Niedobór witaminy D wydaje się być powszechny i szacowany jest na 30% do 50% populacji ogólnej w krajach Europy i USA (1, 2). Tradycyjnie, hipowitaminozę D wiąże sie z krzywicą u dzieci oraz osteomalacją i osteoporozą u dorosłych. Jednakże obecność receptorów dla witaminy D wykazano w szeregu innych komórek i tkanek poza układem kostnym, w tym w komórkach układu immunologicznego, nerwowych, komórkach beta trzustki, komórkach endotelium naczyniowego i miocytach, w tym komórkach mięśnia sercowego (1, 4). Istnieje także coraz większa liczba dowodów wskazujących na potencjalny niekorzystny wpływ niedoboru witaminy D na ryzyko rozwoju szeregu chorób, w tym niektórych nowotworów, a także chorób metabolicznych i układu sercowo-naczyniowego, co w konsekwencji wiąże stan zaopatrzenia w witaminę D ze wskaźnikami przeżywalności ogólnej (1, 2, 5-7).

Istnieją dwie podstawowe formy witaminy D, ergokalcyferol – witamina D₂, pochodzenia roślinnego oraz cholekalcyferol – witamina D₃ pochodzenia zwierzęcego. Głównym źródłem witaminy D u ludzi jest jej synteza de novo z 7-dehydrosterolu, zachodząca w skórze pod wpływem promieniowania ultrafioletowego UVB, o długości fali 290 mm do 315 mm (1, 4). Zawartość witaminy D w pożywieniu jest ograniczona praktycznie do tłustych, dziko żyjących ryb morskich (dziki łosoś, makrela, tuńczyk, sardynki) (8, 9).

Witamina D, zarówno pochodząca z pożywienia, jak syntetyzowana w skórze, jest następnie hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksywitaminy D (25OHD), która z kolei stanowi substrat do syntezy aktywnej biologicznie 1,25-dwuhydroksywitaminy D (kalcitriol, 1,25(OH)₂D) (1, 2, 4). Jednocześnie, chociaż 1,25(OH)₂D stanowi aktywną biologicznie formę witaminy D, jej stężenie w surowicy nie koreluje ze stanem rzeczywistego zaopatrzenia organizmu w witaminę D, które znacznie lepiej odzwierciedlane jest przez stężenie 25OHD w surowicy (8). Chociaż witamina D była przez dekady klasyfikowana jako witamina, nie budzi obecnie wątpliwości, że kalcitriol jest aktywnym hormonem, przenoszonym drogą krwi i działającym jako ważny czynnik transkrypcyjny w szeregu komórek, tkanek i układów, w tym znacząco oddziałującym na funkcje układu sercowo-naczyniowego (4, 10). Witamina D pośrednio lub bezpośrednio oddziałuje regulacyjnie na szereg genów, w tym na produkcję reniny przez nerki, insuliny przez komórki β trzustki, wzrost i proliferację mięśni gładkich naczyń i serca, a także na czynność limfocytów i makrofagów oraz aktywność układu immunologicznego.

Optymalne zaopatrzenie w witaminę D, określane jako stężenie 25OHD w surowicy, nie zostało dotychczas jednoznacznie określone, jednak wydaje się, że poniżej stężenia 30 ng/ml (75 nmol/l) częstość niekorzystnych zdarzeń zdrowotnych, takich jak upadki, złamania kości czy zapadalność na raka jelita grubego, zaczyna znamiennie wzrastać (5). Jednocześnie, zwraca się obecnie uwagę, że zależność różnorodnych wskaźników zdrowotnych od stężenia 25OHD nie musi być liniowa, a raczej „U-kształtna”, zaś zbyt wysokie stężenie 25OHD może wiązać się ze wzrostem zagrożenia niektórymi nowotworami (zwłaszcza rakiem trzustki), upadkami, złamaniami kości, a także wzrostem ryzyka sercowo-naczyniowego i śmiertelności ogólnej (7). Dane pochodzące z badania epidemiologicznego The Third National Health and Nutrition Survey (NHANES III) wykazały u około 5% mieszkańców USA ciężki niedobór witaminy D (< 10 ng/ml), a u około 60% niedostateczne zaopatrzenie w witaminę D (< 25 ng/ml) (11).

