Niewydolność wątroby jest najczęściej objawem dekompensacji u pacjentów w schyłkowej i nieodwracalnej fazie przewlekłych chorób narządu. Może mieć również postać ostrej niewydolności wątroby, która według definicji Treya i Dawidsona z 1970 roku, określana jest jako złożony zespół kliniczny wynikający z nagłego, ciężkiego upośledzenia funkcji narządu u wcześniej zdrowego człowieka, której towarzyszy zespół zaburzeń świadomości pojawiający się nie później niż w ciągu 8 tygodni od początku choroby. Najczęściej pierwszym objawem choroby jest wystąpienie żółtaczki. O´Grady i wsp. stwierdzili, że czas jaki upływa od wystąpienia żółtaczki do pojawienia się objawów encefalopatii ma istotne znaczenie rokownicze – im krótszy, tym rokowanie jest lepsze. Na tej podstawie wyróżniają trzy postacie ostrej niewydolności wątroby, przy czym najwyższą śmiertelnością charakteryzuje się postać ostra (90% zgonów) (1).

Zarówno u chorych z przewlekłą postępującą niewydolnością wątroby, jak również u chorych z ostrą niewydolnością narządu, jedynym potencjalnie przyczynowym sposobem leczenia jest transplantacja wątroby (2). Według Bismutha i wsp. śmiertelność w grupie chorych z ostrą niewydolnością wątroby i encefalopatią 3 lub 4 stopnia, bez możliwości wykonania przeszczepienia narządu wynosi ponad 60% (3). Istotne znaczenie dla wyników leczenia chorych z niewydolnością wątroby, szczególnie w grupie chorych z ostrą niewydolnością narządu ma również czas oczekiwania na narząd do transplantacji. W Polsce średni czas oczekiwania na przeszczepienie w grupie chorych operowanych ze wskazań planowych wynosi około 4 miesięcy. W grupie chorych operowanych ze wskazań pilnych czas ten wynosi średnio 5 dni (4).

Wymienione powody są podstawą do kontynuowania badań klinicznych nad nowymi metodami, które zwiększając możliwości regeneracji komórki wątrobowej oraz prowadząc do usunięcia nagromadzonych toksyn, pomagają w przetrwaniu okresu oczekiwania na ewentualną transplantację. Wśród metod wspomagających leczenie w tej grupie chorych stosowane są: hemodializa, hemofiltracja, hemofiltracja w połączeniu z plazmaferezą, transfuzje wymienne, wymienne przetoczenia plazmy (5, 6, 7, 8, 9, 10). Metody te stosowane były głównie w latach sześćdziesiątych i siedemdziesiątych, a ich skuteczność określana odsetkiem przeżyć wynosiła 34% versus 14% w grupie nie poddanej temu leczeniu (były to badania nierandomizowane) (11).

W ostatnich dziesięcioleciach powstały również złożone systemy wspomagania funkcji wątroby określane jako hybryd lub bioartifical liver (BAL). W systemach tych wykorzystano połączenie specjalnie dobranego materiału syntetycznego z materiałem biologicznym, którym są komórki wątrobowe pochodzenia zwierzęcego (12, 13, 14).

Nowymi metodami wykorzystującymi konwencjonalny proces hemodializy pozaustrojowej oraz zjawiska filtracji i adsorpcji, które mają na celu eliminację toksyn nagromadzonych w następstwie upośledzenia funkcji detoksykacyjnych w przebiegu niewydolności wątroby, są: system SPAD (single-pass albumin dialysis), MARS (the Molecular Adsorbents Recirculating System) oraz Prometheus System. Podstawą dwóch pierwszych metod jest dializa albuminowa (15, 16, 17). System Prometheus stanowi zupełnie nowy typ dializy albuminowej w trakcie której dochodzi do izolacji albumin z krwi pacjenta (FPSA – fractionated plasma separation and adsorption system). System ten stanowi kombinację klasycznej hemodializy i metody FPSA, opracowanej przez Falkenhagena w 1999 roku (18). W ostatnich latach w piśmiennictwie ukazały się prace potwierdzające skuteczność systemu Prometheus w leczeniu chorych z objawami oraz powikłaniami niewydolności wątroby o różnej etiologii (19, 20, 21, 22).

