W ostatnich dwóch dekadach dokonał się znaczący postęp w wyjaśnieniu podstaw patofizjologicznych leżących u podłoża tocznia trzewnego układowego (1-5). Ustalono rolę poszczególnych ogniw układu odpornościowego w kaskadzie zjawisk immunologicznych w rozwoju tej choroby oraz mechanizmie utraty tolerancji ustroju na własne antygeny. Szczególnie istotne znaczenie dla zrozumienia patomechanizmu tych zaburzeń ma odkrycie wiodącej roli autoreaktywnych limfocytów B, uznawanych za centralne ogniwo dysfunkcji układu immunologicznego (1, 4, 6). W toczniu trzewnym układowym limfocyty B wykazują na swej powierzchni ekspresję nie tylko antygenów MHC klasy II, lecz również nieprawidłowych antygenów błonowych świadczących o ich aktywacji, cząsteczek kostymulujących CD 80 i Cd86 oraz wysoką ekspresję receptora dla immunoglobulin. Limfocyty B pełnią rolę zarówno komórek prezentujących antygen, regulujących funkcję limfocytów T, jak i komórek dendrytycznych oraz produkujących przeciwciała. Są źródłem syntezy szeregu cytokin zaangażowanych w rozwój procesu zapalnego, w tym IL-4, IL-10 (1, 2). Odkryto także rolę receptorów Toll Like – TLR 7 i TLR9, w początkowej fazie indukcji wytwarzania autoprzeciwciał, oraz rolę białek układu dopełniacza w inicjowaniu i podtrzymywaniu zapalenia. Pomimo tego postępu, wyniki leczenia pacjentów z toczniem nie uległy istotnej poprawie w ostatnich latach. Nadal 5-letnie przeżycie oceniane jest na 90%, zaś 10-letnie – 85% (6-8). Zdecydowanie gorsze wyniki leczenia raportowane są w młodzieńczej postaci tocznia, ujawniającej się w okresie dojrzewania płciowego. W tej grupie pacjentów wiodącą rolę w rozwoju tocznia przypisuje się czynnikom genetycznym, niedojrzałości układu immunologicznego oraz wpływowi zaburzeń hormonalnych występujących w okresie adolescencji (9). Choroba charakteryzuje się wówczas bardzo dużą aktywnością kliniczną i serologiczną, wczesnym zajęciem nerek, układu krwiotwórczego, OUN, trzustki, skóry i śluzówek oraz układu kostno-stawowego (6, 8-10). Zajęcie nerek jest często manifestowane u młodych pacjentów od początku choroby, a w 90% występuje przed upływem 2 lat od jej ujawnienia, co zdecydowanie pogarsza długoterminową prognozę zarówno co do przeżycia nerek, jak i samego pacjenta (4, 8, 10, 11). Specyfika młodzieńczego tocznia trzewnego wskazuje na konieczność prowadzenia wieloletniego, często modyfikowanego leczenia immunosupresyjnego, z całą świadomością generowania skumulowanych działań ubocznych. Poznanie podstaw patofizjologicznych choroby stało się przyczynkiem do opracowania nowych protokołów terapii immunosupresyjnej z uwzględnieniem mykofenolanu mofetylu, cyklosporyny A, rituksimabu i innych leków biologicznych. Nadal niezastąpione w przewlekłej terapii pozostają glikokortykoidy, a w wielu ośrodkach indukcję remisji osiąga się, stosując dożylne pulsy cyklofosfamidu (4, 6, 12, 13). Mimo postępu w terapii młodzieńczy toczeń trzewny jest przyczyną rozwoju schyłkowej niewydolności nerek u 25% pacjentów, a większość kobiet, które zachorowały w okresie dojrzewania, umiera przed 30 rokiem życia (6). Pozostaje wątpliwość, na ile te niezadawalające wyniki są następstwem przewlekłej aktywności i progresji samej choroby, a na ile skumulowanego działania jatrogennego agresywnej, wieloletniej terapii.

