Zaburzenia procesu gojenia ran pooperacyjnych stanowią istotny problem medyczny na całym świecie. Pomimo iż zidentyfikowano czynniki ryzyka odpowiedzialne za nieprawidłowy przebieg gojenia, a stale wzrastający poziom wiedzy medycznej z zakresu reparacji i regeneracji tkanek doprowadził do opracowania licznych, nowych zaleceń i metod postępowania, nadal w wielu przypadkach możliwości skutecznego leczenia ran pooperacyjnych pozostają ograniczone. Przewlekłe, trudno gojące się rany będące powikłaniem różnych zaburzeń związanych z niedostatecznym zaopatrywaniem komórek w tlen i składniki odżywcze stanowią źródło infekcji i prowadzą do rozwoju martwicy okolicznych tkanek. Nieleczona lub leczona niewłaściwie rana pooperacyjna może ponadto penetrować w głąb powłok, tworząc owrzodzenie, którego skutkiem jest jej rozejście. W rezultacie pacjent zostaje narażony na wystąpienie kolejnych powikłań, wydłuża się przewidywany czas hospitalizacji, a koszty leczenia rosną. To właśnie powyższe argumenty powodują, iż właściwe leczenie ran pooperacyjnych jest obecnie jednym z priorytetów dla większości zabiegowych dyscyplin medycznych.

Położnictwo i ginekologia należą do dziedzin, których problematyka gojenia ran dotyczy w szczególny sposób. Według danych pochodzących z piśmiennictwa w przypadku dwóch najczęstszych położniczo-ginekologicznych procedur inwazyjnych – cięcia cesarskiego i histerektomii brzusznej, odsetek zakażonych, trudno gojących się ran pooperacyjnych wynosi 1,8-11,3%, a w 0,3-1,2% przypadków dochodzi do następczego rozejścia rany (1-5). Rzadziej wykonywane radykalne usunięcie sromu metodą Waya charakteryzuje się nieprawidłowym przebiegiem gojenia rany w 40-60% przypadków (6). Wymusza to na badaczach konieczność poszukiwania nowych, skuteczniejszych metod w zakresie leczenia położniczo-ginekologicznych ran pooperacyjnych.

Współczesna koncepcja leczenia trudno gojących się ran pooperacyjnych zakłada jego pełną kompleksowość. Oznacza to konieczność jednoczesnego prowadzenia leczenia systemowego wraz z działaniami terapeutycznymi bezpośrednio w miejscu uszkodzenia. Leczenie systemowe ukierunkowane na chorobę podstawową ma na celu stworzenie warunków sprzyjających gojeniu m.in. poprzez eliminację czynników ryzyka odpowiedzialnych za nieprawidłowy przebieg gojenia np. otyłości, cukrzycy, niedożywienia, nikotynizmu. Miejscowe leczenie ran zgodnie z opracowaną przez European Wound Management Association strategią TIME (T – tissue management, I – infection and inflammation control, M – moisture balance, E – epithelial advancement) obejmuje kolejno: oczyszczanie rany, kontrolę infekcji i zapalenia w ranie, zapewnienie odpowiedniej wilgotności i stymulację naskórkowania (7). Oczyszczanie rany ma na celu usunięcie z jej łożyska wszelkich zanieczyszczeń w postaci ciał obcych, tkanek martwiczych i wysięku. Może mieć ono charakter inwazyjny z wykorzystaniem narzędzi chirurgicznych oraz zachowawczy obejmujący oczyszczanie mechaniczne, enzymatyczne lub autolityczne. Redukcję zakażeń osiąga się przez podawanie profilaktycznej dawki antybiotyku w okresie okołooperacyjnym, a także przez stosowaną pooperacyjnie lavaseptykę polegającą na przemywaniu rany preparatem antyseptycznym przed każdorazową zmianą opatrunku (8-10). Zapewnienie właściwej wilgotności w dnie rany i wspomaganie zachodzących w niej procesów samoodnowy to z kolei zadania, w których kluczową rolę odgrywają nowoczesne, aktywne biologicznie opatrunki.

Inicjatorem i twórcą aktywnych opatrunków był Winter, który w 1962 r. udowodnił, że środowisko wilgotne opatrunku dwukrotnie przyspiesza reepitelizację i proces gojenia w porównaniu z tradycyjnym opatrunkiem wysuszającym (11). Badania prowadzone przez jego następców przyniosły potwierdzenie tej koncepcji i doprowadziły do opracowania modelu „idealnego” opatrunku. Zgodnie z jego założeniami stosowany miejscowo kompres powinien nie tylko zapewniać zewnętrzną osłonę rany, ale przede wszystkim stymulować zachodzące w niej procesy samoodnowy m.in. przez zapewnienie aktywnego oczyszczania rany, odpowiedniej wilgotności w dnie rany, optymalnego pH, wymiany gazowej oraz termoregulacji (12). „Idealny” opatrunek powinien ponadto pochłaniać nadmiar wysięku, nie wywoływać reakcji alergicznych oraz być łatwy do nakładania i usuwania, tak by nie uszkadzać brzegów rany podczas jego zmiany. Odchodzi się zatem od tradycyjnych metod opatrywania ran suchym bądź wysychającym opatrunkiem gazowym. Suchy kompres nie spełnia bowiem żadnej dodatkowej funkcji poza zewnętrzną osłoną rany. Ponadto zmianie suchego opatrunku może towarzyszyć uraz nadbudowanych struktur tkankowych, co znacznie wydłuża całkowity czas gojenia.

Zaproponowany model opatrunku stał się podstawą do rozpoczęcia poszukiwań nowych, skuteczniejszych metod leczenia ran. Do najbardziej nowatorskich i stosowanych w praktyce klinicznej zaliczają się preparaty komórkowych czynników wzrostu, opatrunki podciśnieniowe (ang. negative pressure wound therapy – NPWT) czy wykazujące właściwości przeciwbakteryjne opatrunki z dodatkiem srebra. Istnieją liczne doniesienia dowodzące skuteczności wyżej wymienionych metod w leczeniu ran m.in. z zakresu chirurgii ogólnej, plastycznej i urazowej (13, 14). W odniesieniu do położnictwa i ginekologii liczba opublikowanych dotychczas badań na temat przydatności czynników wzrostu, NPWT oraz opatrunków zawierających srebro w terapii trudno gojących się ran jest nad wyraz skąpa i ciągle niewystarczająca. Biorąc po uwagę mnogość procedur zabiegowych wykonywanych w obrębie kobiecych narządów płciowych oraz stale wzrastającą liczbę pacjentek, u których wykonywane jest cięcie cesarskie, ocena przydatności i skuteczności stosowania wspomnianych metod w leczeniu ran pooperacyjnych w położnictwie i ginekologii wydaje się uzasadniona.

Gojenie ran jest złożonym i dynamicznym procesem przywracania struktur komórkowych i warstw tkanek. U człowieka polega on na reparacji, czyli wypełnieniu ogniska zniszczenia łącznotkankową blizną. Jest to wykształcony w rozwoju filogenetycznym unikalny proces samoodnowy niespotykany w wielu wyspecjalizowanych narządach ludzkiego organizmu. Zwyczajowo wyróżnia się trzy kolejno następujące po sobie fazy procesu gojenia: fazę zapalną, proliferacyjną oraz włóknienia i remodelingu. W rzeczywistości wymienione fazy płynnie nakładają się na siebie, przez co precyzyjne wyznaczenie granic czasowych pomiędzy nimi jest niemożliwe (12, 15-19).

