Nadmierna produkcja kortyzolu wyst�puj�ca w zespole Cushinga prowadzi do szeregu zmian og�lnoustrojowych wywo�uj�cych w konsekwencji redystrybucj� tkanki t�uszczowej, nadci�nienie t�tnicze, zaburzenia gospodarki w�glowodanowej, dyslipidemi� oraz koagulopatie. Wszystkie wymienione patologie zwi�kszaj� ryzyko wyst�pienia epizod�w sercowo-naczyniowych nawet czterokrotnie. Badania populacyjne wskazuj� na zwi�kszon� �miertelno�� w grupie pacjent�w z zespo�em Cushinga. Po�owa nieleczonych umiera z powodu powik�a� hiperkortyzolemii w ci�gu 5 lat trwania choroby. W�r�d g��wnych przyczyn �miertelno�ci dominuj� choroby uk�adu sercowo--naczyniowego, w tym choroba niedokrwienna serca, niewydolno�� serca, choroba zakrzepowo-zatorowa (1, 2). Wp�yw powik�a� hiperkortyzolemii na rozw�j chor�b uk�adu sercowo-naczyniowego przedstawiono na rycinie 1.

U chorych z zespo�em Cushinga obserwuje si� zwi�kszenie masy lewej komory, cz�sto wsp�istniej�ce z pogrubieniem przegrody mi�dzykomorowej i koncentrycznym przerostem mi�nia serca oraz jego remodelingiem. Jednocze�nie cz�sto dochodzi do upo�ledzenia funkcji lewej komory zar�wno skurczowej, jak i rozkurczowej. Przerost mi�nia lewej komory wi��e si� z niedokrwieniem miokardium oraz potencjalnie jest czynnikiem proarytmogennym, jak r�wnie� sprzyjaj�cym wyst�pieniu niewydolno�ci serca. Koncentryczny remodeling lewej komory zwi�ksza ryzyko wyst�pienia zawa�u serca, niewydolno�ci kr��enia oraz udaru m�zgu (2).

Wyniki badania prospektywnego prowadzonego przez Toja i wsp. na grupie pacjent�w z zespo�em Cushinga wskazuj�, �e po uzyskaniu normalizacji poziom�w kortyzolu w wyniku leczenia radykalnego, u wi�kszo�ci chorych dochodzi do wycofania si� zmian strukturalnych mi�nia serca; przede wszystkim przerostu i zwi�kszonej masy lewej komory, obserwowanych uprzednio w badaniach echokardiograficznych (2). Wyniki te s� zgodne z prac� Pereiry i wsp., kt�rzy r�wnie� wykazali po skutecznym leczeniu hiperkortyzolemii regresj� zmian strukturalnych lewej komory serca niezale�nie od zmian ci�nienia t�tniczego (3). W kilku badaniach obserwowano tak�e pozytywne zmiany w badaniu echokardiograficznym, kt�re wyst�puj� w ci�gu 4-18 miesi�cy od uzyskania normokortyzolemii (3, 4, 5). Nale�y podkre�li�, �e zar�wno poprawa struktury mi�nia serca, jak i czynno�ci elektrycznej w wyniku ust�pienia hiperkortyzolemii prowadzi do zmniejszenia ryzyka wyst�pienia epizod�w sercowo-naczyniowych.

Nadci�nienie t�tnicze jest jednym z g��wnych przyczyn przerostu lewej komory oraz jest udowodnionym czynnikiem pogarszaj�cym wska�niki sercowe u chorych z zespo�em Cushinga, r�wnie� u tych pacjent�w, u kt�rych uzyskano wyleczenie z choroby podstawowej. Uwa�a si�, �e wsp�istnienie hiperkortyzolemii i nadci�nienia t�tniczego nasila ryzyko wzrostu masy mi�nia serca. Dowodem na to jest fakt, �e chorzy wyleczeni z zespo�u Cushinga, u kt�rych utrzymuje si� nadci�nienie t�tnicze maj� wi�ksz� cz�sto�� wyst�powania nieprawid�owo�ci w zakresie przebudowy mi�nia serca ni� osoby z nadci�nieniem t�tniczym bez hiperkortyzolemii w wywiadzie. Z drugiej strony, zmiany struktury lewej komory obserwowane s� u os�b z zespo�em Cushinga bez nadci�nienia t�tniczego, co mo�e �wiadczy� o bezpo�rednim wp�ywie kortyzolu na morfologi� serca. Sugeruje si�, �e zmiany dotycz�ce lewej komory serca s� cz�ciowo zwi�zane z brakiem nocnego spadku ci�nienia t�tniczego, zjawiskiem wyst�puj�cym u chorych z zespo�em Cushinga (3).