Przedstawiamy przypadek 20-letniej obecnie pacjentki, leczonej od 13 roku życia z powodu rodzinnej postaci tocznia młodzieńczego, u której pomimo zastosowania niemal wszystkich „historycznych” i nowoczesnych metod leczenia nie uzyskano zmniejszenia aktywności choroby, a postęp nefropatii doprowadził w 7 roku leczenia do rozwoju schyłkowej niewydolności nerek i konieczności leczenia nerkozastępczego.

19-letnia obecnie pacjentka (A.L.) była leczona w Oddziale Nefrologii Chorzowskiego Centrum Pediatrii i Onkologii od 13 roku życia do chwili osiągnięcia pełnoletności, z powodu nefropatii w przebiegu tocznia trzewnego układowego. U matki pacjentki, w 40 roku życia również rozpoznano toczeń trzewny. Choroba manifestowała się u niej bólami stawów, mięśni oraz wysokim mianem przeciwciał p/jądrowych. Przez cały okres leczenia u matki nie odnotowano symptomów zajęcia nerek procesem zapalnym. U naszej pacjentki choroba ujawniła się w 13 roku życia, w okresie letnim w 2004 roku. Od początku w obrazie klinicznym obserwowano zajęcie wielu narządów: polimorficzne wysypki skórne, „motyl” na twarzy, bóle i obrzęki stawów, następnie dołączyła się niedokrwistość i cechy nefropatii (tab. 1).

W badaniu moczu pojawił się krwinkomocz z niewielkim białkomoczem, parametry funkcji nerek były początkowo prawidłowe. Nie stwierdzono nadciśnienia tętniczego. Badania immunologiczne wykazały obecność przeciwciał p/jądrowych ANA oraz anty ds/DNA w wysokich mianach, co potwierdziło rozpoznanie tocznia trzewnego. Leczenie rozpoczęto od sterydoterapii: zastosowano metyloprednizolon w postaci pulsów dożylnych z kontynuacją terapii prednizonem 60 mg/24 godz., do której w krótkim czasie dołączono cyklofosfamid. Decyzję o intensyfikacji leczenia podjęto w związku z utrzymującą się dużą aktywnością kliniczną i serologiczną choroby.

W maju 2005 roku wykonano diagnostyczną biopsję nerki. Badanie histopatologiczne wykazało niewielki przyrost macierzy mezangium oraz segmentalny przyrost liczby komórek, przy braku zmian w kompartmencie śródmiąższowym i prawidłowym obrazie naczyń krwionośnych. W badaniu immunohistochemicznym uwidoczniono silnie IgG-dodatnią reakcję wokół pętli naczyniowych i segmentalnie w mezangium. Obraz ten przemawiał za II klasą nefropatii toczniowej wg klasyfikacji WHO. W latach 2005-2006 dziewczynka otrzymywała cyklofosfamid najpierw w odstępach miesięcznych (10 pulsów), a następnie co 3 miesiące (3 pulsy). We wrześniu 2006 roku nadal utrzymywały się kliniczne objawy choroby pod postacią bólów stawowych, bólów mięśni, stanów gorączkowych oraz subnerczycowego białkomoczu z towarzyszącym krwinkomoczem. Obserwowano również utrzymywanie się wysokiego miana przeciwciał przeciwjądrowych (ANA 1:1000, dsDNA – 1,99). Wobec wykorzystania niemal maksymalnej dopuszczalnej, sumarycznej dawki cyklofosfamidu, podjęto decyzję o zmianie leczenia immunosupresyjnego. Przez kolejne 6 miesięcy pacjentka otrzymywała imuran, nie uzyskując jednak poprawy profilu immunologicznego czy laboratoryjnego choroby. Dziewczynka nadal skarżyła się na bóle stawowe, dołączyły się również wysokie wartości ciśnienia tętniczego. W lutym 2007 roku rozpoczęto terapię cyklosporyną A. Początkowo dziewczynka bardzo dobrze tolerowała lek. Ustąpiły objawy kliniczne choroby, w badaniu ogólnym moczu stwierdzano jedynie opalescencję białka, próby nerkowe były prawidłowe (kreatynina – 0,8 mg/dl, mocznik – 29,6 mg/dl, kwas moczy – 3,5 mg/dl). Parametry funkcji wątroby osiągnęły wartości prawidłowe. W badaniach