Bezpośrednio po urazie w okolicy rany zachodzi kaskada procesów, których głównym celem jest uzyskanie hemostazy. Naczynia krwionośne pod wpływem lokalnie uwalnianych norepinefryny, epinefryny, prostaglandyny 2α i tromboksanu A2 ulegają obkurczeniu, równocześnie rozpoczyna się wewnątrznaczyniowe formowanie skrzepu. Podstawową rolę w tym procesie odgrywają płytki krwi, które przylegając do uszkodzonej ściany naczynia krwionośnego, wchodzą w kontakt z kolagenem będącym inicjatorem ich aktywacji i agregacji. Pobudzone płytki krwi uwalniają substancje indukujące krzepnięcie, takie jak: czynnik von Willebranda (vWF), fibrynogen, fibronektyna oraz trombospondyna. Efektem ich działania jest sformowanie czopu hemostatycznego i zatrzymanie krwawienia. Ponadto podczas degranulacji trombocyty uwalniają z ziarnistości serotoninę, histaminę, prostaglandyny i liczne cytokiny, m.in. płytkowy czynnik wzrostu (PDGF), transformujący czynnik wzrostu α i β (TGF α, β), czynnik wzrostu nabłonka (EGF) oraz czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Szczególne znaczenie dla procesu gojenia ran mają PDGF i TGF β będące chemokinami i stymulatorami mitogenezy dla leukocytów i fibroblastów. PDGF odgrywa kluczową rolę we wszystkich fazach prawidłowego gojenia, poza wymienioną powyżej stymulacją migracji i proliferacji komórek stanu zapalnego i fibroblastów, bierze udział w tworzeniu macierzy pozakomórkowej ziarniny, a także w angiogenezie i remodelingu (12, 15-19).

W ciągu pierwszych 6-8 godzin od zranienia rozpoczyna się faza zapalna, która utrzymuje się przez kolejne 2-4 dni. Na skutek działania histaminy, prostaglandyn i leukotrienów dochodzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych, zwiększenia ich przepuszczalności i tworzenia wysięku, co klinicznie manifestuje się jako obrzęk i zaczerwienienie okolicy rany. Do miejsca zranienia pod wpływem chemoatraktantów, takich jak fibronektyna, leukotrien B₄, czynnik aktywujący płytki krwi (PAF), PDGF i TGF β, napływają leukocyty. Ich zadaniem jest oczyszczenie rany z bakterii, martwych komórek i resztek tkankowych. W początkowym etapie zapalenia dominującą grupę leukocytów w obszarze uszkodzenia stanowią neutrofile. Dzięki posiadanym właściwościom fagocytarnym i uwalnianym proteazom niszczą bakterie i inne drobnoustroje oraz rozkładają włóknik i tkanki martwicze. Około drugiej doby od urazu zwiększa się napływ monocytów, które sukcesywnie zastępują neutrofile w miejscu toczącego się procesu zapalnego. Monocyty po opuszczeniu naczyń krwionośnych w wyniku kontaktu z macierzą pozakomórkową podlegają przemianie fenotypowej i przekształcają się w makrofagi. Jednocześnie zwiększa się ekspresja czynnika stymulującego kolonie makrofagów (M-CSF), który podtrzymuje reakcję zapalną poprzez aktywację i stymulację proliferacji makrofagów. Pobudzone makrofagi fagocytują drobnoustroje, oczyszczają obszar rany oraz produkują liczne cytokiny, m.in. czynnik wzrostu fibroblastów (FGF), insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1), EGF, PDGF, TGF α i β, interleukinę 1 (IL-1), a także czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α). Wymienione cytokiny są aktywatorami leukocytów i fibroblastów, a także stymulatorami późniejszej epitelializacji i neowaskularyzacji (12, 15-19).

Po fazie zapalnej następuje faza proliferacji. Podczas tego etapu pobudzone przez cytokiny (PDGF, TGF β, FGF, EGF) fibroblasty produkują kolagen i biorą udział w tworzeniu ziarniny. Ziarnina będąca postacią tkanki łącznej stanowi prekursor przyszłej blizny. Zawiera bogatą sieć naczyń włosowatych, leukocyty, fibroblasty i miofibroblasty zawieszone w macierzy pozakomórkowej (ECM), której najistotniejszym składnikiem są włókna kolagenu. Dodatkowo w skład ECM wchodzą: glikozaminoglikany, proteoglikany, fibronektyna i elastyna, tworzące podłoże dla migracji komórek biorących udział w procesie gojenia (12, 15-19).

Synteza kolagenu przez fibroblasty rozpoczyna się około 3-5 dnia od urazu i utrzymuje się przez kilka tygodni. W początkowym etapie gojenia fibroblasty wytwarzają głównie kolagen typu III, który stopniowo jest zastępowany przez silniejszy i wytrzymalszy kolagen typu I. Intensywność produkcji kolagenu jest największa między 14 a 28 dniem po zranieniu. Po tym czasie w wyniku wzrostu aktywności enzymatycznej kolagenaz dynamika syntezy nowych włókien kolagenowych zmniejsza się (12, 15-19).

Równocześnie z tworzeniem ziarniny w ranie zachodzi epitelializacja i neowaskularyzacja. Epitelializacja jest procesem, w którym komórki naskórka przesuwają się z obwodu rany do jej środka, wykorzystując jako podłoże utworzoną ziarninę. Stymulatorami migracji keratynocytów są znajdujące się w ECM kolagen i fibronektyna oraz uwalniane czynniki wzrostu: FGF, TGF α, EGF, a także wytwarzany przez fibroblasty czynnik wzrostu keratynocytów (KGF). Pod ich wpływem komórki naskórka podlegają fenotypowym zmianom mającym na celu umożliwienie im przemieszczanie się, m.in. zanikają łączące je z sąsiednimi komórkami i z błoną podstawną desmosomy i hemidesmosomy oraz formują się pseudopodia. Migracja keratynocytów jest pierwszym etapem epitelializacji i dopiero po całkowitym przykryciu powierzchni rany pojedynczą warstwą nabłonka rozpoczyna się ich proliferacja. Proces ten zachodzi w okolicy brzegów rany przez podział epidermalnych komórek macierzystych znajdujących się w mieszkach włosowych. Podobnie jak migracja komórek naskórka, proliferacja jest wynikiem działania czynników wzrostu oraz interakcji keratynocytów z białkami podłoża (12, 15-19).

Neowaskularyzacja jest złożonym procesem prowadzącym do powstania nowych naczyń krwionośnych. Podstawowym induktorem neowaskularyzacji w okolicy rany jest niedobór tlenu. Hipoksja stymuluje komórki endotelium, płytki krwi i makrofagi do produkcji VEGF, FGF, TGF β i PDGF. Wymienione czynniki wzrostu pobudzają komórki macierzyste śródbłonka naczyniowego, które migrując i proliferując w ECM, tworzą nowe naczynia krwionośne (12, 15-19).

W następstwie wymienionych powyżej procesów zachodzących w fazie proliferacji wnętrze rany jest chronione przed szkodliwymi czynnikami ze środowiska zewnętrznego, a nowe naczynia krwionośne zaopatrują w tlen i składniki odżywcze komórki biorące udział w gojeniu. Faza proliferacji trwa kilka tygodni (12, 15-19).

Ostatnią fazą gojenia ran jest faza włóknienia i remodelingu rozpoczynająca się około 3-7 dnia od urazu. W jej przebiegu utworzona ziarnina jest stopniowo zastępowana przez tkankę włóknistą, a rana ulega obkurczeniu. Dzieje się tak wskutek zwiększonej syntezy kolagenu przez fibroblasty oraz przekształcenia części z nich w mające zdolność kurczenia się miofibroblasty (12, 15-19).

Proces obkurczania najintensywniejszy między 5 a 15 dniem od zranienia polega na zbliżaniu do siebie brzegów rany. U jego podstaw leżą wspomniane powyżej właściwości kurczliwe miofibroblastów wynikające z posiadania przez nie mikrofilamentów aktynowych podobnych do tych spotykanych w komórkach mięśni gładkich. Filamenty aktynowe tworzące liczne połączenia typu nexus z białkami ECM – fibronektyną i kolagenem, podczas skurczu pociągają za sobą macierz pozakomórkową, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia obszaru rany (12, 15-19).

Wraz ze wzrostem produkcji kolagenu stopniowo zwiększa się aktywność enzymatyczna rozkładających go kolagenaz. Następujący stan, w którym degradacja kolagenu równoważy jego produkcję, jest sygnałem do rozpoczęcia fazy remodelingu. Początkowo nieuporządkowane włókna kolagenowe organizują się w regularne struktury, a dominujący we wczesnym etapie gojenia kolagen typu III jest zastępowany przez kolagen typu I. W wyniku zachodzących przemian formująca się blizna zwiększa swą wytrzymałość. Faza remodelingu trwa od kilku do kilkunastu miesięcy w zależności od wielkości i rodzaju rany. Po jej zakończeniu tkanka blizny osiąga 70-80% wytrzymałości zdrowej skóry (12, 15-19).

