Wiemy tak wiele... a ciągle za mało, by móc nieść pomoc wszystkim naszym pacjentom, często młodym, zaczynającym dopiero swoje „dorosłe” życie. To oni, najczęściej mając 20-40 lat, zapadają na chorobę, która po raz pierwszy została opisana w 1868 roku przez Jeana-Martina Charcota, zwaną stwardnieniem rozsianym. Mimo ponad stuletniej wiedzy na jej temat, stale pogłębianej i poszerzanej, nie zawsze potrafimy dać radość z życia naszym podopiecznym, których każdego roku przybywa. Szacunkowe prognozy mówią o 1300 do 2100 nowych zachorowań na rok w Polsce, z przewagą kobiet 2:1 (1). Ogólna liczba osób chorujących na stwardnienie rozsiane w naszym kraju, niestety nie jest znana – powód – to brak prowadzenia krajowego rejestru pacjentów.

Współczynnik chorobowości, tj. liczba wszystkich chorych na danym terenie w określonej jednostce czasu w stosunku do ustalonej liczby badanej populacji, na świecie wynosi od 15 do 180 na 100 000 osób i jest najwyższy w południowej Australii, w środkowej części Ameryki Północnej i w północnej części Europy (2). W Polsce, przy braku ogólnokrajowych badań epidemiologicznych, ma wynosić on od 45 do 92 na 100 000 osób (1-3).

Położenie geograficzne sprawia, że należymy do krajów o wysokiej częstotliwości występowania stwardnienia rozsianego. Związek pomiędzy szerokością geograficzną a częstotliwością pojawiania się choroby od lat zwraca uwagę badaczy. Im wyższa szerokość geograficzna, im dalej od równika, tym większy współczynnik chorobowości.

Z szerokością geograficzną wiąże się ściśle dawka promieni słonecznych w ciągu roku, a więc także m.in. ilość wytwarzanej w skórze witaminy D pod wpływem promieniowania ultrafioletowego. Po raz pierwszy zwrócono uwagę na korelacje między stężeniem witaminy D w surowicy a zapadalnością na stwardnienie rozsiane podczas odbywającego się w Montrealu kongresu ACTRIMS/ECTRIMS w 2008 roku.

Wyniki badań pokazują, że zbyt mała ekspozycja na światło słoneczne, niedostateczna podaż witaminy D w diecie oraz niskie stężenie 25-OH D3 w konsekwencji mogą powodować zwiększone ryzyko zachorowania na tę chorobę (3-8). Analiza poziomu stężeń 25-OH D3 u pacjentów pokazuje relatywnie niskie stężenie 25-OH D3 w surowicy chorych, a także pozwala wykazać związek między zwiększoną ekspozycją na światło słoneczne a mniejszym ryzykiem rzutów choroby.

Ascherio wykazał, obserwując młode zdrowe osoby, że u tych osób które miały stężenie 25-OH D₃ powyżej lub równe 99,2 nmol/l ryzyko zachorowania było o 62% mniejsze w porównaniu do osób, u których stężenie 25-OH D₃ było mniejsze niż 63,3 nmol/l (6). Oceniał on także ryzyko zachorowania u kobiet (pielęgniarek) pod kątem przyjmowanych dawek witaminy D. Dawka 400IU na dobę witaminy D ma o 41% zmniejszać ryzyko zachorowania w stosunku do kobiet nie przyjmujących suplementacji witaminy D.

Wskaźnik zachorowalności, tj. liczba nowych chorych w jednostce czasu na 100 000 mieszkańców, ma korelować także z miesiącem urodzenia. Sugeruje się, że osoby urodzone wiosną częściej chorują niż te urodzone jesienią.

Chorzy z niedoborem witaminy D są bardziej narażeni na pojawienie się nowych zmian demielinizacyjnych w mózgu niż ci, u których stężenie tej witaminy w surowicy było w granicach normy (30-74 ng/ml).

Wynik rocznej próby klinicznej, prowadzonej przez Burtona i współpracowników prowadzonej wśród 49 osób chorujących na stwardnienie rozsiane (w wieku 18-55 lat) i otrzymujących witaminę D wraz z preparatami wapnia, wskazują na mniejsze nasilenie aktywności i proliferacji komórek T, co być może związane jest z przeciwzapalnym działaniem witaminy D (6). Modele zwierzęce stwardnienia rozsianego udowadniają neuroprotekcyjne działanie witaminy D, polegającą na zmniejszeniu uszkodzeń neuronów i zaniku aksonów.