Autorzy niniejszej pracy przedstawiają pierwsze, własne wyniki leczenia chorych z objawami niewydolności wątroby za pomocą systemu Promoetheus.

Do zabiegów z zastosowaniem systemu FPSA-Prometheus zakwalifikowano chorych z ostrą niewydolności wątroby oraz z objawami dekompensacji w przebiegu przewlekłej niewydolności narządu. Za kryteria kwalifikacji do zabiegu przyjęto kryteria londyńskie kwalifikacji do przeszczepienia wątroby ze wskazań nagłych według King´s College Hospital (tab. 1 i 2) (23).

Kryteria londyńskie według King´s College Hospital:

W grupie chorych z objawami dekompensacji w przebiegu przewlekłej niewydolności narządu głównymi wskazaniami do zastosowania zabiegów FPSA były hiperbilirubinemia (stężenie bilirubiny w surowicy krwi powyżej 15 mg/dl), podwyższone stężenie amoniaku w surowicy krwi, powyżej górnej granicy przyjętej normy tj. 94 umol/l oraz cechy encefalopatii wątrobowej II i wyższego stopnia oraz objawy zespołu wątrobowo-nerkowego.

Kryteriami wykluczającymi były: utrzymujące się niskie ciśnienie tętnicze krwi mimo leczenia ciągłym wlewem amin presyjnych (ciśnienie tętnicze krwi<55mmHg), cechy aktywnego krwawienia, bez względu na jego źródło, kliniczne cechy wklinowania ośrodkowego układu nerwowego oraz cechy zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego-DIC, trombocytopenia ze zużycia.

Względnymi przeciwwskazaniami do wykonania zabiegu były: niedokrwistość (HGB <8,5g/ /dl); znacznego stopnia małopłytkowość (PLT <20x10^3/ /ul), będąca następstwem choroby podstawowej. Po wyrównaniu powyższych zaburzeń oraz wykluczeniu aktywnego krwawienia oraz zespołu DIC, chorych kwalifikowano do zabiegu.

Za główne wskazania do przerwania zabiegu, zgodnie z zaleceniami producenta przyjęto: spadki ciśnienia tętniczego poniżej 40 mmHg trwające ponad 10 minut, bez reakcji na aminy presyjne, cechy aktywnego krwawienia, cechy rozwijającego się zespołu DIC, obecność skrzepliny w układzie zewnętrznym, przeciek krwi w układzie zewnętrznym, TMP> 600 oraz zaburzenia przepływu wynikające z uszkodzenia lub nieprawidłowego położenia cewnika wkłucia centralnego.

Liczba i czas trwania zabiegów uzależniona była od aktualnego stanu chorego oraz wyników badań laboratoryjnych. Wszyscy chorzy uprzednio, ze względu na wskazania, zostali zakwalifikowani do przeszczepienia wątroby w trybie pilnym lub superpilnym. Stan ogólny chorych oceniano na podstawie klasyfikacji UNOS, GCS oraz stopniowej klasyfikacji encefalopatii. Wszystkim chorym w analizowanej grupie przed zabiegiem wykonywano pełen zestaw badań biochemicznych, który powtarzano 3 godziny po jego zakończeniu. W grupie chorych z ostrą niewydolnością wątroby z cechami encefalopatii wątrobowej III i IV stopnia wykonywano tomografię komputerową ośrodkowego układu nerwowego.

Do zabiegów FPSA zakwalifikowano łącznie 9 chorych (6 kobiet i 3 mężczyzn, średni wiek analizowanych chorych wynosił 23,5 lat). W grupie tej wykonano łącznie 18 zabiegów w okresie od września do listopada 2003 roku. Wszystkich chorych leczono w ramach oddziału intensywnej terapii. Do grupy UNOS-1 zakwalifikowano 5 chorych (55,6%), 2A – 3 chorych (33,3%), 2B – 1 chorego (11,1%). Średnia punktacja w ramach klasyfikacji CTP wyniosła – 7,85 punktów. 2 chorych prezentowało objawy encefalopatii I stopnia (22,2%), 1 - II stopnia (11,1%). Najliczniejszą grupę stanowili chorzy z objawami encefalopatii III i IV stopnia – po 3 chorych w każdej grupie (łącznie 66,7%). Trzech chorych (33,3%) wymagało intubacji oraz mechanicznej wentylacji ze względu na cechy niewydolności oddechowej. Dwoje chorych (22,2%) wymagało intubacji, ale bez konieczności zastosowania respiratora. Pozostali (44,5%) wymagali jedynie tlenoterapii z zastosowaniem zestawu. Pięcioro chorych (55,5%), ze względu na okresowe spadki ciśnienia tętniczego lub cechy niewydolności krążenia wymagało ciągłej podaży amin presyjnych już przed zabiegiem. Zespół wątrobowo-nerkowy rozpoznano u 4 chorych (44,4%).