Opracowana współcześnie koncepcja „idealnego” opatrunku zakłada, że nie tylko powinien on pełnić funkcję obronną i zapewniać odpowiednio wilgotne środowisko, ale również bezpośrednio stymulować regenerację komórkową. Od połowy lat 80. ubiegłego stulecia uwagę naukowców skupiają komórkowe czynniki wzrostu i możliwość ich wykorzystania w terapii przewlekłych, trudno gojących się ran (20). Czynniki wzrostu będące jednocześnie cytokinami i aktywnymi biologicznie polipeptydami o działaniu auto- i parakrynnym charakteryzuje plejotropowy wpływ na przebieg procesu gojenia. Poprzez wiązanie z receptorami błonowymi komórek docelowych uruchamiają szlaki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej i stymulują komórki do proliferacji, różnicowania i migracji (13, 21, 22). Fakt, iż czynniki wzrostu nie przenikają do wnętrza komórki i nie wchodzą w bezpośrednie interakcje z jądrem komórkowym, eliminuje ryzyko działań mutagennych i nie powoduje potencjalnego zagrożenia procesem nowotworowym.

Szeroki zakres działania i mnogość pełnionych funkcji powoduje, iż w wielu dziedzinach medycyny podejmuje się próby wykorzystania preparatów czynników wzrostu w leczeniu różnorodnych zaburzeń i stanów chorobowych. W większości dotyczy to dyscyplin medycznych, takich jak: chirurgia ogólna, chirurgia szczękowo-twarzowa, chirurgia plastyczna, ortopedia i medycyna sportowa (13, 14, 20, 23). Wynika to w znacznej mierze z inwazyjnego charakteru wymienionych specjalności i ze związanej z tym koniecznością naprawy uszkodzonych struktur tkankowych. Gojenie rany pooperacyjnej jest jednym z przykładów działania, gdzie wykorzystanie preparatów czynników wzrostu znajduje poparte badaniami uzasadnienie.

W 1997 roku Food and Drug Administration w Stanach Zjednoczonych (FDA) zatwierdziła rekombinowany ludzki płytkowy czynnik wzrostu BB (rhPDGF-BB, beklapermin) jako leczenie wspomagające w neuropatycznych owrzodzeniach kończyn dolnych pochodzenia cukrzycowego (14, 20). Jest to dotychczas jedyny preparat komórkowego czynnika wzrostu, który na podstawie wieloośrodkowych, randomizowanych badań uzyskał akceptację do stosowania w przypadkach przewlekłych i trudno gojących się ran i owrzodzeń. Spośród pozostałych czynników wzrostu, czynnik wzrostu keratynocytów (KGF), czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów (GM-CSF) oraz czynnik wzrostu nabłonka (EGF) są jedynymi, których skuteczność w leczeniu przewlekłych owrzodzeń żylnych kończyn dolnych potwierdziły nieliczne badania kliniczne (20). Korzystny wpływ na proces gojenia ran czynników wzrostu, takich jak: VEGF i TGF β wykazano jak dotąd wyłącznie w badaniach na modelu zwierzęcym (20). Ta niewielka liczba randomizowanych i opartych na odpowiednio licznej grupie pacjentów badań klinicznych nie pozwala na wyciągnięcie ostatecznych wniosków dotyczących użyteczności preparatów czynników wzrostu w leczeniu trudno gojących się ran, w tym pooperacyjnych. Z drugiej strony wysokie koszty związane z otrzymywaniem rekombinowanych preparatów czynników wzrostu oraz technikami aplikacji, które zapobiegałyby zbyt wczesnej degradacji czynników wzrostu w miejscu podania, powodują, że nawet w przypadku udowodnionej skuteczności nie będą one prawdopodobnie stanowić leczenia pierwszego rzutu ran powstałych w wyniku zabiegów inwazyjnych.

Alternatywą dla rekombinowanych czynników wzrostu może być osocze bogatopłytkowe (ang. platelet-rich plasma – PRP) będące autologicznym koncentratem płytek krwi w niewielkiej objętości osocza. Powstałe w wyniku odwirowania pełnej krwi PRP charakteryzuje w zależności od wykorzystywanej techniki co najmniej pięciokrotnie wyższe stężenie płytek krwi od fizjologicznego (23). W rezultacie w otrzymanym preparacie kilkukrotnie zwiększają się stężenia produkowanych przez trombocyty czynników wzrostu. Do najważniejszych zawartych w PRP zalicza się m.in. 3 izomery PDGF (PDGFαα, PDGFββ, PDGFαβ), TGFβ1, TGFβ2, VEGF oraz EGF (23). Z uwagi na niewielką objętość osocza PRP zawiera ponadto białka adhezyjne takie jak: fibryna, fibronektyna czy vitronektyna wchodzące w skład macierzy pozakomórkowej ziarniny, a przez to istotne dla procesu gojenia rany. Skuteczność stosowanego PRP zależy przede wszystkim od odpowiedniej techniki otrzymywania zapewniającej możliwie najwyższe stężenie trombocytów w jednostce objętości bez jednoczesnej degradacji. Na świecie opracowano dotychczas kilka systemów do otrzymywania PRP, lecz tylko nieliczne pozwalają na osiągnięcie wymaganego „terapeutycznego” stężenia płytek krwi wynoszącego ≥ 1 x 10⁶/μL (23). Sam sposób otrzymywania osocza bogatopłytkowego generuje mniejsze koszty niż metody inżynierii genetycznej wykorzystywane w produkcji rekombinowanych czynników wzrostu, a autologiczny charakter preparatu eliminuje ryzyko transmisji infekcji wirusowych takich jak wirusowe zapalenie wątroby czy HIV.

Poniżej omówiono dotychczasowe próby wykorzystania preparatów komórkowych czynników wzrostu i PRP w leczeniu trudno gojących się ran pooperacyjnych z zakresu położnictwa i ginekologii na przykładzie laparotomii i radykalnej vulvektomii.

Laparotomia, czyli operacyjne otwarcie jamy brzusznej, jest jedną z najczęściej wykonywanych procedur zabiegowych w medycynie. Wśród pacjentek oddziałów ginekologicznych główne przyczyny eksploracji jamy brzusznej stanowią łagodne i złośliwe zmiany nowotworowe w obrębie macicy i jajników, nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych oraz endometrioza (5, 24, 25). Histerektomia brzuszna, czyli usunięcie macicy na drodze laparotomii, jest preferowaną metodą postępowania terapeutycznego dla większości z wymienionych powyżej stanów chorobowych (25). Jest to jednocześnie najczęściej wykonywana procedura inwazyjna z zakresu ginekologii operacyjnej. Według danych pochodzących z piśmiennictwa niemal co piąta kobieta przechodzi zabieg usunięcia macicy przed ukończeniem 60 roku życia (26).

Zabiegiem operacyjnym z otwarciem jamy brzusznej w położnictwie jest cięcie cesarskie. W zależności od regionu świata odsetek wykonanych cięć cesarskich w odniesieniu do całkowitej liczby porodów wynosi między 15 a 30%, z wyraźnie zaznaczoną tendencją wzrostową w krajach wysoko rozwiniętych (27, 28).

Zarówno operacje ginekologiczne związane z otwarciem jamy brzusznej, jak i cięcie cesarskie są zabiegami, których stosunkowo częstym powikłaniem są zaburzenia procesu gojenia ran pooperacyjnych. W przypadku histerektomii brzusznej odsetek zakażeń rany pooperacyjnej wynosi 3,0-11,3%, a do rozejścia rany dochodzi u 0,3-0,6% pacjentek (1, 2, 5, 24). Cięcie cesarskie jest obarczone ryzykiem wystąpienia wyżej wymienionych powikłań odpowiednio w 1,8-11,3% i 0,4-1,2% przypadków (1, 3, 4, 29, 30).