Niekorzystne zmiany morfologiczne lewej komory serca mog� wsp�istnie� z zaburzeniami funkcji skurczowej i rozkurczowej. W badaniach przeprowadzonych przez Toja i wsp. frakcja wyrzutowa nie r�ni�a si� znamiennie pomi�dzy osobami z zespo�em Cushinga a osobami zdrowymi. Jedynie u 20% badanych chorych wyst�powa�y nieznaczne deficyty w zakresie funkcji skurczowej, ulegaj�ce remisji wraz z uzyskaniem prawid�owych st�e� kortyzolu. Autorzy wykazali prawid�ow� funkcj� rozkurczow� u 90% badanych (3). Jednak�e w pi�miennictwie istniej� kontrowersje dotycz�ce zaburze� funkcji rozkurczowej w przebiegu zespo�u Cushinga wskazuj�ce na upo�ledzenie rozkurczu u os�b z niewydolno�ci� serca (NYHA II i wi�cej) jak r�wnie� w grupie pacjent�w z wysokimi warto�ciami ci�nienia t�tniczego lub �le kontrolowanym nadci�nieniem t�tniczym (6-9).

Szacuje si�, �e nadci�nienie t�tnicze wyst�puje u oko�o 70-80% doros�ych pacjent�w z zespo�em Cushinga i u oko�o 50% dzieci i m�odzie�y dotkni�tych hiperkortyzolemi� (1). Dodatkowo wyst�puj� zaburzenia dobowego rytmu ci�nienia t�tniczego z brakiem typowego spadku ci�nienia w godzinach nocnych (8). Jest to dodatkowy czynnik obci��aj�cy, zwi�kszaj�cy uszkodzenie narz�d�w wewn�trznych i wp�ywaj�cy na �miertelno�� (1).

Nadci�nienie t�tnicze w przebiegu hiperkortyzolemii jest uwarunkowane wieloczynnikowo. Patomechanizm przedstawiono w tabeli 1.

Uznaje si�, �e glikokortykoidy hamuj� syntaz� tlenku azotu prowadz�c do zmniejszenia obwodowego rozkurczu naczyniowego. Dodatkowo wp�ywaj� r�wnie� hamuj�co na produkcj� prostacyklin oraz zmniejszaj� st�enia kalikreiny, kininy i prostaglandyny (PGE2) (10).

Glikokortykoidy mog� ��czy� si� zar�wno z receptorem glikokortykoidowym, jak i mineralokortykoidowym (MR). Pomimo, �e w warunkach fizjologicznych osoczowe st�enia kortyzolu s� 100-1000 x wy�sze ni� st�enia aldosteronu to mechanizmy adaptacyjne z udzia�em enzymu 11β dehydrogenazy hydroksysteroidowej typu 2 (11β-HSD 2) zapobiegaj� przy��czaniu kortyzolu do receptora mineralokortykoidowego. Enzym 11β-HSD 2, znajduj�cy si� g��wnie w korze nerek, ale r�wnie� w kom�rkach endotelium i mi�ni g�adkich naczy�, przekszta�ca kortyzol w kortyzon, kt�ry nie ��czy si� z receptorem mineralokortykoidowym. W warunkach patologicznych nadmiaru kortyzolu dochodzi do przekroczenia zdolno�ci wi���cych enzymu 11β-HSD 2 i kortyzol wi���c si� z receptorem dla mineralokortykoid�w na�laduje dzia�anie aldosteronu wywo�uj�c zwi�kszon� reabsorcj� sodu w kanalikach nerkowych i w konsekwencji wzrost obj�to�ci wewn�trznaczyniowej (10).

Glikokortykoidy wp�ywaj� na uk�ad renina-angiotensyna przez zwi�kszanie aktywno�ci angiotensynogenu. U chorych z zespo�em Cushinga wykazano wzmo�on� odpowied� skurczow� na angiotensyn� II oraz spot�gowane centralne dzia�anie protensyjne angiotensyny II (10).

W przebiegu zespo�u Cushinga obserwuje si� znamiennie podwy�szone osoczowe st�enia endoteliny-1, silnego czynnika naczynioskurczowego. Nasilony katabolizm, wywo�any hiperkortyzolemi�, indukuje uszkodzenie endotelium i zwi�ksza przepuszczalno�� naczy�, co prowadzi do nadprodukcji endoteliny-1 i wt�rnej dysfunkcji �r�db�onka oraz skurczu naczy�. Poza tym nadmiar kortyzolu indukuje podwy�szenia wewn�trzkom�rkowych st�e� jon�w wapnia w mechanizmie down-regulation pompy Na/Ca w mi�niach g�adkich, co skutkuje zwi�kszonym napi�ciem mi�ni�wki naczy�. Dodatkowo kortyzol zwi�ksza obwodowe st�enia erytropoetyny, kt�ra wywiera bezpo�rednie dzia�anie naczynioskurczowe (10).