Średnio u jednego chorego wykonano 2 zabiegi. Średni czas trwania jednego zabiegu wyniósł 7,5 godziny. Najkrótszy zabieg trwał 6 godzin, najdłuższy 9 godzin 59 minut. Jeden zabieg ukończono przed planowanym czasem, ze względu na narastające cechy niewydolności krążenia z istotnymi spadkami ciśnienia tętniczego poniżej 50 mmHg, trwającymi ponad 10 minut, mimo ciągłej podaży amin presyjnych w stale zwiększanych dawkach. Średnia wartość ciśnienia tętniczego w analizowanej grupie przed zabiegiem wynosiła: 95 mmHg, w trakcie trwania zabiegu: 85 mmHg, natomiast po zabiegu:115 mmHg.

U wszystkich chorych obserwowano, w trakcie zabiegu tachykardię, która z reguły ustępowała po zakończeniu zabiegu. U 3 chorych rejestrowano zmiany charakteru zapisu EKG, wynikające z zaburzeń jonowych, które ustąpiły po wyrównaniu powyższych zmian. W dwóch przypadkach, w czasie zabiegu dokonano zmiany filtra FX50 ze względu na cechy wykrzepiania. Troje chorych (33,3%) zdyskwalifikowano od dalszego leczenia z zastosowaniem systemu Prometheus(r) ze względu na cechy aktywnego krwawienia: w jednym przypadku z żylaków przełyku (u chorego wykonano doraźną endoskopię z obliteracją żylaków), w dwóch przypadkach było to krwawienie ze śluzówek jamy ustnej i nosa, z miejsc wkłuć dożylnych, przewodu pokarmowego, układu oddechowego i moczowego, wynikające z ciężkiej koagulopatii. Krwawienie to jako powikłanie stosowania heparyny jest mało prawdopodobne, gdyż w każdym przypadku wlew heparyny zatrzymywano 3 godziny przed planowanym zakończeniem zabiegu, po uprzednim systematycznym zmniejszaniu dawki. Średnia dawka heparyny stosowanej w trakcie wszystkich zabiegów wyniosła 850 j/h.

System ten oparty jest na wykorzystaniu nowoczesnej metody hemodializy z zastosowaniem aparatu Fresenius 4008 H oraz systemu FPSA (fractionated plasma separation and adsorbtion) w skład którego wchodzi filtr albuminowy Albu-Flow oraz dwie kolumny adsorbcyjne: Prometh-1 i Prometh-2. Krew pacjenta przepływa w pierwszej fazie zabiegu przez filtr albuminowy wykonany z polisulfonu (AlbuFlow), w obrębie którego dochodzi do oddzielenia cząsteczek białka rzędu wielkości do 400 tys. daltonów (w tym albumin). Następnie oddzielone albuminy przepływają przez system adsorberów (Prometh-1 i Prometh-2). W obrębie adsorberów zostają związane substancje organiczne, takie jak: aromatyczne kwasy aminowe, fenole i kwasy żółciowe oraz bilirubina (w tym bilirubina niezwiązana). Oczyszczone albuminy łączą się ponownie z krwią, która w drugiej fazie zabiegu przepływa przez konwencjonalny filtr dializacyjny FX 50, gdzie dochodzi do eliminacji substancji toksycznych rozpuszczalnych w wodzie (w tym amoniaku, mocznika, kreatyniny). Następnie linią żylną krew powraca do pacjenta. Zabieg wykonuje się z zastosowaniem dwukanałowych cewników dializacyjnych. Schemat systemu oraz przygotowany do zabiegu aparat Fresenius 4008H (Fresenius Medical Care AG, Bad Homburg, Germany) przedstawiają ryciny 1 i 2.