Czynniki ryzyka odpowiedzialne za nieprawidłowy przebieg gojenia położniczo-ginekologicznych ran pooperacyjnych są podobne do obserwowanych w innych zabiegowych dziedzinach medycyny. Zalicza się do nich m.in. starszy wiek, otyłość, cukrzycę, niedożywienie, infekcje (w przypadku cięcia cesarskiego – zapalenie błon płodowych i łożyska), niedobory odporności, choroby nerek i wątroby, nikotynizm, uprzednią radioterapię, a także trudności techniczne podczas operacji wydłużające całkowity czas zabiegu (1, 12, 18, 31, 32). Duże znaczenie mają ponadto wielkość, kształt i lokalizacja rany oraz rodzaj materiałów użytych do jej zamknięcia.

Nieliczne badania dotyczące zastosowania czynników wzrostu po zabiegach położniczo-ginekologicznych dowodzą ich korzystnego wpływu na proces gojenia ran (13, 33, 34). Przeprowadzone przez Shackelford i wsp. randomizowane badanie oceniające skuteczność stosowania rhPDGF-BB w leczeniu ran powstałych po cięciu cesarskim i operacjach ginekologicznych wykazało znamienne skrócenie czasu gojenia rany w przypadku jej rozejścia (33). Wśród 10 pacjentek z grupy badanej po aplikacji 0,01% rhPDGF-BB średni czas do zamknięcia rany liczony od dnia zabiegu wyniósł 35 ± 15 dni, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo 54 ± 26 dni. Po uwzględnieniu różnicy między dniem operacji a dniem wystąpienia rozejścia całkowity czas terapii wyniósł 29 ± 14 dni w grupie badanej i 47 ± 24 dni w grupie kontrolnej. Odnotowana przez badaczy różnica była istotna statystycznie (33).

Fanning i wsp. opublikowali prospektywne, aczkolwiek pozbawione randomizacji badanie oceniające toksyczność żelu bogatopłytkowego oraz jego efektywność w redukcji bólu pooperacyjnego u pacjentek poddanych dużym zabiegom ginekologicznym, m.in. całkowitej histerektomii brzusznej i laparoskopowej histerektomii przezpochwowej (34). Po przeprowadzonej procedurze wycięcia macicy i uzyskaniu hemostazy badacze aplikowali w bezpośrednią okolicę chirurgicznego cięcia (szczyt pochwy, przymacicza, powięź) uprzednio przygotowany żel bogatopłytkowy. W grupie 55 pacjentek poddanych badaniu naukowcy nie zaobserwowali działań niepożądanych stosowanej terapii. Ból odczuwany bezpośrednio po operacji i w pierwszej dobie po operacji oceniany według dziesięciostopniowej skali wykazywał znacząco mniejsze nasilenie w grupie kobiet, którym zaaplikowano preparat żelu bogatopłytkowego w porównaniu z grupą kontrolną, odpowiednio 2,7 i 2,1 vs. 6,8 i 5,6. Pośrednim rezultatem uzyskanych przez badaczy wyników było zmniejszenie całkowitego zużycia morfiny wykorzystywanej w celu łagodzenia bólu pooperacyjnego w trakcie hospitalizacji z 26 mg w grupie kontrolnej do 17 mg w grupie badanej (34).

Rak sromu jest względnie rzadkim nowotworem żeńskich narządów płciowych stanowiącym około 5% wszystkich przypadków (35). Według danych zgromadzonych w Krajowym Rejestrze Nowotworów w Polsce w 2009 roku odnotowano 436 zachorowań (1,0/100 000 – standaryzowany współczynnik zachorowań) i 232 zgony (0,5/100 000 – standaryzowany współczynnik umieralności) spowodowane rakiem sromu (36). Nowotwór ten zajmuje 23. miejsce pod względem zachorowalności i 21. miejsce pod względem umieralności wśród wszystkich rozrostów złośliwych w populacji polskich kobiet. Szczyt zachorowań na raka sromu przypada na 6. i 7. dekadę życia (35). Jednocześnie na świecie obserwuje się stały wzrost odsetka kobiet chorujących na przedinwazyjną postać nowotworu przed ukończeniem 50 roku życia (35). W Polsce częstość występowania inwazyjnego raka sromu w ciągu ostatnich 10 lat utrzymuje się na względnie stałym poziomie, niemniej widoczna jest stopniowa tendencja wzrostowa (36). Obserwowane zmiany w epidemiologii raka sromu powodują, iż właściwe postępowanie z ranami pooperacyjnymi będzie stanowić coraz istotniejszy aspekt terapii tego nowotworu.

Po opublikowaniu na początku lat 60. ubiegłego stulecia badań przez Waya radykalną vulvektomię z obustronnym wycięciem węzłów chłonnych pachwinowych uznaje się za standardowe leczenie dla większości chorych na raka sromu (35, 37). W zaawansowanych klinicznie przypadkach obejmujących zajęcie przez nowotwór górnej części cewki moczowej, pęcherza moczowego czy odbytnicy, oprócz radykalnego usunięcia sromu z limfadenektomią pachwinową, konieczny jest zabieg wytrzewienia miednicy mniejszej (35). Wymienione interwencje ze względu na lokalizację, rozległość i okaleczający charakter związane są z licznymi powikłaniami pooperacyjnymi. Najczęstszym i najbardziej istotnym we wczesnym etapie leczenia powikłaniem radykalnej vulvektomii jest nieprawidłowe gojenie ran krocza i pachwin prowadzące do rozejścia ich brzegów. Wyniki badań Rutledge i wsp. oraz Podratz i wsp. potwierdzają, że powikłanie to występuje u 53-85% chorych poddanych operacji usunięcia sromu (38, 39). Przy zastosowaniu techniki operacyjnej 3 cięć liczba przypadków rozejścia się rany może być obniżona do 44%, a rozejście rany na znacznym odcinku zdarza się u 14% pacjentek (35, 40, 41). Za przyczynę obserwowanego wysokiego odsetka nieprawidłowo gojących się ran uważa się towarzyszącą radykalnej vulvektomii limfadenektomię. Usunięcie węzłów chłonnych pachwinowych zwiększa ryzyko infekcji rany pooperacyjnej, jak również powoduje przewlekły obrzęk kończyn dolnych, czego rezultatem jest zaburzenie procesu gojenia.

Istnieją nieliczne doniesienia dotyczące wykorzystania preparatów komórkowych czynników wzrostu w leczeniu ran powstałych w następstwie radykalnej vulvektomii. Badania Morelli i wsp. przeprowadzone na grupie 5 pacjentek z nawrotowym rakiem sromu wykazały, iż śródoperacyjne zastosowanie żelu bogatopłytkowego zawierającego duże stężenia czynników wzrostu w sposób istotny przyspiesza gojenie rany po zabiegu rekonstrukcji sromu (42). Obserwacje poczynione przez autorów wykazały ponadto wcześniejsze uruchomienie pacjentek, a w konsekwencji skrócenie pobytu w szpitalu i redukcję kosztów leczenia.

Podobne wyniki do opublikowanych przez włoskich naukowców po zastosowaniu rekombinowanego ludzkiego czynnika stymulującego kolonie granulocytów (r-metHuG-CSF, filgrastim) u kobiet poddanych radykalnej vulvektomii z limfadenektomią pachwinową uzyskali van Lindert i wsp. (6). W pozbawionym randomizacji badaniu w grupie 11 pacjentek, u których zastosowano w okresie okołooperacyjnym filgrastim w dobowej dawce 300 μg, autorzy odnotowali znaczącą redukcję odsetka pooperacyjnego rozejścia rany w porównaniu z historyczną grupą kontrolną. Spośród łącznej liczby 33 ran pachwin i sromu w grupie badanej 69,7% zagoiło się bez żadnych komplikacji, a znacznego stopnia rozejście stwierdzono w 6,1% przypadków ran. W grupie kobiet leczonych zgodnie ze standardowym schematem wartości te wynosiły odpowiednio 25 i 50%.