Handunnetthi w swoich badaniach próbuje znaleźć związek między aktywną formą witaminy D₃, tj. 1,25-OH D₃ a allelem układu MHC – HLA-DRB1*15, który ma odpowiadać za wysokie ryzyko zachorowania na tę chorobę (7). W oparciu o uzyskane wyniki stawia on tezę: allel HLD-DRB1*15 ma istotne znaczenie tylko wtedy, gdy u chorych istnieje niedobór witaminy D.

Może witaminę D powinni otrzymywać przede wszystkim pacjenci z allelem HLA-DRB1*15, ale czy wówczas skuteczność takiej terapii byłaby większa? Czy enzym 1-alfa-hydroksylaza cechujący się genetyczną zmiennością, dzięki któremu powstaje aktywna postać witaminy D, może mieć związek z patogenezą i przebiegiem choroby, a może to gen kodujący receptor dla witaminy D powinien być podmiotem badań naukowych?

To pytania, które pozostają jeszcze bez odpowiedzi! Wzajemna korelacja między witaminą D, jej metabolizmem a stwardnieniem rozsianym powinna być w najbliższych latach tematem prób i analiz klinicznych odnoszących się do środowiskowych czynników ryzyka choroby. Brak jednoznacznych odpowiedzi – czy istnieje związek między witaminą D a przebiegiem choroby, przy istniejących już dowodach dotyczących braku istotnych działań niepożądanych przy jej przewlekłym podawaniu, wskazuje na potrzebę suplementacji witaminą D u chorych, zwłaszcza w miesiącach o małym nasłonecznieniu.

Stwardnienie rozsiane stanowi nadal wyzwanie dla współczesnej medycyny. Dziesiątki lat badań nad istotą choroby i sposobami jej leczenia – a pytania skąd? dlaczego? jak skutecznie i bez dużego ryzyka działań ubocznych leczyć – są stale aktualne!

Choroba ta jest najczęstszą demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego, obok urazów i dziecięcego porażenia mózgowego, jest trzecią przyczyną inwalidztwa u ludzi młodych. Jej złożony mechanizm patogenetyczny jest powodem, dla którego nie wszystkie elementy tej łamigłówki są już znane.

Obecnie uważa się, że stwardnienie rozsiane jest wynikiem załamania się tolerancji układu immunologicznego u genetycznie podatnych osób, które napotykając czynnik zakaźny, rozwijają patologiczną odpowiedź immunologiczną doprowadzającą do krzyżowych reakcji z własnymi białkami organizmu (11). Aktywacja autoreaktywnych limfocytów T odbywa się prawdopodobnie w wyniku zjawiska mimikry molekularnej, tj. rozpoznawania epitopów, które są wspólne dla drobnoustrojów i antygenów własnych, takich jak antygeny mieliny (12).

Swoiste antygenowo leczenie jest nadal interesującym podejściem w terapii choroby.

W zwierzęcych modelach badawczych wykazano, że zastosowanie potencjalnych autoantygenów, takich jak zasadowe białko mieliny (MBP) wywołuje swoistą antygenowo tolerancję, indukując powstawanie antygenowo swoistych komórek supresorowych, wyzwalających bierną supresję w obrębie ośrodkowego układu nerwowego poprzez uwalnianie przeciwzapalnych cytokin (12).

Niestety projekty badawcze prowadzone u ludzi nie przyniosły oczekiwanych rezultatów. Pozwalają przypuszczać jedynie, że rzeczywistym celem ataku w stwardnieniu rozsianym jest zasadowe białko mieliny, oraz że obwodowa modulacja antygenowo swoistych limfocytów T może się przełożyć na zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym.

Swoiste antygenowo limfocyty T i B, po aktywacji przechodzą przez barierę krew-mózg na drodze interakcji integryny VLA4, obecnej na limfocytach T, z cząsteczką adhezyjną komórek naczyniowych VCAM-1 na komórkach śródbłonka. Blokada tej interakcji daje sekwestrację leukocytów w łożysku naczyniowym w wyniku hamowania ich migracji przez barierę krew- -mózg (13). Zjawisko to stało się potencjalnym celem terapeutycznym.

Odpowiedzią terapeutyczną na tę koncepcję jest natalizumab – monoklonalne humanizowane przeciwciało przeciwko integrynie VLA4, które modyfikuje przebieg choroby. Natalizumab pod nazwą Tysabri został zarejestrowany po raz pierwszy przez FDA (Food and Drug Administration) w 2004 roku, po zawieszeniu rejestracji w 2005 roku, ponownie został dopuszczony do leczenia w 2006 roku. Niestety leczenie tym preparatem obarczone jest ryzykiem wystąpienia postępującej, wieloogniskowej leukoencefalopatii. Dotychczas zarejestrowano na świecie kilkadziesiąt takich przypadków, z których kilkanaście zakończyło się zgonem. Z tego powodu terapia natalizumabem zarezerwowana jest jedynie dla chorych z szybko postępującą, agresywną postacią choroby oraz jako terapia kolejnego rzutu przy braku odpowiedzi klinicznej lub nietolerancji na leczenie interferonami lub octanem glatirameru (14). Skuteczność terapii natalizumabem potwierdzają wyniki badań klinicznych.