Analiza statystyczna porównania średnich wartości badanych czynników została przeprowadzona z zastosowaniem T-studenta dla prób niepowiązanych. Wnioskowanie statystyczne było przeprowadzone na poziomie p ≤ 0,05.

W analizowanej grupie śmiertelność wynosi 77,8%. Czworo chorych (44,5%) zmarło przed wykonaniem przeszczepienia wątroby: 3 ze względu na brak narządu do transplantacji – ponad 5 dni od czasu zgłoszenia do pilnej OLTx, 1 chora nie wyraziła zgody na leczenie operacyjne (zmarła w 7 dobie po wykonaniu zabiegu FPSA). Troje chorych (33,3%) zmarło po wykonaniu przeszczepienia wątroby: Jeden chory w 22 dobie po operacji w następstwie psocznicy, 2 chore w 3 pierwszych dobach po OLTx w wyniku skazy krwotocznej i niewydolności wielonarządowej – w pierwszym przypadku, w drugim stwierdzono śmierć pnia mózgu w następstwie nieodwracalnych zmian w przebiegu ostrej niewydolności wątroby. W jednym przypadku (11,1%) wykonano transplantację z wynikiem pozytywnym. Jeden chory (11,1%) z rozpoznaniem ostrej niewydolności wątroby w przebiegu zatrucia muchomorem sromotnikowym, po leczeniu z zastosowaniem systemu Prometheus(r) nie wymagał przeszczepienia narządu. Wypisany z kliniki w stanie ogólnym dobrym, pozostaje pod opieką w poradni. Aktualnie z prawidłowymi parametrami wydolności wątroby. Dokładne wyniki przedstawiono w tabeli 3.

W trakcie przeprowadzonych zabiegów z zastosowaniem systemu Prometheus(r), odnotowano przede wszystkim jego efekt detoksykacyjny. Użycie filtra FX50 oraz adsorberów umożliwia istotne obniżenie w surowicy krwi stężenia amoniaku oraz bilirubiny całkowitej (w trakcie tych pierwszych zabiegów nie oznaczano poszczególnych frakcji bilirubiny tj. bilirubiny związanej i niezwiązanej). Średnia wartość oznaczanych parametrów wynosiła przed i po zabiegu odpowiednio: amoniak: 212,2 mmol/l versus 131,3 mmol/l (są to wartości średnie); bilirubina całkowita: 19,42 mg/dl versus 10,86 mg/dl. Szczególnie dobry efekt obniżenia stężenia bilirubiny w surowicy krwi, w wyniku zastosowania dwóch kolejnych zabiegów FPSA obserwowaliśmy u chorej z przewlekłą niewydolnością wątroby przeszczepionej w przebiegu cholestazy (po 1 zabiegu poziom ten obniżył się z 69,8 mg/dl do 29,1 mg//dl, w drugim dniu z 52,8 mg/dl do 31,5 mg/dl). W grupie chorych z objawami zespołu wątrobowo-nerkowego stwierdzono również istotne obniżenie poziomu kreatyniny w surowicy krwi a także mocznika, chociaż wyjściowe stężenie mocznika w tej grupie chorych z niewydolnością wątroby, szczególnie o piorunującym przebiegu nie osiągało wysokich wartości (maksymalnie do 98,4mg/dl) ze względu na upośledzenie syntezy mocznika w uszkodzonym miąższu narządu. Średnie wartości obu parametrów przed i po zabiegu w całej analizowanej grupie wynosiły odpowiednio: mocznik: 49,1 mg/dl versus 22,7 mg//dl; kreatynina: 1,89 mg/dl versus 1,2 mg/dl. Natomiast w grupie chorych z objawami zespołu wątrobowo-nerkowego stężenie mocznika przed i po zabiegu wynosiło: 87,4 mg/dl versus 44,2 mg/dl, kreatyniny: 2,45 mg/dl versus 1,67 mg/dl. W dwóch przypadkach chorych z rozpoznanym zespołem wątrobowo-nerkowym i anurią w jego przebiegu, po wykonaniu zabiegów uzyskano uruchomienie diurezy.