W 2004 roku grupa belgijskich naukowców opublikowała wieloośrodkowe, randomizowane badanie oceniające skuteczność filgrastimu w leczeniu ran powstałych po radykalnej vulvektomii z obustronną limfadenektomią oraz jego wpływ na jakość życia pacjentek i całkowity koszt leczenia (43). Podobnie jak w badaniu van Lindert i wsp., filgrastim podawano w okresie okołooperacyjnym w dawce 300 μg/dzień. Przeprowadzona analiza nie potwierdziła korzystnego wpływu G-CSF na redukcję odsetka zainfekowanych ran. W grupie 16 pacjentek otrzymujących filgrastim zakażenie rany pooperacyjnej stwierdzono u 57,1%, natomiast niepowikłany przebieg gojenia u 14,3%. W grupie kontrolnej otrzymującej placebo powyższe wartości wynosiły odpowiednio 55,6 i 33,3%. Nie wykazano ponadto różnic w jakości życia pomiędzy pacjentkami z obu grup, a całkowity koszt leczenia był wyższy w grupie, gdzie stosowano G-CSF.

Omówione powyżej wyniki badań dotyczące wykorzystania czynników wzrostu w leczeniu ran powstałych w wyniku radykalnej vulvektomii nie dają jednoznacznej odpowiedzi w zakresie ich skuteczności i użyteczności. Biorąc pod uwagę ograniczenia powyższych badań – brak randomizacji oraz małą grupę pacjentek, nie mogą one jednocześnie stanowić podstawy do wyciągnięcia ostatecznych wniosków. Konieczne jest zatem przeprowadzenie prospektywnych, randomizowanych i opartych na odpowiednio licznej grupie pacjentek badań dotyczących wykorzystania preparatów komórkowych czynników wzrostu w leczeniu trudno gojących się ran pachwin i sromu.

Pierwsze doniesienia dotyczące możliwości zastosowania podciśnienia jako metody terapii przewlekłych i trudno gojących się ran pochodzą z drugiej połowy lat 80. XX wieku. Kostiuchenko i wsp. w opublikowanej pracy wykazali korzystny wpływ próżni jako leczenia wspomagającego chirurgiczne oczyszczanie zakażonej rany (44). W grupie 116 chorych, u których zastosowano eksperymentalną terapię polegającą na przykładaniu do powierzchni rany pompy ssącej wytwarzającej podciśnienie rzędu 100 mmHg na czas 5-10 minut zarówno przed zabiegiem i po zabiegu oczyszczania, autorzy odnotowali znacząco lepsze rezultaty gojenia w porównaniu z grupą 105 pacjentów leczonych w sposób tradycyjny.

Potwierdzeniem koncepcji rosyjskich badaczy była opublikowana w 1997 roku praca Morykwasa i wsp. z wykorzystaniem modelu zwierzęcego (45). Zastosowane przez autorów podciśnienie 125 mmHg przyczyniło się do czterokrotnego zwiększenia przepływu krwi w loży rany oraz znamiennej redukcji liczby bakterii w obszarze rany z 10⁸/gram tkanki do 10⁵/gram tkanki po 4 dniach terapii. W grupie kontrolnej podobny rezultat uzyskano po 11 dniach leczenia. Wykazano ponadto istotne statystycznie przyspieszenie formowania ziarniny w porównaniu z grupą kontrolną – wzrost o 63,3% w przypadku stosowania stałego podciśnienia i o 103% przy zmiennym podciśnieniu.

Pochodzące z tego samego roku badanie Argenty i wsp. z wykorzystaniem identycznej metodyki i oceniające kliniczną użyteczność NPWT wykazało znaczące zmniejszenie wysięku w miejscu rany, potwierdzając zaobserwowane wcześniej zwiększenie przepływu krwi i przyspieszenie tworzenia tkanki ziarninowej (46).

Współcześnie NPWT jest uznaną na całym świecie metodą terapii przewlekłych i trudno gojących się ran, której skuteczność potwierdziły liczne badania kliniczne (47, 48). Podobnie do czynników wzrostu, opatrunki podciśnieniowe wpływają na wiele procesów warunkujących prawidłowy przebieg gojenia, m.in. zapewniają wilgotne środowisko, stanowią osłonę przed szkodliwymi czynnikami zewnętrznymi, redukują obrzęk, zwiększają perfuzję naczyniową, a także usuwają wysięk z miejsca uszkodzenia, przez co pośrednio zmniejszają ryzyko infekcji bakteryjnej. W rezultacie systematycznie poszerza się lista wskazań do stosowania NPWT. W 1995 roku FDA zaakceptowała NPWT jako metodę leczenia ostrych i przewlekłych ran pourazowych, siedem lat później do listy wskazań dołączono przypadki ran pooparzeniowych (47).

Na przestrzeni lat powstały liczne, zasadniczo nieróżniące się między sobą systemy wykorzystujące technikę NPWT. W skład standardowego zestawu wchodzą najczęściej: poliuretanowa gąbka z porami, samoprzylepna folia uszczelniająca, dren, pompa podciśnieniowa oraz zbiornik na wydzieliny. W zależności od przeznaczenia i sposobu użytkowania urządzenie może mieć charakter stacjonarny lub przenośny, a podciśnienie może być dozowane w sposób ciągły lub zmienny, zwykle w przedziale od 125 do 75 mmHg (47, 48). Najnowsze modele urządzeń do NPWT umożliwiają m.in. pozaszpitalne stosowanie, usuwanie większej ilości wydzieliny oraz irygacje miejsca uszkodzenia płynem obojętnym w połączeniu z roztworem antybiotyków i/lub lokalnie działającymi anestetykami, stosowane są ponadto gąbki zawierające jony srebra (47, 48).

Przeciwwskazania do NPWT obejmują: obecność zmian nowotworowych i tkanek martwiczych w okolicy rany, nieleczone zapalenie kości i szpiku, przetoki pozajelitowe oraz występowanie odsłoniętych naczyń, nerwów, kości i organów (48). Ważne jest zatem, aby przed zastosowaniem terapii podciśnieniowej oczyścić ranę z martwicy i pokryć odsłonięte struktury powięzią lub nieprzywierającym materiałem, np. silikonowym opatrunkiem, co dodatkowo zabezpieczy przed wrastaniem tkanek do wnętrza poliuretanowej gąbki. W przypadkach współistniejącej infekcji rany istotne jest ponadto miejscowe i/lub systemowe leczenie przy użyciu opatrunków o właściwościach przeciwbakteryjnych, środków przeciwgrzybiczych czy antybiotyków (48).

Podobnie jak w innych metodach wykorzystywanych w leczeniu ran nieodłączny element terapii podciśnieniowej stanowi leczenie chorób współistniejących połączone z eliminacją czynników zaburzających prawidłowy przebieg gojenia np. poprzez wyrównanie zaburzeń metabolicznych powstałych na tle cukrzycy czy niedożywienia (48).

Działania niepożądane NPWT są rzadko odnotowywane. Do najczęstszych należą: zakażenie oraz bolesność i krwawienie towarzyszące zmianie opatrunków wynikające z wrastania tkanki ziarninowej do ich wnętrza (48). Dwóm ostatnim można zapobiegać poprzez stosowanie wspomnianych nieprzywierających silikonowych opatrunków oddzielających tkanki od materiału wypełniającego lożę rany. Stosowane w redukcji bólu zabiegi obejmują ponadto stosowanie zmiennego podciśnienia, zmniejszenie siły ssącej o około 25 mmHg, nasączanie opatrunku roztworem 0,9% chlorku sodu lub 1% roztworem lidokainy na 15-30 minut przed planowaną zmianą, pokrywanie dna rany hydrożelem, jak również częstsze zmiany opatrunków i premedykację środkami analgetycznymi (48).

Liczba publikacji dotyczących wykorzystania NPWT w leczeniu położniczo-ginekologicznych ran pooperacyjnych, podobnie jak w przypadku czynników wzrostu, jest niewielka. Miller i wsp. opisali przypadek kliniczny rozejścia rany u pacjentki poddanej histerektomii brzusznej, u której zastosowanie podciśnienia rzędu 80 mmHg przez 6-8 godzin dziennie przyczyniło się do całkowitego wygojenia rany po 3 miesiącach terapii (49). Podczas całego okresu leczenia obejmującego trzykrotne zmiany opatrunku w ciągu tygodnia pacjentka nie wymagała podawania środków przeciwbólowych, co według autorów miało przemawiać na korzyść stosowania mniejszych niż ogólnie przyjętych wartości podciśnienia.