immunologicznych zarejestrowano spadek wartości przeciwciał przeciwjądrowych ANA (1:100) oraz dsDNA. Po kilkumiesięcznej terapii cyklosporyną A pojawiły się bardzo silne bóle głowy, które uniemożliwiły kontynuowanie leczenia. Objawy te mogły być interpretowane jako kolejna manifestacja choroby, jednak po zaprzestaniu podawania cyklosporyny bóle głowy ustąpiły, co przemawiało za ich jatrogenną przyczyną. Konieczność dalszej terapii immunosupresyjnej tocznia trzewnego z nefropatią toczniową oraz chęć zahamowanie postępu choroby skłoniła nas do sięgnięcia po leki nowszej generacji. Od maja 2007 roku dziewczynka rozpoczęła terapię mykofenolanem mofetylu w dawce 2 x 1,0 g. Pomimo dobrej tolerancji leku, w trakcie tej terapii obserwowano okresowe narastanie miana przeciwciał przeciwjądrowych (ANA do 1:3200, dsDNA do 3), nasilenie białkomoczu (dobowa utrata sięgała 2 g), spadek proteinemii w surowicy krwi. Wartości prób czynnościowych nerek utrzymywały się w granicach normy (kreatynina – 0,7 mg/dl, mocznik – 16 mg/dl, kwas moczowy – 6,1 mg/dl). W lipcu 2008 roku doszło do zaostrzenia choroby, pojawiły się uogólnione obrzęki, bóle stawowe, wysokie wartości ciśnienia tętniczego krwi. Badania laboratoryjne wykazały masywny krwiomocz z nerczycowym białkomoczem, znacznego stopnia hipoproteinemię (białko całkowite w surowicy krwi – 3,0 g/dl) i hipercholesterolemię, niedokrwistość (Hb 10,0 g/dl), upośledzenie funkcji nerek (kreatynina – 1,6 mg/dl, mocznik – 40,1 mg/dl, kwas moczowy – 7,7 mg/dl), wysokie miano przeciwciał przeciwjądrowych (ANA 1:3200, dsDNA – 5). W leczeniu utrzymano podaż mykofenolanu mofetynu, włączono metyloprednizolon w postaci pulsów, podawano leki diuretyczne oraz przetoczono globuliny odpornościowe w ilości 100 g. Tak intensywne leczenie spowodowało przejściową poprawę stanu klinicznego pacjentki oraz wskaźników laboratoryjnych choroby. Nie uzyskano jednak normalizacji prób czynnościowych nerek (kreatynina – 1,1 mg/dl). W maju 2009 roku podjęto decyzję o wykonaniu powtórnej diagnostycznej biopsji nerki. Decyzja ta była podyktowana progresją kliniczną nefropatii toczniowej u pacjentki oraz utrzymywaniem się zaburzeń biochemicznych typowych dla aktywnej nefropatii pomimo wieloletniego intensywnego leczenia immunosupresyjnego. Biopsja ta wykazała segmentalne włóknienie kłębuszków nerkowych, przewlekłe nacieki zapalne w tkance śródmiąższowej oraz znaczną przebudowę błony podstawnej i zmiany destrukcyjne w podocytach (klasa II z transformacją w kierunku FSGS). Poszukując przyczyny niezadawalającej odpowiedzi na terapię mykofenolanem mofetylu, wykonano u pacjentki badanie w kierunku infekcji CMV, które wykazało wysokie miano przeciwciał przeciw CMV w klasie IgM. Po wykluczeniu obecności wirusa CMV metodą PCR, obecność przeciwciał cytomegawirusowych uznano za wynik „fałszywie dodatni”, co jest możliwe u chorych z zaburzeniami immunologicznymi. Kolejnym powikłaniem stosowanego leczenia, bądź też manifestacją choroby, była znacznego stopnia leukopenia. Nie mogąc jednoznacznie wykluczyć jatrogennego charakteru leukopenii, zaprzestano terapii mykofenolanem mofetylu, utrzymując jedynie podaż sterydów. W grudniu 2009 roku przetoczono pacjentce 100 g immunoglobulin. Pomimo tak intensywnego leczenia immunosupresyjnego (tab. 2), zamiast oczekiwanej remisji choroby obserwowano systematyczne pogarszanie się stanu klinicznego pod postacią stanów gorączkowych, osłabienia, incydentów biegunki, zaburzeń diurezy z gwałtownym narastaniem obrzęków i nadciśnieniem.