Insulinooporno�� b�d�ca rezultatem przewlek�ej hiperkortyzolemii jest jednym z czynnik�w prowadz�cych do powstania i nasilenia nadci�nienia t�tniczego. Jako g��wny patomechanizm wskazuje si� retencj� wody i sodu, stymulacj� uk�adu wsp�czulnego, miejscow� aktywacj� uk�adu renina-angiotensyna oraz przerost naczyni�wki.

Wskazuje si� r�wnie� na udzia� bezdech�w nocnych na pogorszenie przebiegu nadci�nienia t�tniczego u os�b z zespo�em Cushinga na skutek zwi�kszenia napi�cia wsp�czulnego w trakcie epizod�w hipoksemicznych. Samo nadci�nienie t�tnicze oraz charakterystyczna redystrybucja tkanki t�uszczowej w przebiegu hiperkortyzolemii mo�e powodowa� zwi�kszon� cz�sto�� bezdech�w w zespole Cushinga (10).

Dominuj�cym zaburzeniem naczyniowym w zespole Cushinga jest uog�lniona mia�d�yca t�tnic. Najlepszym markerem mia�d�ycy wydaje si� by� grubo�� kompleksu warstwy wewn�trznej i �rodkowej t�tnic szyjnych (ang. Carotid infima-media thickness, IMT). Ocena IMT pozwala oszacowa� ryzyko wyst�pienia epizod�w m�zgowych. W ACTH-zale�nym zespole Cushinga zaobserwowano zwi�kszenie parametru IMT oraz wykazano wcze�niejsze wyst�powanie oraz wi�ksz� ilo�� blaszek mia�d�ycowych w stosunku do os�b zdrowych (11). W tej grupie pacjent�w warto�� IMT ulega�a zmniejszeniu oko�o rok po zastosowaniu skutecznego leczenia, ale zawsze IMT by�o wy�sze ni� w grupie kontrolnej, co �wiadczy o utrzymuj�cym si�, podwy�szonym ryzyku epizod�w sercowo-naczyniowych (11). Poprawa parametr�w naczyniowych korelowa�a z cz�ciowym wycofaniem si� zaburze� metabolicznych, szczeg�lnie w zakresie gospodarki lipidowej i w�glowodanowej (11). W zespole Cushinga stwierdza si� r�wnie� pogrubienie kompleksu intima-media w por�wnaniu do grupy os�b zdrowych, dobranych pod wzgl�dem czynnik�w ryzyka chor�b uk�adu sercowo-naczyniowego, takich jak nikotynizm, BMI, warto�� ci�nienia t�tniczego, parametr�w lipidowych oraz st�e� glukozy (12).

W wyniku hiperkortyzolemii upo�ledzeniu ulega przep�yw nie tylko w du�ych naczyniach, ale r�wnie� w naczyniach wie�cowych i mikrokr��eniu. Wiadomo, �e zaburzenia metaboliczne, zmiana w�a�ciwo�ci reologicznych krwi, zaburzenie stosunku czynnik�w pro- i antyzakrzepowych predysponuj� chorych z zespo�em Cushinga do wyst�pienia choroby wie�cowej. Fallo i wsp. potwierdzaj�, �e w grupie pacjent�w z zespo�em Cushinga rezerwa przep�ywu wie�cowego (ang. Coronary flow rate, CFR) jest odwrotnie proporcjonalna do dobowego wydalania kortyzolu z moczem (13).

Hiperkortyzolemia prowadzi do zaburzenia r�wnowagi pomi�dzy czynnikami prozakrzepowymi i przeciwzakrzepowymi, zwi�kszaj�c ryzyko epizod�w zakrzepowo-zatorowych. Szereg patomechanizm�w jest zaanga�owanych w wyst�pienie koagulopatii. Jednym z nich jest zwi�kszenie pod wp�ywem kortyzolu osoczowych st�e� czynnik�w krzepni�cia, szczeg�lnie czynnika VIII i kompleksu czynnika von Willebranda (14). Dochodzi w�wczas do zaburze� struktury kompleksu von Willebranda z nadmiern� ekspresj� wysokocz�steczkowych multimetr�w, co wywo�uje zwi�kszon� adhezj� p�ytek (15). Sugeruje si� tak�e zwi�kszone st�enia innych sk�adowych kaskady krzepni�cia np. czynnika IX, XI i XII pod wp�ywem hiperkortyzolemii (14).