W 2004 roku Schimp i wsp. opublikowali pracę dotyczącą skuteczności stosowania terapii podciśnieniowej u pacjentek poddanych dużym zabiegom ginekologicznym, m.in. histerektomii brzusznej i vulvektomii, u których w okresie pooperacyjnym doszło do rozejścia rany (50). Badaniem retrospektywnym objęto grupę 27 kobiet z rozpoznanym nowotworem złośliwym szyjki macicy, endometrium, jajnika i sromu. W 4 przypadkach NPWT zastosowano bezpośrednio po zabiegu chirurgicznym, w pozostałych w momencie wystąpienia rozejścia około 9 doby po operacji. Zakres użytego podciśnienia zawierał się w granicach 50-125 mmHg, opatrunki zmieniano w odstępach dwudniowych niekiedy po wstępnej analgezji lekami doustnymi. Średni czas stosowania NPWT w badaniu wyniósł 32 (3-88) dni, podczas którego autorzy odnotowali znaczącą redukcję wielkości rany – zmniejszenie o 96% wyjściowej powierzchni. W jednym przypadku terapię przerwano z powodu wystąpienia krwawienia, a wśród pozostałych pacjentek 67% skarżyło się na ból towarzyszący zmianie opatrunków. Poza wyżej wymienionymi nie odnotowano powikłań ani działań niepożądanych zastosowanego leczenia. Podczas ostatniej wizyty (średni follow-up: 52 dni) 96% pacjentek prezentowało całkowite wygojenie rany.

Podobne wyniki do zaobserwowanych przez Schimp i wsp. uzyskała grupa francuskich naukowców. Narducci i wsp. w nierandomizowanym badaniu obejmującym grupę 54 kobiet poddanych radykalnej vulvektomii lub szerokiemu, miejscowemu wycięciu zmiany ze sromu z ubytkiem tkanek przekraczającym 40 cm³ odnotowali znacząco krótszy okres do całkowitego wygojenia rany po zastosowaniu NPWT w porównaniu z tradycyjnym płukaniem miejsca uszkodzenia 0,9% roztworem chlorku sodu (51). Wśród 30 pacjentek, u których zastosowano w ciągu pierwszej doby po operacji terapię stałym podciśnieniem 100-125 mmHg, średni czas do całkowitego wygojenia rany wyniósł 44,4 ± 18,4 dni, podczas gdy w 24-osobowej grupie kontrolnej – 60,2 ± 28,7 dni. Średni czas stosowania terapii podciśnieniowej obejmujący zmiany opatrunków w odstępach 48-72-godzinnych po uprzedniej premedykacji analgetykami wyniósł 11 (6-38) dni. Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy pomiędzy grupami w odniesieniu do średniego czasu hospitalizacji. Zaobserwowane przez autorów powikłania NPWT u pacjentek poddanych vulvektomii obejmowały zwężenie przedsionka pochwy i jeden przypadek częściowej martwicy płata skórno-mięśniowego użytego do rekonstrukcji sromu.

Wnioski płynące z analizy powyższego piśmiennictwa pokazują, że terapia z wykorzystaniem podciśnienia może stanowić obiecującą alternatywę dla dotychczas stosowanych metod leczenia ran powstałych po operacjach ginekologicznych. Podobnie jednak jak w przypadku preparatów komórkowych czynników wzrostu, brak jest wystarczającej liczby randomizowanych badań jednoznacznie potwierdzających zasadność wykorzystania NPWT w codziennej praktyce klinicznej. Niezbędne jest opracowanie jednolitego schematu stosowania NPWT określającego w zależności od rodzaju rany optymalną wartość podciśnienia, rodzaj opatrunku i czas trwania terapii. Zasadne wydaje się również zbadanie możliwości stosowania NPWT w połączeniu z innymi metodami leczenia ran, np. czynnikami wzrostu czy opatrunkami zawierającymi srebro.

Zakażenie jest jednym z głównych czynników odpowiedzialnych za nieprawidłowy przebieg gojenia rany pooperacyjnej. W warunkach nienaruszonej ciągłości powłok naskórek stanowi mechaniczną barierę ochronną przed patogennymi mikroorganizmami ze środowiska zewnętrznego wspomaganą przez kwasowe środowisko i fizjologiczną florę bakteryjną powierzchni skóry. Niemniej z chwilą nacięcia powłok powyższe mechanizmy tracą na znaczeniu, a rana stanowi otwarte wrota dla wnikających drobnoustrojów. Produkowane przez nie endo- i egzotoksyny zaburzają przebieg poszczególnych faz gojenia, same zaś są przyczyną zubożenia lokalnego środowiska w tlen i składniki odżywcze. Stymulowany obecnością patogenów napływ komórek stanu zapalnego w obszar rany niezbędny w początkowym etapie gojenia w przypadku trudności z opanowaniem infekcji i jej przewlekania potęguje hipoksję. W rezultacie powstaje mechanizm błędnego koła, w którym niedobór tlenu wywołuje martwicę tkanek w obszarze rany, co sprzyja dalszemu namnażaniu się drobnoustrojów patogennych. Wyczerpywanie zasobów tlenu w tkankach upośledza ponadto odpowiedź komórkową leukocytów i czyni lokalne środowisko podatnym na kolonizację przez bakterie beztlenowe (52).

Czynniki ryzyka infekcji rany pooperacyjnej są podobne do wymienionych we wstępie czynników upośledzających prawidłowy przebieg gojenia. Zalicza się do nich m.in. starszy wiek, otyłość, cukrzycę, niedożywienie, nikotynizm, niewydolność nerek, immunosupresję, napromienianie, a także wielkość i głębokość rany, jej lokalizację, czas trwania operacji, rodzaj użytych materiałów szewnych, obecność drenów, uszkodzenia okolicznych tkanek i ich niedokrwienie, pozostawione puste przestrzenie oraz niedostateczną hemostazę (52, 53). Golenie owłosienia, zwłaszcza w dniu poprzedzającym zabieg, podobnie jak przedłużająca się hospitalizacja również odpowiadają za wzrost odsetka infekcji ran pooperacyjnych (53). Ponieważ czynniki ryzyka odpowiedzialne za wystąpienie infekcji rany pokrywają się z czynnikami zaburzającymi prawidłowy przebieg gojenia, to zasadne wydaje się, aby każdy przypadek przewlekłej, trudno gojącej się rany traktować jako ranę potencjalnie zakażoną.

Zgodnie z wytycznymi Centers for Disease Control and Prevention (CDC) rany pooperacyjne z zakresu położnictwa i ginekologii zalicza się do grupy czystych-skażonych (53). Szacuje się, że częstość występowania zakażeń ran w położnictwie i ginekologii wynosi od 3-4 do 8-12% (1, 9, 54-57). W odniesieniu do dwóch najczęściej wykonywanych procedur – histerektomii brzusznej i cięcia cesarskiego, wartości te przedstawiają się odpowiednio jako 3,0-11,3% i 1,8-11,3% (1-3, 29, 55-57).

Drobnoustroje odpowiedzialne za zakażenia położniczo-ginekologicznych ran pooperacyjnych to w większości przypadków endogenna flora pacjentki. Wśród bakterii najczęściej izoluje się: Staphylococcus aureus, tlenowe pałeczki Gram-ujemne (Escherichia coli, Proteus sp., Klebsiella sp., Enterobacter sp.), Enterococcus sp., paciorkowce β-hemolizujące grupy A, B, C i G, bakterie beztlenowe oraz Pseudomonas aeruginosa (1, 9, 55-57). Gronkowce metycylinooporne (MRSA) wykrywa się w zależności od źródła w 2 do 53% posiewów z zainfekowanych ran (55-57). Rzadkim czynnikiem etiologicznym zakażeń ran pooperacyjnych w ginekologii są grzyby drożdżakopodobne głównie z rodzaju Candida sp. (9, 56).