Badanie AFFIRM wykazało o 68% zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów u pacjentów z rzutową postacią choroby i o 83% redukcję liczby nowych zmian hyperintensywnych w obrazach T2-zależnych obserwowanych w badaniu techniką rezonansu magnetycznego (15).

Dalszy rozwój choroby zależy od przejścia antygenowo swoistych limfocytów T i B przez barierę krew-mózg do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie ulegają ponownej aktywacji przez komórki prezentujące antygen i klonalnej ekspansji (12). Limfocyty T i B wydzielają cytokiny prozapalne, które wraz z czynnikami uwalnianymi przez makrofagi i mikroglej, jak wolne rodniki, proteazy, tlenek azotu, glutaminian, doprowadzają do powstania na terenie ośrodkowego układu nerwowego procesu zapalnego. Wyrazem tego zjawiska są ogniska demielinizacyjne (blaszki – plaki) z uszkodzeniem w ich obrębie aksonów, z ubytkiem neuronów, a także z zanikiem mózgu, co ma być podstawową przyczyną niepełnosprawności pacjentów (16).

Badacze Lucchinetti, Lasman na początku XXI wieku wyodrębnili cztery odmienne typy blaszek demielinizacyjnych (21-24). Głównymi elementami zmian typu I i II są limfocyty T oraz makrofagi, demielinizacja powstaje wokół naczyń żylnych, jest wyraźnie odgraniczona od otoczenia. Typ II wiąże się z obecnością komplementu i złogów IgG w obszarach demielinizacji. W typach III i IV stwierdza się głównie uszkodzenie gleju i mniej intensywny proces zapalny. Zmiany typu III charakteryzują się brakiem immunoglobulin i dopełniacza, wykazują wczesną utratę glikoproteiny związanej z mieliną i praktycznie brak remielinizacji, co może wynikać z dysfunkcji oligodendrocytów. W typie IV zmian obserwuje się również pierwotne uszkodzenie gleju i brak nacieku limfocytów B i T, ale różni się on od typu III występowaniem apoptozy oligodendrocytów w wyniku fragmentacji DNA. Według badaczy powyższa demielinizacja i uszkodzenie aksonów najprawdopodobniej są wynikiem odmiennych mechanizmów patogenetycznych, przy czym stan zapalny na podłożu autoimmunologicznym występuje głównie w I i II typie zmian, zaś pierwotne uszkodzenie oligodendrogleju z wtórną reakcją zapalną stwierdzane jest w typie III i IV.

Niestety wymienione wyżej teorie i założenia nie znalazły potwierdzenia w wynikach badań Barneta i Esiri z 2009 roku, którzy wysunęli tezę, że są to tylko kolejne fazy tego samego procesu patofizjologicznego (25, 26).

Czy więc u jednego chorego obok siebie toczą się dwa procesy – zapalny i neurodegeneracyjny i który jest pierwszy – zapalenie czy neurodegeneracja? Czy zapalenie to odpowiedź na niszczący proces wynikający ze śmierci oligodendrocytów?

W rzutowej postaci choroby ma dominować proces zapalny, natomiast procesy neurodegeneracyjne przeważają w postaci pierwotnie i wtórnie postępującej (19).

Martino uważa, że powodem choroby może być dysfunkcja naturalnych mechanizmów naprawczych na nieznany dotychczas bodziec (20).

Nie udało się dotychczas wyizolować drobonustroju odpowiedzialnego za rozwój choroby, chociaż w badaniach oceniane były między innymi herpesvirus-6, wirus Epstein-Barr, cytomegalovirus, wirus varicellazoster, wirus herpes simplex oraz chlamydia peumoniae (27).

Według Suvdrstoma na podstawie prospektywnych, kontrolowanych badań ryzyko zachorowania na stwardnienie rozsiane jest większe u tych osób, u których występuje połączenie allelu HLA z podwyższonym mianem przeciwciał przeciwko wirusowi Epstein- -Barr (28). Takiej korelacji nie udało udowodnić się z innymi wirusami.

Wydaje się więc, że zakażenie wirusem Epstein-Barr i genetyczna predyspozycja to związek konieczny do rozwoju choroby.

