Badania wykazały, że działanie histaminy powstaje na skutek pobudzenia 4 receptorów histaminowych (H1, H2, H3, i H4). Są one ulokowane na różnych tkankach odpowiadających za efekt histaminowy. Pobudzenie receptora H1 prowadzi do skurczu mięśni gładkich, rozszerzenia naczyń krwionośnych i następowego spadku ciśnienia, zwiększenie wydzielanie śluzu na błonach śluzowych oraz zwiększenie napięcia układu parasympatycznego. Stymulacja receptora H2 zwiększa wydzielanie śluzu na błonach śluzowych oraz zwiększanie napięcia układu parasympatycznego. Stymulacja receptora H2 zwiększa wydzielanie soku żołądkowego, oraz podobnie jak stymulacja H1 nasila wydzielanie gruczołów surowiczo-śluzowych dróg oddechowych. Pobudzenie receptora H3 reguluje na zasadzie autokrynnej syntezy histaminy i uwalniania jej z tkanki nerwowej. Odkryty niedawno receptor H4 jest rozlokowany głównie w układzie immunologicznym. Jego ekspresja jest uzależniona od działania interleukiny 10 i 13.

Szereg bezpośrednich studiów mutagenetycznych dało podstawy do opracowania molekularnego modelu połączenia histaminy i histaminoergicznych antagonistów receptorów H1 i H2.

Wszystkie receptory histaminowe należą do związanych z białkiem G receptorów błonowych. W regionie poprzezbłonowym 3, receptora H1 występuje niezwykle konserwatywny aminokwas, kwas aspartamowy (pozycja aminokwasowa 107[3.32]).

Aminokwas ten w receptorze H2 zajmuje pozycję 98 [3.32]. Okolica tego aminokwasu odgrywa zasadniczą rolę w połączeniu histaminy i jej antagonistów do receptora H1 i H2.

W regionie poprzezbłonowym 3, receptora H3 w 114 pozycji kwasu aspartamowego [3.32] znajduje się miejsce do wiązania histaminy i jej antagonistów (1, 2).

Receptory histaminowe przenoszą bodźce ze środowiska zewnętrznego poprzez proteiny G. Do rodziny tych protein zaliczamy; białka Gq, Gs,i Gi/o. Stymulacja receptora H2 prowadzi do zwiększenia stężenia cAMP w komórce. Natomiast stymulacja receptora H3 prowadzi do zahamowania produkcji cAMP. Histamina działając na receptor H4 zwiększa poziom wewnątrzkomórkowego wapnia. Wszystkie receptory histaminowe wykazują konstytucyjną (spontaniczną) aktywność niezależną od bodźców zewnętrznych (agonistów) tzn. mogą one regulować wewnątrzkomórkowe poziomy cAMP i Ca++ bez stymulacji zewnętrznej (3).

W poprzezbłonowym regionie, TM3 występuje niezwykle konserwatywny aminokwas, kwas aspartamowy. W receptorze H1 zajmuje on pozycję 107, w receptorze H2 pozycję 98 a w receptorach H3 i H4 kolejną pozycję 114 i 94. Kwas ten jest konieczny do wiązania receptorów z ich ligandami (histamina i leki antyhistaminowe). Odbywa to się poprzez zaopatrzenie protonowej grupy aminowej ligandów w ujemny antyjon (negative counter – ion). Wykazano także, że do połączenia histaminy z receptorem H2 potrzebny jest także poprzezbłonkowy fragment TM5.

Aktywne aminokwasy takie jak Asparagina (receptora H2) w pozycji 186 i Glutamina receptora H4 w pozycji 187 tworzy pary jonowe z atomem azotu histaminy, jej antagonistów i agonistów. Natomiast tyramina fragmentu TM5 receptora H2 tworzy wiązanie z atomem azotu zawartym w cząsteczce histaminy (4).

Zasadniczym wskazaniem do stosowania antagonistów są zaburzenia poznawcze. W badaniach na zwierzętach ustalono, że antagoniści H3 znacznie poprawiają funkcje poznawcze i procesy pamięci. W klinice znalazłyby one zastosowanie w leczeniu ADHD (attention deficit hyperactivity disorder), choroby Alzheimera, narkolepsji i niektórych form epilepsji.