Populacyjna częstość występowania niedoborów witaminy D wzrasta wraz z oddaleniem od równika (z szerokością geograficzną), co wynika z pochłaniania odpowiedzialnego za syntezę skórną witaminy D pasma słonecznego promieniowania UVB przez atmosferę. Dodatkowo, osoby o ciemnej karnacji skóry wymagają większej ekspozycji na światło słoneczne w celu syntezy witaminy D w porównaniu z osobami o jasnej skórze (12). Wygenerowany medialnie w ciągu ostatniej dekady lęk przed nowotworami skóry, który doprowadził do powszechnego, nadmiernego stosowania różnorodnych kosmetyków z filtrami UV i innych strategii unikania światła słonecznego, owocuje dramatycznym ograniczeniem skórnej syntezy witaminy D. Wraz z coraz powszechniejszym siedzącym trybem życia i spędzaniem większości czasu w pomieszczeniach zamkniętych, składa się to na istotny wzrost odsetka osób z niedoborem, niekiedy głębokim, witaminy D. Epidemia otyłości, obserwowana obecnie w krajach cywilizacji zachodniej, stanowi dodatkowy czynnik pogarszający biodostępność witaminy D, sekwestrowanej i wiązanej trwale w tkance tłuszczowej (13). Osoby otyłe wykazują ewidentnie gorszą odpowiedź na naświetlanie UVB w porównaniu z osobami szczupłymi i wymagają co najmniej dwukrotnie większych dawek witaminy D stosowanej w suplementacji doustnej (15). Szczególnie narażone na niedobór witaminy D są osoby w wieku podeszłym, u których zdolność do syntezy skórnej witaminy D jest istotnie zmniejszona (1, 2, 16, 17).

Istnieje wzrastająca liczba dowodów na kluczową rolę witaminy D w rozwoju czynników ryzyka chorób kardiometabolicznych, a zwłaszcza zespołu metabolicznego i cukrzycy typu 2 oraz nadciśnienia tętniczego (1, 2, 19). Ponadto, wyniki badań epidemiologicznych wskazują na narastanie częstości występowania nadciśnienia tętniczego, cukrzycy typu 2 i choroby wieńcowej serca wraz ze zwiększaniem się oddalenia od równika (szerokością geograficzną) i ekspozycją na UVB.

Zaburzenia czynności układu renina-angiotensyna--aldosteron (RAAS) leżą u podstaw patogenezy większości chorób sercowo-naczyniowych (1, 2, 10, 20). Witamina D pełni istotną rolę w regulacji układu RAAS, zaś jej niedobór predysponuje do wzrostu aktywności RAAS, a także przerostu mięśniówki gładkiej naczyń i lewej komory serca (ryc. 1) (10, 21, 22). U ludzi, 1,25(OH)₂D hamuje wydzielanie reniny i prawdopodobnie może obniżać ciśnienie krwi; w pojedynczym badaniu wykazano, że naświetlania UVB do niewielkiego rumienia, 3 x w tygodniu przez 3 miesiące, spowodowały blisko 200% wzrost stężenia 25OHD w surowicy i skorelowany z nim spadek ciśnienia skurczowego i rozkurczowego średnio o 6 mmHg (23). Ponadto, witamina D bezpośrednio wpływa na czynność komórek endothelium naczyniowego, powodując wazodilatację (24-26). W badaniu NHANES III średnie ciśnienie skurczowe było o 3 mm niższe u osób, u których stężenie 25OHD surowicy zawierało się w najwyższym kwartylu, w porównaniu z grupą ze stężeniami 25OHD z najniższego kwartyla (27).