Właściwe postępowanie z zainfekowanymi ranami jest procesem wieloetapowym obejmującym ich oczyszczanie, lavaseptykę oraz stosowanie w zależności od stopnia zaawansowania zakażenia środków działających miejscowo i/lub systemowo. Współcześnie w dobie narastającej oporności bakteryjnej szczególnie istotną rolę odgrywa leczenie miejscowe umożliwiające osiągnięcie wyższych stężeń terapeutycznych leku w obszarze rany, zwłaszcza przy współistniejących zaburzeniach ukrwienia. Przykładem takiego loko-regionalnego działania są opatrunki o właściwościach przeciwbakteryjnych, wśród których opatrunki zawierające srebro stanowią grupę o najlepiej udokumentowanej skuteczności.

Właściwości lecznicze srebra w odniesieniu do infekcji ran znano już w czasach starożytnych (14, 58, 59). Współcześnie opatrunki zawierające jony srebra są nowoczesną metodą terapii miejscowej zakażonych i trudno gojących się ran. Wynika to z szerokiego spektrum działania srebra obejmującego zarówno grzyby, jak i bakterie, w tym cechujące się wysoką opornością wobec stosowanych antybiotyków metycylinooporne gronkowce (MRSA) czy oporne na wankomycynę enterokoki (VRE) (14, 52, 58-62). To właśnie powyższe właściwości w połączeniu ze stosunkowo niską toksycznością czynią ze srebra niezwykle wartościową broń w walce z patogenami odpowiedzialnymi za infekcje ran powstałych w wyniku działań jatrogennych.

Mechanizm działania srebra polega na blokowaniu procesu oddychania komórkowego, wiązaniu z kwasami nukleinowymi i ich denaturacji, uniemożliwianiu prawidłowej replikacji oraz zaburzaniu przepuszczalności błon komórkowych drobnoustrojów (14, 52, 58, 59). Odbywa się to na zasadzie reakcji zjonizowanego srebra Ag⁺ z białkami, DNA lub RNA i ujemnie naładowanymi jonami chloru obecnymi w komórkach patogenów. Niekorzystną stroną takiego oddziaływania jest wiązanie dodatnio naładowanych jonów Ag przez różnorodne substancje występujące w loży rany i w obecnych tam płynach. Powoduje to, że w obrębie rany dochodzi do szybkiego spadku stężenia reaktywnego srebra, które mogłoby skutecznie hamować rozwój mikroorganizmów odpowiedzialnych za wystąpienie infekcji. Według piśmiennictwa stężenie srebra w obszarze rany, przy którym obserwuje się jego największą efektywność mierzoną spadkiem liczby drobnoustrojów o 3 rzędy wielkości, powinno przekraczać 30-40 mg/l (14, 52, 58). Istotne jest zatem dla skutecznego leczenia zakażonych ran z wykorzystaniem srebra, aby stosowane opatrunki zapewniały jego odpowiednie stężenie w loży rany i uwalniały jony Ag przez możliwie najdłuższy czas, co skutkowałoby właściwą aktywnością w miejscu zranienia i zapobiegłoby wykształceniu ewentualnej oporności.

Przez niemalże cztery dekady stosowania azotan srebra i sulfadiazyna srebra zyskały miano „złotych standardów” w leczeniu infekcji ran z wykorzystaniem srebra (52). Obydwa preparaty zawierają dodatnio naładowane jony Ag. W przypadku 0,5% roztworu azotanu srebra i 1% roztworu sulfadiazyny srebra stężenie Ag wynosi odpowiednio 3176 mg/l i 3025 mg/l (14, 52). Są to wartości znacząco przewyższające wymagane 30-40 mg/l, jednakże ze względu na występowanie jonów Ag⁺ leki te prezentują niewielką bądź żadną aktywność miejscową (14, 52, 58). Uzyskanie odpowiedniej aktywności srebra w odniesieniu do wspomnianych leków wymaga zatem ich częstych aplikacji w okolicę rany – w przypadku sulfadiazyny srebra wskazana jest dwukrotna zmiana opatrunku w ciągu doby, natomiast przy stosowaniu azotanu srebra opatrunek należy zmienić 12 razy w ciągu 24 godzin (14, 52, 58, 59). Pozostałe formy dostarczenia srebra w celu leczenia zakażonych ran, jak na przykład opatrunki zawierające metaliczne srebro czy posiadające zjonizowaną postać Ag: chlorek srebra i wapniowy fosforan srebra, uwalniają jony Ag⁺ przez długi czas, ale w stężeniach niezapewniających jego właściwej aktywności (52, 58). Z kolei opatrunki zawierające karboksymetylocelulozę sodową z dodatkiem jonów Ag⁺ cechuje niewielkie stężenie srebra (1 mg/l) i praktycznie brak miejscowej aktywności (52, 58).

Nowością w terapii zakażonych ran z użyciem opatrunków zawierających srebro są wprowadzone do użytku pod koniec lat 90. ubiegłego stulecia opatrunki zawierające srebro metaliczne pod postacią nanokryształów. Ich innowacyjność w porównaniu z wyżej opisanymi technikami leczenia ran polega na uwalnianiu zarówno dodatnio naładowanych jonów Ag (Ag⁺), jak i pozbawionych ładunku cząstek metalicznego Ag (Ag⁰) (14, 52, 58-60). Ponieważ pozbawione ładunku srebro nanokrystaliczne w mniejszym stopniu wchodzi w reakcje z ujemnie naładowanymi cząsteczkami w obszarze rany, to możliwe jest utrzymanie odpowiedniego stężenia i właściwej aktywności srebra przez dłuższy czas. W miarę wyczerpywania się zasobów aktywnego srebra z opatrunku uwalniają się dodatkowe ilości Ag⁰ i Ag⁺, zapewniając ciągłość jego dostawy (58). Kliniczną implikacją powyższych właściwości jest rzadsza konieczność zmiany opatrunków, co powoduje mniejszą uciążliwość dla pacjenta i chroni ranę przed urazami mogącymi wystąpić w trakcie takiej zmiany (14, 52, 58, 59). „Wkomponowanie” srebra w postaci nanokryształów (< 20 nm) do opatrunku w odróżnieniu od pozostałych form leczenia zakażonych ran, gdzie srebro stanowi niejako dodatek w postaci roztworu, kremu czy dodatkowej warstwy opatrunku, umożliwia ponadto skumulowanie większych ilości Ag w niewielkiej objętości. Pozwala to na uzyskanie wysokiego początkowego stężenia pierwiastka w obszarze rany, które w przypadku stosowania opatrunków z nanokrystalicznym srebrem wynosi 70-100 mg/l i może utrzymywać się na tym poziomie do 7 dni (14, 52, 58, 60).

Wyższość srebra nanokrystalicznego nad azotanem srebra i sulfadiazyną srebra w hamowaniu rozwoju bakterii demonstruje badanie Yin i wsp. (61). Naukowcy po przeniesieniu i inkubacji na wyżej wymienionych opatrunkach zawiesiny zawierającej 10⁷ komórek Staphylococcus aureus wykazali, że w przypadku opatrunku ze srebrem nanokrystalicznym po upływie godziny pozostało mniej niż 10² komórek bakteryjnych. Podobny rezultat w odniesieniu do azotanu srebra i sulfadiazyny srebra uzyskano odpowiednio po 4 i 6 godzinach. W przeprowadzonym w 1998 roku badaniu Wright i wsp. ocenili efekt bakteriobójczy poszczególnych preparatów srebra (azotan srebra, sulfadiazyna srebra, opatrunki zawierające srebro pod postacią nanokryształów) wobec wykazujących szczególną oporność szczepów bakterii takich jak gronkowce metycylinooporne i oporne na wankomycynę enterokoki (62). Wykorzystując podobną metodykę jak Yin. i wsp., badacze odnotowali redukcję liczby komórek MRSA i VRE wynoszącą 7 rzędów wielkości po upływie 30 minut inkubacji, gdy zastosowano srebro nanokrystaliczne. Redukcji takiego rzędu nie zaobserwowano w przypadku opatrunków zawierających azotan srebra lub sulfadiazynę srebra po 3,5-godzinnej inkubacji, co istotne po 30 minutach inkubacji obydwa preparaty wykazywały jedynie nieznaczną aktywność przeciwbakteryjną.