Badania laboratoryjne wykazywały białkomocz z krwiomoczem, hipoproteinemię rzędu 2,7 g/dl, postępujące upośledzenie funkcji nerek ze wzrostem kreatyninemii do 1,8 mg/dl oraz ciężką dysfunkcję układu krwiotwórczego, manifestujące się niedokrwistością z silnie dodatnim testem BTA. Utrzymywało się również wysokie miano przeciwciał przeciwjądrowych ANA, anty-dsDNA oraz szybkie narastanie miana przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgM (ich obecność, a szczególnie wzrost miana są uznanym czynnikiem złej prognozy w młodzieńczym toczniu trzewnym) (tab. 3). Stwierdzano również skrajnie niskie wartości składowych C3 i C4 dopełniacza.

Wobec utrzymywania się bardzo wysokiej aktywności klinicznej i serologicznej tocznia oraz braku reakcji na leczenie immunosupresyjne podjęto decyzję o wykonaniu pięciu zabiegów plazmaferez. Leczenie to przeprowadzono w Klinice Nefrologii Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii w Krakowie (Kierownik Kliniki: prof. dr hab. J. Pietrzyk). Po zabiegach plazmaferez podano cyklofosfamid dożylnie w celu zahamowania potencjalnej syntezy autoprzeciwciał. Po tym cyklu terapii miano przeciwciał p/jądrowych ANA obniżyło się do 1:100, lecz efekt ten był bardzo krótkotrwały i nie korespondował z poprawą stanu klinicznego. Badania laboratoryjne potwierdzały aktywną nefropatię z ciężkim zespołem nerczycowym, cechy przewlekłej choroby nerek w stadium II/III, nadciśnienie tętnicze, uszkodzenie układu krwiotwórczego (anemia, leukopenia). Zgodnie z doświadczeniami innych autorów w leczeniu przypadków tak aktywnych postaci tocznia młodzieńczego rituksimabem podjęto decyzję o podaniu tego leku. Rituksimab podano dwukrotnie w odstępie 14 dni w dawce 375 mg/m² powierzchni, uzyskując oczekiwaną deplecję limfocytów CD19 oraz pojawienie się w krążeniu komórek limfocytarnych z ekspresją nieznanych antygenów powierzchniowych. Świadczyło to o niezwykle głębokich zaburzeniach immunologicznych indukowanych terapią biologiczną, a nakładających się na złożoną dysfunkcję tego układu leżącą u podłoża choroby. Przez okres 9 miesięcy nie stwierdzono odnowy subpopulacji komórek B CD19, co nie miało wpływu na narastanie aktywności klinicznej i serologicznej choroby (tab. 4, ryc. 1). Powikłaniem było zapalenie płuc o średnio ciężkim przebiegu. Do leczenia ponownie włączono CsA. Rok po leczeniu biologicznym nadal utrzymywała się duża aktywność choroby, ciężka niedokrwistość (Hg 6,0-8,0 g/L), przewlekła choroba nerek w stadium III, miano przeciwciał ANA – 1:10000 o homogennym typie świecenia oraz skrajnie niskie stężenia składowych dopełniacza. W ciągu kolejnych miesięcy wystąpiło ciężkie zapalenie trzustki oraz progresja przewlekłej choroby nerek do stadium V. U pacjentki rozpoczęto terapię nerkozastępczą, odstąpiono od kontynuowania leczenia immunosupresyjnego.