Witamina D wykazuje wpływ na mechanizmy patogenetyczne leżące u podłoża rozwoju cukrzycy typu 2 i zespołu metabolicznego. Wydaje się, że witamina D wpływa stymulująco zarówno na wydzielanie insuliny, jak i na insulinowrażliwość, bezpośrednio w mechanizmie receptorowym oraz pośrednio, poprzez regulacyjny wpływ na homeostazę wapniową i zawartość wewnatrzkomórkową wapnia (19, 28). Hypponen et al. w obserwacji kohorty 12 058 fińskich dzieci otrzymujących w pierwszym roku życia 2000 j.m witaminy D dziennie i prowadzonej od urodzenia przez 31 lat, wykazali znamienną redukcję wystąpienia cukrzycy typu 1 o blisko 80% w porównaniu do ryzyka populacyjnego (29). Obserwacje te potwierdziła metaanaliza pięciu angielskich badań obserwacyjnych (30). W licznych badaniach przekrojowych i obserwacyjnych wykazano także odwrotną zależność pomiędzy stężeniami 25OHD w surowicy, a glikemią lub występowaniem cukrzycy typu 2, a także zespołu metabolicznego. Obserwacje prospektywne dotyczące związku zaopatrzenia w witaminę D z występowaniem cukrzycy typu 2 są jednak znacznie bardziej skąpe (31, 32).

Przewlekły niedobór witaminy D prowadzi do wtórnej nadczynności przytarczyc, co może stanowić przyczynę poważnych zaburzeń funkcji układu sercowo-naczyniowego (1). Niedobór witaminy D zmniejsza wchłanianie jelitowe wapnia o ponad 50%, co w konsekwencji prowadzi do spadku stężenia wapnia w surowicy i do zwiększonej produkcji i wydzielania parathormonu (PTH). PTH nasila resorpcję i mobilizację wapnia z kości, zwiększa reabsorpcję cewkową wapnia w nerkach i stymuluje syntezę nerkowej 1,25(OH)₂D (1, 4). Do wzrostu stężenia PTH dochodzi, gdy stężenie 25OHD spada poniżej 30 ng/ml, a wyraźnego przekroczenia górnej granicy normy PTH – poniżej stężenia 25OHD < 16 ng/ml (10).

Zarówno pierwotna, jak i wtórna nadczynność przytarczyc wiąże się ze wzrostem ryzyka sercowo-naczyniowego. Wzrost stężenia PTH wiązany jest z rozwojem nadciśnienia tętniczego i kurczliwości serca, co w konsekwencji może prowadzić do apoptozy, włóknienia i przerostu komórek mięśni gładkich serca i przerostu lewej komory serca (10, 33). Niedobór witaminy D i podwyższone stężenie PTH wiąże się także z rozwojem zwapnień w zastawkach (zwłaszcza aortalnej, rzadziej mitralnej) prowadzących w konsekwencji do objawów klinicznych zwężenia zastawkowego, a nawet do zwapnień w obrębie samego mięśnia sercowego (1, 34). Rola przewlekłej choroby nerek (CKD) jako czynnika ryzyka chorób sercowo-naczyniowych nie ulega wątpliwości. Nie do pominięcia jest tu także rola wtórnej nadczynności przytarczyc: u chorych z zaawansowaną CKD i stężeniami PTH > 250 pg/ml ryzyko chorób sercowo-naczyniowych było dwukrotnie większe, niż u chorych z CKD i stężeniami PTH < 250 ng/ml (35). U osób w wieku podeszłym, wzrost stężenia PTH wiązał się z prawie dwukrotnym wzrostem śmiertelności (36).

Istnieje coraz więcej danych wskazujących, że u podłoża miażdżycy leży proces zapalny oraz że odczyny zapalne odgrywają istotną rolę w rozwoju większości chorób sercowo-naczyniowych (37-39). Niskie stężenia 25OHD i wzrost stężenia PTH zwiększają aktywność procesów zapalnych, co udokumentowano jako wzrost stężenia białka C-reaktywnego i interleukiny-10 (10). Może to odzwierciedlać zarówno immunomodulacyjny wpływ witaminy D, jak również bezpośrednie działanie PTH na układ sygnalingowy NFκ-B. Leczenie kalcitrolem (1,25(OH)₂D w sytuacji niedoboru witaminy D powoduje spadek aktywności markerów zapalenia, takich jak CRP (40).