Niezwykle korzystną dla prawidłowego przebiegu procesu gojenia ran cechą srebra nanokrystalicznego jest jego potencjalne działanie przeciwzapalne. Udowodniono, że zastosowanie tego typu opatrunków istotnie zmniejsza wytwarzanie metaloproteinaz 9 i 2 (MMP-9, MMP-2), które będąc niezbędnymi dla prawidłowego gojenia, w nadmiernym stężeniu zaburzają jego przebieg wskutek degradacji fibronektyny, vitronektyny i komórkowych czynników wzrostu (52, 58-60). Pozostałe właściwości nanokrystalicznego srebra odpowiedzialne za zmniejszoną aktywność zapalną w obszarze rany to m.in. zmniejszenie produkcji czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α) i stymulacja apoptozy (52, 58-60).

Wśród opublikowanych dotychczas doniesień dotyczących zastosowania opatrunków zawierających srebro w leczeniu zainfekowanych ran tylko nieliczne opracowano na podstawie prospektywnych, randomizowanych i opartych na odpowiednio licznej grupie osób badań. Większość stanowią badania in vitro, opisy przypadków bądź obserwacje kliniczne z udziałem niewielkiej grupy pacjentów nieupoważniające do wyciągnięcia definitywnych wniosków. Nie inaczej jest w przypadku opracowań opisujących zastosowanie srebra w terapii zakażonych ran pooperacyjnych z zakresu położnictwa i ginekologii.

Markowska-Sioma przeprowadziła badanie oceniające skuteczność opatrunków impregnowanych srebrem metalicznym w leczeniu trudno gojących się ran po operacjach ginekologicznych (9). W trakcie dziesięciomiesięcznej obserwacji zaburzenia procesu gojenia wystąpiły u dwóch pacjentek poddanych radykalnej vulvektomii i u jednej pacjentki po przebytym zabiegu histerektomii brzusznej. Analiza wymazów pobranych z ran pooperacyjnych wykazała obecność Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Streptococcus anhaemoliticus oraz Entercoccus faecalis u pacjentek po radykalnym usunięciu sromu, natomiast w przypadku histerektomii brzusznej wykonany posiew był jałowy. Wstępny etap zastosowanego przez autorkę leczenia obejmował oczyszczanie ran z tkanek martwiczych przy użyciu preparatów o działaniu autolitycznym z następczą lavaseptyką przed planowaną zmianą opatrunku. W początkowym okresie opatrunki zmieniano codziennie, a po uzyskaniu poprawy klinicznej co 2-3 dni. W 14 dobie stwierdzono wygojenie się rany po histerektomii brzusznej, dłużej goiły się rany po radykalnej vulvektomii, przy czym nie podano czasu, w jakim doszło do wygojenia. Efekt zastosowanego leczenia w opinii pacjentek był pozytywny.

Zastosowanie opatrunków zawierających srebro w leczeniu ran powstałych w wyniku cięcia cesarskiego było przedmiotem badań Stutler i wsp. i Connery i wsp. (63, 64). Przeprowadzona przez pierwszego z autorów analiza porównawcza opatrunków zbudowanych z karboksymetylocelulozy sodowej z dodatkiem jonów srebra (SCD) z tradycyjnym opatrunkiem z gazy wykazała redukcję powikłań wynikających z nieprawidłowości w gojeniu rany pooperacyjnej po cięciu cesarskim w przypadku stosowania SCD (63). W grupie 11 pacjentek, u których w okresie pooperacyjnym zastosowano opatrunek z dodatkiem jonów Ag⁺, nie odnotowano przypadków infekcji ran, które wystąpiły u 3 pacjentek leczonych w sposób tradycyjny. W obydwu grupach pacjentki opuszczały szpital w 3 dobie po operacji, z tą różnicą, że w grupie, gdzie stosowano tradycyjne leczenie, opatrunek zdejmowano tego samego dnia, natomiast w grupie pacjentek z SCD opatrunek utrzymywano przez dodatkowe 4 dni. Zarówno w opinii personelu medycznego, jak i pacjentek, SCD cechował komfort użytkowania oraz łatwość zakładania i zdejmowania niepowodujące powierzchownego uszkodzenia rany obserwowanego w przypadku opatrunków z gazy umocowanych przy pomocy plastra.

Connery i wsp. przeprowadzili retrospektywne badanie oceniające skuteczność opatrunków składających się z włókien polimerowych pokrytych na drodze bezprądowej galwanizacji srebrem metalicznym w zapobieganiu infekcjom ran pooperacyjnych po cięciu cesarskim (64). Spośród 72 pacjentek objętych badaniem 36 stanowiło grupę porównawczą, w której rany zaopatrzono w sposób tradycyjny opatrunkiem z gazy. W trakcie prowadzonej obserwacji infekcje ran pooperacyjnych wystąpiły u dwóch pacjentek z grupy badanej i u dwóch pacjentek z grupy porównawczej. Uzyskane wyniki nie wykazały, aby opatrunki zawierające srebro w sposób istotny zmniejszały ryzyko wystąpienia zakażenia rany pooperacyjnej po cięciu cesarskim, jednak z uwagi na fakt, że w grupie badanej znamiennie częściej występowały choroby współistniejące zaburzające prawidłowy przebieg gojenia, w opinii autorów otrzymane rezultaty mogły nie w pełni odzwierciedlać skuteczność badanych opatrunków.

Podsumowując, opatrunki zawierające srebro mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu zainfekowanych położniczo-ginekologicznych ran pooperacyjnych. Nieliczne dostępne opisy demonstrują ich korzystny wpływ na proces gojenia zarówno w przypadkach ran okolic krocza powstałych po vulvektomii, jak i będących wynikiem laparotomii ran po zabiegach histerektomii czy cięcia cesarskiego. Jest to w dużej mierze efekt niskiej toksyczności oraz szerokiego spektrum działania srebra obejmującego m.in. grzyby i bakterie, co ma szczególne znaczenie w dobie narastającej oporności mikroorganizmów chorobotwórczych wobec standardowych schematów leczenia. Podobnie jak w przypadku opatrunków podciśnieniowych, konieczne jest przeprowadzenie większej ilości badań, które umożliwiłyby opracowanie jednolitego schematu postępowania z użyciem poszczególnych opatrunków zawierających srebro, zwłaszcza w odniesieniu do wykazujących niezwykle korzystne właściwości opatrunków zawierających srebro w postaci nanokrystalicznej.

Położnictwo i ginekologia to przykłady dyscyplin zabiegowych, w których zaburzenia procesu gojenia ran stanowią jedno z najczęstszych powikłań leczenia, a skuteczność stosowania standardowych procedur nie we wszystkich przypadkach jest satysfakcjonująca. Przewlekle niegojące się rany prowadzą do rozwoju kolejnych, niejednokrotnie zagrażających życiu pacjentek powikłań, obniżają ich komfort życia, wydłużają czas hospitalizacji i generują dodatkowe koszty leczenia. Wnioski płynące z przeglądu piśmiennictwa dotyczące zastosowania komórkowych czynników wzrostu, NPWT oraz opatrunków zawierających srebro wskazują, że mogą one odegrać istotną rolę w procesie gojenia ran powstałych podczas położniczo-ginekologicznych procedur inwazyjnych. Nieliczne, pozbawione randomizacji i oparte na małej grupie badanej doniesienia opisujące pierwsze próby wykorzystania wymienionych metod nie pozwalają jednak na wyciągnięcie ostatecznych wniosków w zakresie ich skuteczności i użyteczności. Niezbędne jest zatem przeprowadzenie prospektywnych, randomizowanych badań nad wykorzystaniem preparatów komórkowych czynników wzrostu, terapii podciśnieniowej i opatrunków zawierających srebro w leczeniu przewlekłych, trudno gojących się ran po operacjach położniczo-ginekologicznych.