Po zabiegach stwierdzono również istotne obniżenie takich parametrów, jak (wartości średnie): AST- 1370,2 U/l przed zabiegiem – 573,9 U/l po zabiegu; ALT-2017,6 U/l przed – 864,4 U/l po zabiegu; INR- 5,34 przed i 4,05 po zastosowaniu systemu Prometheus. Zabiegi umożliwiły również wyrównanie zaburzeń gospodarki kwasowo-zasadowej oraz wodno-elektrolitowej. Średnie wartości pH, stężenia sodu, potasu, wapnia i magnezu przed i po zabiegu wynosiły odpowiednio: 7,0 versus 7,29; 126,8 versus 136,6 mmol/l; 4,04 versus 3,87 mmol/l; 1,89 versus 2,27 mmol/l; 0,53 versus 0,76 mmol/l.

W trakcie zabiegów z zastosowaniem systemu Prometheus(r) możliwa była również regulacja ciepłoty ciała. Zdecydowana większość chorych (%) w analizowanej grupie charakteryzowała się niską temperaturą ciała, która przed zabiegiem wynosiła średnio 35,6 stopni C. Po zabiegu u chorych rejestrowano normotermię a średnia temperatura ciała wynosiła 36,7 stopni C.

Dokładną analizę wyników badań laboratoryjnych wykonywanych przed zabiegiem i 3 godziny po jego zakończeniu przedstawia tabela 4.

Ostra niewydolność wątroby bez możliwości wykonania transplantacji obarczona jest wysokim odsetkiem śmiertelności dochodzącym do 60-70%. Powstaje ona w wyniku martwicy dużej liczby hepatocytów. Badania histopatologiczne bioptatów wątroby pobranych autopsyjnie wykazały, że martwica komórek wątrobowych obejmowała w tych przypadkach więcej niż 70% ogólnej ich liczby. Jedyną skuteczną metodą leczenia przyczynowego w tych wypadkach jest transplantacja wątroby. Niestety, czas oczekiwania na narząd do przeszczepienia w trybie superpilnym jest dość długi, w naszym materiale wynosi on 5 dni.

W tym okresie najistotniejszym czynnikiem warunkującym powodzenie leczenia jest ograniczenie destrukcji hepatocytów i stopnia martwicy narządu oraz zapobieganie niekorzystnym powikłaniom wielonarządowym rozwijającym się w następstwie nagłego upośledzenia funkcji wątroby, przede wszystkim jej funkcji detosykacyjnych. Dane z piśmiennictwa oraz własne doświadczenia wskazują na korzystne efekty leczenia tych chorych z zastosowaniem systemu FPSA-Prometheus (19, 20, 21, 22, 23). W trakcie zabiegów, w analizowanej grupie chorych stwierdziliśmy istotne obniżenie stężenia amoniaku w surowicy krwi (p), którego niekorzystny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy prowadzący do rozwoju obrzęku mózgu wykazało wielu autorów (24, 25). Ze względu na brak możliwości nie dokonywano pomiarów ciśnienia śródczaszkowego.

Istotne znaczenie dla tego typu powikłań mają również zaburzenia jonowe (głównie hiponatremia), zaburzenia gospodarki kwasowo-zasadowej, oraz zaburzenia termoregulacji. Cordoba i wsp. sugerują, że utrzymująca się hiponatremia nasila działanie amoniaku w indukcji obrzęku mózgu (26). Z kolei Jalan i wsp. oceniają, że hipotermia prowadzi do redukcji ciśnienia śródczaszkowego u chorych z ostrą niewydolnościa wątroby w przebiegu zatrucia paracetamolem (27). Whitelaw natomiast uważa, że hipotermia może prowadzić do obniżenia stężenia amoniaku (28). Bazując na wymienionych danych z piśmiennictwa staraliśmy się w każdym przypadku utrzymać w trakcie zabiegu temperaturę ciała w granicach 36-37°C (większość tj. 55,6% chorych przed zabiegiem prezentowała niską temperaturę ciała nawet poniżej 36°C). Stwierdzoną przed zabiegiem hiponatremię oraz zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej wyrównywaliśmy, dzięki możliwościom systemu Prometheus w trakcie trwania zabiegu. Po zabiegu obserwowaliśmy wyrównanie tych zaburzeń prowadzące do uzyskania wartości stężenia sodu w granicach przyjętej normy oraz prawidłowego pH surowicy krwi. W analizowanej grupie 9 chorych, w której zastosowano leczenie z użyciem systemu Prometheus stwierdzono obrzęk mózgu, potwierdzony badaniami obrazowymi (CT) w dwóch przypadkach (22,2%). U jednej chorej w toku dalszych badań, po wykonanym przeszczepieniu wątroby, potwierdzono śmierć pnia mózgu (11,1%). W pozostałej grupie chorych nie udało się jednak (poza jednym przypadkiem) zdecydowanie poprawić stanu świadomości ocenianej w skali Glasgow oraz zredukować stopnia encefalopatii. Z drugiej jednak strony poza opisanymi wyżej dwoma przypadkami nie stwierdzono również istotnego pogorszenia w tej materii.