U gryzoni stwierdzono, że antagoniści H3 znacznie zmniejszają ilość tkanki tłuszczowej w okolicy jamy brzusznej i tkance podskórnej. Istnieją różnice strukturalne pomiędzy antagonistami H3 działającymi na modelu otyłości gryzoni i antagonistami odpowiedzialnymi za poprawę pamięci i procesów poznawczych.

W rynologii i alergologii blokery H3 znajdujdą zastosowanie w zwalczaniu obrzęku błony śluzowej nosa. Stwierdzono, że H3 receptory zahamowują uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwowych błon śluzowych. Podanie antagonistów H3 zwiększa uwalnianie noradrenaliny. Prowadzi to do poprawy drożności błony śluzowej nosa.

Odkryty ostatnio receptor H4, ze względu na swoje znaczenie w regulacji układu immunologicznego znajdzie zastosowanie w terapii chorób alergicznych i astmie oskrzelowej (5, 6).

Są to leki, które odwracalnie i konkurencyjnie blokują receptory H1. Znoszą one, zatem działanie histaminy na receptor H1. Swoją budową przypominają budowę cząsteczki histaminy. Ze względu na czas ich odkrycia oraz właściwości fizykochemiczne dzielimy je na leki p-histaminowe I, II i III generacji.

Leki przeciwhistaminowe I generacji tzw. Klasyczne są pochodnymi diaryloalkiloamin (etylenodiaminy, aminoetardu, propyloaminy).

Szczególnie często stosowane są one w leczeniu świądu skóry występującego w przebiegu atopowego zapalenia skóry. Należą do nich: Difenhydramina, Karbinoksamina, Chlorfenyramina, Klemastyna i Dimetindem.

Z nich silne i długotrwałe działa Klemastyna (do 24 godzin). Natomiast Difenhydramina (Fenistil) ze względu na swoje działanie miejscowo znieczulające oraz przeciwświądowe wykorzystywany jest w terapii reakcji alergicznej wywołanej ukąszeniem owadów (komary). Lek działa jednak krótko (8 godzin) i należy go podawać 3-4 razy dziennie (8, 9).

Najczęściej stosowanym lekiem tej grupy jest Prometazyna (Difergan). Działa on powolnie, ale długotrwale. W budowie swojej zbliżona jest do neuroleptyku fenotiazyny. Dlatego też wykazuje wyraźne działanie nasenne. Działa też przeciwcholinergicznie (suchość śluzówek), przeciwbólowo i przeciwwymiotnie.

Ze względu na to, że w przebiegu jej stosowania występuje wiele objawów ubocznych, rzadko jest stosowana w terapii chorób alergicznych. Do tej grupy należą cyproheptadyna. Oprócz działania antyhistaminowego wykazuje ona właściwości pobudzające łaknienie. Wynika to z jej przeciwserotoninowych właściwości. Doprowadza to pacjentów do zwiększenia masy ciała. Zaditen (Ketotifen) to lek o silnym długotrwałym działaniu przeciwhistaminowym. Hamuje on także degranulację komórki tucznej i bazofilów. W Polsce głównie stosowany w terapii chorób alergicznych u dzieci. W innych krajach a szczególnie w Japonii stosowany w terapii i profilaktyce astmy oskrzelowej. Loratadyna to nowoczesny lek przeciwalergiczny II generacji. Podobnie jak Zaditen blokuje uwalnianie mediatorów z k. tucznej i bazofilów oraz silnie wiąże się z receptorem H1. Ze względu na swoje działanie obwodowe nie wykazuje działania nasennego. Wynika to także z tego, że nie przenika ona przez barierę oponowo-naczyniową (9, 10).

Nie przenikają one przez barierę naczyniowo-mózgową oraz nie blokują one receptorów cholinergicznych. Wprowadzone na przełomie lat 70 i 80 ubiegłego wieku stanowiły istotny postęp w leczeniu chorób alergicznych. Nie wywoływały one, bowiem senności.