Zachorowanie na młodzieńczą postać tocznia trzewnego układowego w 13 roku życia jest uznawane za najczęstszy statystycznie wiek ujawnienia tej choroby w wieku pokwitania. Wynika to z faktu, że większość zachorowań u młodzieży przypada na 16 rok życia, a ok. 5% poniżej 10 roku życia (2, 12). W tym okresie przewaga płci żeńskiej wynosi aż 10:1, co wskazuje na znaczącą rolę promującą żeńskich hormonów płciowych (6, 9, 10). Przedstawiona pacjentka zademonstrowała pierwsze, nasilone objawy tocznia w 13 roku życia, po wystąpieniu pierwszych krwawień miesięcznych. Matka dziewczynki była od 15 lat leczona z powodu tocznia trzewnego, bez akcesu nerkowego, ale z utrzymującą się przewlekle dużą aktywnością serologiczną choroby. Wprawdzie pierwsze objawy u dziewczynki dotyczyły skóry, mięśni i stawów, ale cechy nefropatii stwierdzano praktycznie od początku zachorowania. Młodzieńcza postać tocznia trzewnego charakteryzuje się wczesnym rozwojem nefropatii, a w ciągu 2 lat od wystąpienia choroby dotyczy ponad 90% chorych (7-11). W populacji młodzieńczej istnieją wskazania do wczesnego wykonania biopsji diagnostycznej w celu dokonania kwalifikacji patomorfologicznej glomerulopatii wg klasyfikacji WHO (5, 7, 10, 11). Konieczność wykonania biopsji wynika z braku korelacji kliniczno-morfologicznej w nefropatii toczniowej oraz uwarunkowania sposobu leczenia od obrazu patomorfologicznego. Wykonana w pierwszym roku choroby biopsja nerki u naszej pacjentki wykazała II klasę lupus nephritis (LN) wg WHO. Według wytycznych ARC u dorosłych II klasa LN nie wymaga leczenia immunosupresyjnego, ewentualnie podania sterydów (14). W postaci młodzieńczej, przy dużej aktywności klinicznej i serologicznej choroby, zasadnym wydaje się zastosowanie leczenia indukującego remisję opartego na podaży cyklofosfamidu w comiesięcznych pulsach przez 6 kolejnych miesięcy, z kontynuacją co 3 miesiące przez okres 2 lat (7, 13). To tzw. „historyczne” leczenie wciąż uznawane jest za skuteczne, ale ze względu na jego niekwestionowaną toksyczność, szczególnie dla ludzi w okresie rozrodczym, coraz częściej rekomendowane jest zastąpienie cyklofosfamidu mykofenolanem mofetylu (MMF) (13). Z licznych doniesień z ostatnich lat wynika, że mykofenolan mofetylu jest bardzo dobrą alternatywą dla cyklofosfamidu zarówno w indukcji, jak i podtrzymaniu remisji (12, 13). U naszej pacjentki leczenie MMF włączono późno, co było podyktowane obowiązującą w tamtym latach zasadą, że jest on przeznaczony do podtrzymywania remisji w LN, nie był również powszechnie dostępny do stosowania poza transplantologią. Wprowadzenie MMF jako kolejnego leku immunosupresyjnego było w naszych warunkach, w tamtym okresie, postępowaniem innowacyjnym, zgodnym z coraz większym poparciem dla tego sposobu leczenia w piśmiennictwie. Niestety, w przypadku naszej chorej, nie uzyskaliśmy tak oczekiwanej poprawy klinicznej ani serologicznej, a wręcz obserwowano pogarszanie się funkcji nerek i utrzymywanie się objawów aktywnej nefropatii z zespołem nerczycowym. Wykonana kontrolna biopsja nerki wykazała typ II LN wg WHO, z cechami ogniskowego włóknienia kłębuszków, bez cech wyraźnej proliferacji oraz przewlekłymi naciekami zapalnymi w tkance śródmiąższowej nerek. To rzadko spotykana i nietypowa postać LN u młodzieży. Według Brunnera (10) aż 66% młodych pacjentów rozwija proliferacyjne postacie GN klasy III lub IV i