u większości leczonych obniżają, a u około 50% normalizują stężenie GH. Istotnym jest, że leczenie prowadzi do zmniejszenia wielkości i zmiękczenia konsystencji guza. Im mniejszy guz i bardziej miękki tym łatwiejszy do całkowitego usunięcia przez zatokę klinową (ryc. 2).

Rokowanie co do wyleczenia na drodze operacyjnej zależy od wielkości guza przysadki oraz doświadczenia neurochirurga. Przyjmuje się, że skuteczność operacyjnego leczenia akromegalii w wyspecjalizowanych ośrodkach waha się od 80% w przypadku mikrogruczolaków do mniej niż 50% w przypadku guzów o średnicy>1 cm (7). Z doświadczenia autora wynika, że przedoperacyjne zastosowanie analogów somatostatyny istotnie zwiększa skuteczność leczenia neurochirurgicznego (11).

W przypadku braku zgody pacjenta na leczenie operacyjne lub wobec przeciwwskazań do tego typu leczenia stosuje się przewlekle analogi somatostatyny o przedłużonym działaniu. Podobną formę przewlekłego leczenia zachowawczego należy prowadzić w przypadkach nie wyleczonych operacyjnie lub nie rokujących wyleczenia skutecznym zabiegiem neurochirurgicznym. Celem terapii chorych z akromegalią analogami somatostatyny o przedłużonym działaniu jest utrzymanie stężenia GH w surowicy poniżej 2,5 ?g/l, a po doustnym obciążeniu glukozą <1 ?g/l i zmniejszenie stężenia IGF-I do wartości prawidłowych dla płci i wieku (9). Wymienione wartości GH i IGF-I świadczą o prawidłowej kontroli przebiegu choroby, co jest warunkiem zmniejszenia nadmiernej umieralności chorych z akromegalią (13, 14). W przypadku braku skuteczności analogów somatostatyny należy dołączyć do leczenia agonistę dopaminy, przeprowadzić reoperację guza, zastosować antagonistę receptora GH bądź w ostateczności rozważyć jego radioterapię (ryc. 1). Leczenie promieniami jonizującymi z zastosowaniem energii megavoltowej należy stosować we frakcjonowanych dawkach nie większych niż 190 cGy dziennie. Całkowita dawka nie powinna przekraczać 4500 cGy. Stosowanie większych dawek wiąże się z dużym prawdopodobieństwem popromiennych powikłań, takich jak: nieodwracalna niedoczynność przysadki, utrata słuchu, wzroku lub nawet życia (15). Pamiętać należy, że efekty radioterapii w postaci normalizacji stężenia GH pojawiają się po kilku latach od zakończenia terapii.

Za ograniczeniem tej formy leczenia przemawiają również dane wskazujące na wzrost śmiertelności chorych z akromegalią po przebytej radioterapii (16).

Od niedawna dostępna jest nowa opcja leczenia farmakologicznego antagonistą receptora GH – pegvisomantem. Pegvisomant jest analogiem GH, który różni się od naturalnego hormonu kilkoma resztami aminokwasowymi. Podstawienie określonych reszt aminokwasowych w miejscu wiązania z receptorem sprawia, że aktywacja receptora GH zostaje zablokowana, czego skutkiem jest zahamowanie syntezy i działania IGF-1 (17). Badania kliniczne wskazują, że do 97% pacjentów leczonych pegvisomantem osiąga normalizację osoczowego stężenia IGF-1 (19).

Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu akromegalii związane są z:

– Wprowadzeniem kryteriów rozpoznawania choroby, polegających na wykazaniu zwiększonego stężenia GH> 2,5 ?g/l przy braku zahamowania wydzielania GH ≤ 1,0 ?g/l po doustnym podaniu 75 g glukozy oraz podwyższonego stężenia IGF-1 powyżej normy dla płci i wieku.

– Przedoperacyjnym zastosowaniem analogów somatostatyny o przedłużonym działaniu, które poprawiają wyniki leczenia neurochirurgicznego, szczególnie w przypadkach dobrze reagujących na leczenie farmakologiczne.

– Wprowadzeniem analogów somatostatyny o przedłużonym działaniu oraz antagonistów receptora GH, co przyczynia się do dobrej kontroli przebiegu choroby u pacjentów po nieskutecznej operacji gruczolaka somatotropowego przysadki i u osób, które takiemu zabiegowi poddać się nie mogą.