W krajach rozwiniętych depresja stanowi jedną z najistotniejszych przyczyn niesprawności, a także uznany czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, ale także konsekwencję tych chorób (41-43). Witamina D stanowi uznany czynnik modyfikujący funkcje poznawcze i zdrowie psychiczne (44, 45). U chorych z zaburzeniami nastroju, a zwłaszcza z depresją, stężenia witaminy D z reguły są niskie (46, 47). W badaniu epidemiologicznym NHANES III wykazano, że prawdopodobieństwo depresji jest znamiennie wyższe u osób z hipowitaminozą D (46). Podobnie, u ponad 7000 chorych na serce osób powyżej 50. roku życia, bez historii depresji w wywiadach, niskie stężenie witaminy D wiązało się z większym prawdopodobieństwem wystąpienia incydentu depresyjnego w obserwacji prospektywnej (47). W mózgu wykazano obecność zarówno receptorów dla witaminy D, jak i 1α-hydroksylazy (48, 49). Dodatkowo, wydaje się że podwyższone stężenie PTH, związane z niedoborem witaminy D może bezpośrednio wpływać na rozwój zaburzeń depresyjnych (50, 51). Należy jednak podkreślić, że w chwili obecnej związek pomiędzy zaopatrzeniem w witaminę D, depresją, a rozwojem chorób sercowo-naczyniowych stanowi niewątpliwie intrygującą, ale jedynie spekulację.

Liczne badania obserwacyjne dokumentują wzrost częstości chorób sercowo-naczyniowych u osób z niedoborem witaminy D. W badaniu Framingham Offspring Study, którym objęto 1739 osób bez chorób serca, w siedmioletniej prospektywnej obserwacji ryzyko wystąpienia incydentu serowo-naczyniowego było od 53% do 80% wyższe u badanych z niskim stężeniem witaminy D (52). Analizując dane dotyczące 13 331 osób dorosłych z badania NHANES III i obserwowanych prospektywnie przez ponad 8 lat, wykazano ujemną korelację pomiędzy zaopatrzeniem w witaminę D a śmiertelnością, gdzie badani ze stężeniami 25OHD zawierającymi sie w najniższym kwartylu (< 17,8 ng/ml) wykazywali śmiertelność wyższą o 26% w porównaniu z badanymi z najwyższego kwartyla. Jednocześnie wyniki badania NHANES III sugerują U-kształtną zależność pomiędzy stężeniem 25-OHD a śmiertelnością, z niewielkim jej wzrostem u osób ze stężeniami 25OHD powyżej 50 ng/ml (53). W prospektywnej obserwacji 3258 austriackich pacjentów kwalifikowanych do badania koronarograficznego, niskie stężenia 25OHD i 1,25(OH)₂D wykazały niezależny związek ze wzrostem śmiertelności ogólnej i sercowo-naczyniowej (54). Wśród ponad 27 000 Amerykanów, ubezpieczonych w Intermountain Healthcare System, niedobór witaminy D, określany jako stężenie 25OHD w surowicy < 30 ng/ml, sięgał 60% i wysoce znamiennie (p < 0,001) korelował z występowaniem cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego i dyslipidemii. Co więcej, niedobór witaminy D wiązał się z większą zapadalnością na chorobę wieńcową, zawał serca, niewydolność serca i udar mózgu oraz z wyższą śmiertelnością ogólną (55). W 10-letniej obserwacji 18 225 mężczyzn objętych programem Health Professionals Follow-up Study, niskie stężenie 25OHD wiązało się z większym ryzykiem zawału serca, nawet po skorygowaniu o obecność innych, „klasycznych” czynników ryzyka choroby wieńcowej (56). W opublikowanych niedawno wynikach wieloośrodkowej obserwacji pacjentów przyjmowanych do szpitala z powodu ostrych zespołów wieńcowych, 96% z tych chorych wykazywało niedobór witaminy D (57). O ile jednak istnieje wiele badań dokumentujących związek niedoboru witaminy D ze wzrostem ryzyka sercowo-naczyniowego, brakuje badań interwencyjnych, oceniających wpływ suplementacji witaminy D na to ryzyko (18). Autier and Gandini (58) dokonali analizy 18 niezależnych, randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych (łącznie > 57 000 osób badanych, > 4700 zgonów, średni czas obserwacji 5,7 lat). Niezależnie od znacznych rozbieżności, dotyczących zarówno metodyki samych badań, jak stosowanych dawek witaminy D (od 300 jm/d do 2000 jm/d), w metaanalizie wykazano znamienne zmniejszenie śmiertelności całkowitej o 7% w całej grupie leczonej witaminą D (58). W kolejnej metaanalizie 8 randomizowanych badań klinicznych wykazano 10%, niezamienne zmniejszenie śmiertelności sercowo-naczyniowej u osób suplementowanych witaminą D (średnio 1000 jm/d) (59).