większość doniesień o skuteczności cyklofosfamidu, alternatywnie MMF, dotyczy tych przypadków. W dostępnej literaturze nie spotkaliśmy opisu młodzieńczej postaci lupus nephritis na podłożu ogniskowego stwardnienia kłębuszków, z przebudową błony podstawnej i podocytopatią. W ostatnich latach pojawiły się doniesienia o istotnej roli uszkodzenia podocytów w patogenezie LN (5). Być może dlatego nie uzyskaliśmy poprawy po zastosowaniu zalecanego postępowania immunosupresyjnego, a ciężka leukopenia przyczyniła się do podjęcia decyzji o odstawieniu MMF. Od 2005 roku pojawiły się liczne publikacje na temat zasadności i korzyści stosowania rituksimabu w przypadkach niepowodzeń konwencjonalnej terapii LN (1, 2, 12). W 2009 roku Boletis i wsp. opublikowali wyniki swych doświadczeń z zastosowaniem rituksimabu w LN, równoczasowo z MMF (12). Autorzy ci stosowali 4 cotygodniowe wlewy rituksimabu w dawce 375 mg/m² powierzchni, uzyskując zmniejszenie białkomoczu. Vigna-Perez zastosowała 2 wlewy co 14 dni w dawce 1,0 g (2). Przejściowa deplecja limfocytów B powoduje wg tych autorów zmniejszenie aktywności prozapalnych cytokin, a tym samym wpływa na funkcje innych komórek immunologicznych. Zaburzona zostaje kooperacja między limfocytami T-helper i B, obniża się liczba krążących i rezydujących w tkankach limfocytów T. Liczni autorzy sugerują zasadność podania rituksimabu w indukcji remisji tocznia trzewnego w połączeniu z dożylną podażą metyloprednizolonu, a nawet cyklofosfamidu (3, 4, 12). Wynika to z przesłanek patogenetycznych mówiących o centralnej roli limfocytów B w kaskadzie zjawisk immunologicznych zachodzących w toczniu. W chwili zachorowania naszej pacjentki doświadczenia kliniczne w zakresie stosowania rituksimabu u dzieci były niewielkie. Jednak już w roku 2010 dysponowaliśmy dostatecznymi danymi potwierdzającymi korzyści z jego zastosowania w przypadkach LN u dzieci. Nasza pacjentka otrzymała 2 wlewy rituksimabu w odstępach 2-tygodniowych. Uzyskaliśmy wielomiesięczną deplecję limfocytów B, co niestety nie korespondowało ze zmniejszeniem się klinicznej i serologicznej aktywności choroby (tab. 4, ryc. 1). Dostępne w literaturze przypadki zastosowania rituksimabu dotyczą nefropatii proliferacyjnych (kl. IV WHO). Przyczyn niepowodzenia można dopatrywać się w zbyt późnym zastosowaniu leku, w okresie powstania zaawansowanych przewlekłych zmian zapalnych w nerkach, specyficznej nieproliferacyjnej postaci glomerulopatii i wreszcie wiodącej roli czynników genetycznych w etiopatogenezie choroby u tej pacjentki. Mimo wieloletniej immunosupresji, z wykorzystaniem leków o różnych mechanizmach ingerowania w układ immunologiczny, dołączenie leku biologicznego nie spowodowało istotnych powikłań infekcyjnych czy narządowych (tab. 2). Nie udało się jednak zahamować niszczącego narządy autoagresyjnego procesu zapalnego. Chora osiągnęła w 20 roku życia stadium schyłkowej niewydolności nerek, a wskaźniki aktywności serologicznej tocznia wciąż są bardzo wysokie. Przedstawiony przypadek pokazuje, jak bardzo trudnym i nieprzewidywalnym przeciwnikiem dla lekarza jest młodzieńczy toczeń trzewny.

Przyczyną niepowodzenia jest być może kumulacja niekorzystnych czynników: dodatni wywiad rodzinny, ujawnienie choroby w okresie pokwitania, wysokie miano przeciwciał antykardiolipinowych oraz niecharakterystyczna dla tego wieku nieproliferacyjna postać nefropatii.