Kolejnym obserwowanym, korzystnym efektem działania systemu Prometheus było istotne obniżenie stężenia bilirubiny w surowicy krwi, szczególnie u chorej z marskością wątroby w przebiegu cholestazy, u której po dwóch kolejnych zabiegach zredukowano stężenie bilirubiny o 50%.

Zdecydowana większość chorych (77,8%) zakwalifikowanych do zabiegów z zastosowaniem systemu Prometheus prezentowała objawy ostrej niewydolności wątroby. W dwóch przypadkach (22,2%) rozpoznano przewlekłą niewydolność narządu w okresie dekompensacji. Wszyscy chorzy zostali zakwalifikowani do transplantacji wątroby w trybie superpilnym i przyspieszonym. U jednego chorego (11,1%) z rozpoznaniem ostrej niewydolności wątroby spowodowanej zatruciem muchomorem sromotnikowym odstąpiono od operacji, ze względu na zdecydowaną poprawę stanu ogólnego oraz wydolności miąższu wątroby po wykonaniu 2 zabiegów z zastosowaniem systemu Prometheus. Przypadek ten być może potwierdza sugestię dotyczącą roli skojarzonego procesu wysokoprzepływowej dializy (high-flux) i adsorpcji, zastosowanych w omawianym systemie jako „pomostu w kierunku” procesów regeneracji, szczególnie we wczesnym okresie choroby, kiedy nie doszło jeszcze do uszkodzenia dużej liczby hepatocytów (20). Z drugiej jednak strony według Muto i wsp. istotną rolę w rozwoju piorunującej niewydolności wątroby odgrywa aktywacja kaskady prozapalnych cytokin (29). Rifai i wsp. obserwowali natomiast, że po zastosowaniu FPSA-Prometheus stężenie białka C-reaktywnego (CRP), interleukiny 6 (IL 6) oraz TNF α, których stężenie przed zabiegiem było zawsze podwyższone, po zabiegu nie zmnieniało się w istotny sposób (30).

Śmiertelność w analizowanej grupie jest dość wysoka i wynosi 77,8% i jest nieco wyższa niż podawana w piśmiennictwie. Związane jest to najprawdopodobniej ze zbyt późnym zgłaszaniem chorych z niewydolnością wątroby, szczególnie o pirunującym przebiegu do ośrodków wyspecjalizowanych w leczeniu tego typu jednostek chorobowych z możliwością wykonania transplantacji. Przeważająca część chorych w momencie przyjęcia do Kliniki demonstrowała kliniczne objawy niewydolności wielonarządowej z encefalopatią III lub IVstopnia.

Podsumowując można stwierdzić, iż zastosowanie systemu FPSA-Prometheus 4008H umożliwia usuwanie toksyn zarówno związanych z białkami jak i rozpuszczalnych w wodzie do nagromadzenia, których dochodzi w przebiegu niewydolności wątroby, a których działanie prowadzi do szeregu powikłań ze strony innych układów. Wydaje się, że może mieć zastosowanie w objawowym leczeniu chorych z niewydolnością wątroby przed planowanym przeszczepieniem narządu. Wyniki te są wstępne, opracowane ma małym materiale 9 chorych. Ocena skuteczności tej metody wymaga kontynuacji badań klinicznych.