W ciągu ostatniej dekady szereg czynników odżywczych: witaminy E i C, beta karoten czy kwas foliowy wiązano z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Chociaż nadzieje związane z każdym z nich wydawały się być uzasadnione, to nie przetrwały czasu rygorystycznych, randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych. Z kolei omega-3 nienasycone kwasy tłuszczowe potwierdziły w badaniach randomizowanych skuteczność kardioprotekcyjną, szczególnie w odniesieniu do choroby wieńcowej i niewydolności serca (75, 76). Podobne pytanie pojawia się w odniesieniu do witaminy D. Czy witamina D będzie kolejną witaminą E, C czy beta karotenem, czy też raczej wyniki interwencyjnych badań randomizowanych będą podobne – a może nawet lepsze, niż w przypadku kwasów tłuszczowych omega-3? Chociaż obecnie dostępne dowody nie umożliwiają sformułowania ostatecznych wniosków i rekomendacji (59, 60), wydaje się jednak, że korzyści ze stosowania witaminy D przewyższają potencjalne ryzyko.

Prawdopodobnie odpowiedzi na tak sformułowane pytania może przybliżyć trwające obecnie kontrolowane placebo, podwójnie ślepe randomizowane badanie kliniczne VITAL (VITamin D and OmegA-3 TriaL), sponsorowane przez Narodowe Instytuty Zdrowia (NIH, USA) i prowadzone przez Harvard Medical School i Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts. Celem rozpoczętego w 2010 roku i planowanego do 2016 roku badania jest ocena wpływu codziennej suplementacji witaminy D₃ w dawce 2000 jm i/lub omega-3 kwasów tłuszczowych (Omacor, Pronova, Norwegia; olej rybi, 1,0 g) na częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i nowotworów u 20 000 kobiet i mężczyzn. Jeszcze przed zakończeniem rekrutacji, zwrócono uwagę na potencjalne ograniczenia badania: nie u wszystkich badanych oznaczono wyjściowe stężenie witaminy D (ale u prawie 16 000, tzn. u 80%), kryteria włączenia mogły preferować osoby zdrowsze i z lepszym zaopatrzeniem w witaminę D w porównaniu do populacji ogólnej (chociaż w rekrutacji uwzględniono zróżnicowanie etniczne/rasowe i włączono 25% Afroamerykanów) oraz, że stosowana interwencja może być niedostateczna dla osób z ciężkim niedoborem witaminy D. Ponadto, podobnie jak we wszystkich wcześniejszych badaniach nad niedoborem witaminy D, niemożliwe jest uzyskanie rzeczywistej grupy placebo, ponieważ nie można wyeliminować niekontrolowanej syntezy skórnej witaminy D pod wpływem słońca u wszystkich badanych. Niezależnie jednak od przedstawionych ograniczeń, wydaje się że biorąc pod uwagę wielkość badanej populacji i ogólną konstrukcję programu, może ono wnieść istotne informacje dotyczące roli niedoboru i uzupełniania witaminy D w chorobach układu sercowo naczyniowego i zapobieganiu nowotworom.

Istnieje coraz więcej dowodów potwierdzających kluczową rolę powszechnych niedoborów witaminy D jako czynnika ryzyka rozwoju chorób układu sercowo--naczyniowego i metabolicznych (w tym nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej, niewydolności serca, cukrzycy typu 2 i zespołu metabolicznego). Ponadto, niedobory witaminy D wiążą się z ze wzrostem częstości incydentów sercowo-naczyniowych i wzrostem śmiertelności ogólnej. Jednocześnie, niedoborom witaminy D łatwo jest zapobiegać, poprzez promocję ekspozycji na promieniowanie UVB, a zwłaszcza przez suplementację farmakologicznymi preparatami witaminy D. Postępowanie takie jest bezpieczne i nie wymaga ścisłego monitorowania.