Do grupy tej zaliczamy: terfenadynę (Teldane), ebastynę (Kestine), astemizol (Hismanal), mizolastynę (Mizollen). Jednak ze względu na objawy uboczne (przedłużenie odcinka P-Q, „taniec komór” serca), terfenadyna i astemizol w wielu krajach zostały wycofane z rynku. Metabolit terfenadyny posiadający wolną grupę karboksylową (kwas terfenadyno-karboksylowy) posiada silne właściwości przeciwhistaminowe bez wywoływania objawów ubocznych. Jest on dostępny na rynku pod nazwą telfast. Cechą charakterystyczną tego leku jest to, że działa podobnie silnie niezależnie od podanej dawki tzn. dawki 60 mg, 120 mg i 180 mg jednakowo tłumią reakcje alergiczne. Do pozytywnych cech tego leku należy stwierdzone ostatnio jego działanie pobudzające. Korzystnie działa on na procesy poznawcze i dlatego polecany jest dla uczniów i studentów w okresie sesji egzaminacyjnej. Lek ten praktycznie nie jest metabolizowany (<5%) (11).

Najważniejszym przedstawicielem tej grupy jest cetyryzyna (Zyrtec). Jest metabolitem hydroksyzyny, pochodnym difenylometanu. Zamiast grupy hydroksylowej wprowadzono tzw. grupę karboksylową. Cetyryzyna przypomina swą budową leki przeciwhistaminowe I generacji, różni się od nich jednak obecnością grupy karboksylowej. Grupa ta uniemożliwia przejście cetyryzyny przez barierę naczyniowo-oponową. Cetyryzyna znalazła szerokie zastosowanie w leczeniu alergicznego nieżytu nosa, pokrzywek i astmy atopowej. Wieloletnie jej stosowanie u dzieci z atopowym zapaleniem skóry zapobiega następowemu pojawianiu się kataru siennego i astmy oskrzelowej (badania ETAL). Do pochodnych piperyzyny zaliczamy także cyklizynę i meklozynę (12, 13).

Leki antyhistaminowe nie są skuteczne w leczeniu atopowego zapalenia skóry. Dla opanowania nocnego świądu, charakterystycznego dla tej jednostki chorobowej, podajemy zwykle wieczorem lek antyhistaminowy I generacji. Wykorzystujemy tu jego działanie centralne a nie obwodowe. Podobnie też tzw. „klasyczne” polipy nosa nie są wskazaniem do stosowania leków antyhistaminowych. Praktycznie nie wykazują one żadnego działania swoistego w tej jednostce chorobowej. Także w triadzie Samtera (polipy nosa, nadwrażliwość na aspirynę, astma oskrzelowa), antyhistaminiki nie są skuteczne.

Także astma oskrzelowa tzw. endogenna (infekcyjna) nie reaguje na antyhistaminiki. Na antyhistaminiki bardzo dobrze reagują wszystkie sezonowe, alergiczne nieżyty nosa i ostre pokrzywki. Dobrze także reagują całoroczne atopowe nieżyty górnych dróg oddechowych. Dużo słabiej reagują przewlekłe pokrzywki oraz tzw. astmy sienne (14, 15, 16).

Odkrycie receptorów H3 i H4 rozbudziło nadzieje do stosowania ich antagonistów w chorobach centralnego układu nerwowego. Rozległe badania przeprowadzone są aktualnie przez wiele firm farmaceutycznych. Blokery H3 i H4 (pochodne nieimidazolowe) znajdą zastosowanie w terapii choroby Alzheimera, ADHD (attention deficit hyperactivity disorden), narkolepsji, niektórych form padaczek oraz otyłości.

Pobudzenie receptorów H3 hamuje uwalnianie noradrenaliny z zakończeń układu sympatycznego. Zastosowanie blokerów H3 będzie prowadziło do zwiększonej drożności nosa. A połączenie ich z blokerami H1 znacznie poprawi jakość życia pacjentów cierpiących na alergiczny nieżyt nosa. Receptor H4 odgrywa kluczową rolę w procesach zapalnych astmy oskrzelowej oraz reumatoidalnego zapalenia stawów. Podawanie blokerów H4 poprawi znacznie rokowania w tych chorobach (17, 18, 19).