Kontrowersyjną koncepcją, która od kilku lat dzieli świat medyczny, jest poszukiwanie przyczyny choroby w niewydolności mózgowo-rdzeniowych naczyń żylnych (CCSVI – chronic cerebrospinal venous insufficiency). Jej twórcą jest Włoch, Paolo Zamboni z Ferrary (29). Wiadomo na pewno, że nacieki komórek zapalnych już w okresie wczesnego rozwoju choroby powstają wokół drobnych naczyń żylnych i szerzą się wzdłuż nich (27). Zamboni wraz ze współpracownikami od kilku lat poszukują zależności między niewydolnością żylną a stwardnieniem rozsianym. Badacz określił 5 warunków, z których 2 muszą być spełnione, by móc rozpoznać niewydolność żylną, tj.:

– refluks dłuższy niż 0,88 s w żyłach szyjnych wewnętrznych i/lub kręgowych,

– refluks dłuższy niż 0,5 s w żyłach głębokich mózgu,

– zwężenie w żyłach szyjnych wewnętrznych,

– brak przepływu w żyłach szyjnych wewnętrznych i/lub kręgowych,

– zwiększenie średnicy żył szyjnych wewnętrznych po zmianie pozycji ciała z leżącej na siedzącą.

Pierwszą próbą leczenia przewlekłej mózgowo- -rdzeniowej niewydolności żylnej była przezskórna angioplastyka przeprowadzona przez zespół Zamboniego u 65 chorych na stwardnienie rozsiane (30). W 18-miesięcznej obserwacji nie pojawiły się istotne działania niepożądane. U 47% chorych po angioplastyce żyły szyjnej wewnętrznej wystąpiło ponowne zwężenie. Ryzyko wystąpienia zwężenia po angioplastyce żyły nieparzystej było według badaczy 16 razy mniejsze. Zwrócili oni uwagę na poprawę sprawności funkcjonalnej i jakości życia pacjentów po wykonanym zabiegu. Właściwą ocenę skuteczności zabiegu utrudnia brak próby kontrolnej, która pozwoliłaby porównać efekt zabiegu z uznanymi metodami leczenia, którym także byliby poddani pacjenci.

Włoscy badacze wykazali także współistnienie zwolnionego przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego i niewydolności żylnej u chorujących na stwardnienie rozsiane (31).

Wyniki badań zespołu włoskiego dotyczące częstotliwości występowania CCSVI w stwardnieniu rozsianym (ponad 90%) niestety nie potwierdzają się w badaniach innych naukowców (32, 33).

Hipotetyczna teoria zakłada, że utrudniony przepływ w żyłach mózgu i rdzenia może naruszać strukturę bariery krew-mózg i tym samym aktywować proces przechodzenia autoreaktywnych limfocytów do tkanki mózgowej.

Udowodnienie skuteczności leczenia chorych angioplastyką naczyń żylnych wymaga wieloośrodkowych badań prowadzonych w oparciu o ujednoliconą definicję CCSVI oraz obecność grup kontrolnych.

Ważnym problemem dla pacjentów jest wpływ palenia tytoniu jako czynnika środowiskowego na rozwój i przebieg choroby. Już Sopori w latach 90. wskazywał na szkodliwy wpływ nikotyny i substancji smolistych na procesy przekazywania sygnału indukowanego kontaktem z antygenem w limfocytach T (34). Olsen wykazał związek palenia z nosicielstwem HLA-DRB1*15 i brakiem HLA-A*02 (35). Ryzyko rozwoju choroby było istotnie wyższe u palaczy z oboma genetycznymi czynnikami ryzyka w porównaniu z osobami niepalącymi, u których brak było dowolnego z tych czynników. Z hipotetycznego punktu widzenia podrażnienie w płucach wywołane stanem zapalnym w przypadku obecności genów podwyższających ryzyko stwardnienia rozsianego może wywołać chorobę.

Według Riise, norweskiego badacza, ryzyko wystąpienia choroby jest dwukrotnie większe u tych osób, które kiedykolwiek paliły papierosy (36). Zwrócił on uwagę na to, że mimo nieodpartych dowodów na rolę czynników genetycznych i środowiskowych np. papierosów w etiologii choroby i ryzyka jej wystąpienia, to przy braku pojedynczych, silnych czynników przyczynowych, właściwsza byłaby hipoteza robocza stwierdzająca, że interakcje między czynnikami środowiskowymi a genetycznymi może lepiej tłumaczyć różnica w ryzyku (37). Może to obejmować interakcje gen-środowisko, gen-gen, środowisko-środowisko.

Na całym świecie prowadzonych jest obecnie kilka dużych badań klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego. Po ich zakończeniu, prawdopodobnie będzie możliwa ocena wzajemnych interakcji czynników środowiskowo-genetycznych i być może w bliskiej przyszłości pozwolą one na bardziej dogłębne zrozumienie przyczyn i mechanizmów choroby, a tym samym na znalezienie właściwej i w pełni skutecznej terapii.