Wi�kszo�� badaczy w zespole Cushinga wskazuje na skr�cenie APTT, przy zachowaniu na prawid�owym poziomie innych parametr�w uk�adu krzepni�cia w tym czasu protrombinowego, czasu krwawienia (14). U os�b z zespo�em Cushinga wykazano zaburzenia fibrynolizy zwi�zane z podwy�szonymi st�eniami inhibitora aktywacji plazminogenu-1 (PAI-1) i zmniejszeniem aktywno�ci tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) (14). Erem i wsp. stwierdzili zale�no�� pomi�dzy st�eniami PAI-1 a nocnymi st�eniami kortyzolu w surowicy (16).

Kolejnym czynnikiem wp�ywaj�cym na zaburzenia krzepni�cia i zwi�kszenie ryzyka wyst�pienia epizod�w sercowo-naczyniowych jest hiperhomocysteinemia wyst�puj�ca w zespole Cushinga jako powik�anie zaburze� metabolicznych. Istotna wydaje si� r�wnie� rola obni�onych st�e� tauryny (17).

Pacjenci z zespo�em Cushinga maj� zwi�kszone ryzyko wyst�pienia �ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, kt�re dodatkowo ulega spot�gowaniu przez obecno�� dodatkowych czynnik�w, takich jak policytemia, oty�o��, unieruchomienie, zabiegi inwazyjne.

Dowody naukowe wskazuj� na silny zwi�zek pomi�dzy zespo�em Cushinga a zwi�kszonym ryzykiem wyst�pienia chor�b dotycz�cych uk�adu sercowo-naczyniowego. Hiperkortyzolemia jest czynnikiem sprawczym szerokiego spektrum zaburze� prowadz�cym do wielokierunkowego upo�ledzenia czynno�ci uk�adu kr��enia z nadci�nieniem t�tniczym, chorob� niedokrwienn� i niewydolno�ci� serca, chorob� zakrzepow� oraz udarem m�zgu (ryc. 2).

Normalizacja st�e� kortyzolu stanowi podstaw� leczenia powik�a� sercowo-naczyniowych w grupie pacjent�w z zespo�em Cushinga. Nale�y podkre�li� fakt, �e podobne czynniki ryzyka rozwoju zaburze� uk�adu kr��enia, odpowiadaj�ce rozpoznaniu zespo�u metabolicznego, obserwuje si� r�wnie� u os�b z subkliniczn� postaci� zespo�u Cushinga (18). Zatem wskazane jest okresowe monitorowanie chorych z hiperkortyzolemi�. Systematycznej kontroli wymagaj� tak�e osoby po wyleczeniu z zespo�u Cushinga. Proponowane post�powanie przedstawiono w tabeli 2. Opr�cz oceny ryzyka wyst�pienia epizod�w sercowo-naczyniowych monitoring pacjent�w umo�liwia indywidualny i optymalny dob�r terapii chor�b przewlek�ych towarzysz�cych zespo�owi Cushinga (19).

Osoby z zespo�em Cushinga znamiennie cz�ciej ni� og�lna, zdrowa populacja s� nara�one na wyst�powanie nieprawid�owo�ci metabolicznych. Blisko 2/3 os�b z hiperkortyzolemi� spe�nia co najmniej 3 kryteria rozpoznania zespo�u metabolicznego, kt�rego obecno�� zwi�ksza ryzyko wyst�pienia chor�b uk�adu kr��enia. Nieprawid�ow� gospodark� w�glowodanow� stwierdza si� u wi�kszo�ci os�b z zespo�em Cushinga. Szacuje si�, �e ok. 20-60% chorych ma nieprawid�ow� tolerancj� glukozy a ok. 20-47% cukrzyc� (20). Kluczowym mechanizmem jest insulinooporno��, kt�ra ��cznie z nadmiern� ilo�ci� tkanki t�uszczowej wisceralnej, aktywnej metabolicznie indukuje glukoneogenez� oraz rozpoczyna kaskad� metaboliczn� prowadz�c� do powstania zespo�u metabolicznego (1). Pod wp�ywem nadmiaru kr���cego kortyzolu dochodzi do zmniejszenia insulinowra�liwo�ci mi�ni szkieletowych i tkanki t�uszczowej. Bezpo�redni efekt dzia�ania kortyzolu to wp�yw na szlak sygna�u insuliny, transport glukozy i procesy oksydacyjne glukozy, za� efekt po�redni to modulacja metabolizmu lipid�w i bia�ek (20).

Zaburzenia lipidowe zwi�zane z hiperkortyzolemi� to podwy�szone st�enia VLDL i LDL, trigliceryd�w oraz cholesterolu ca�kowitego, przy zmiennych warto�ciach HDL. Potwierdzono u chorych z zespo�em Cushinga korelacje pomi�dzy st�eniami cholesterolu ca�kowitego i LDL a st�eniami porannego kortyzolu we krwi obwodowej (21). Nieprawid�owo�ci stwierdzane w lipidogramie ulegaj� normalizacji lub poprawie wskutek wyleczenia zespo�u Cushinga. Szczeg�owe mechanizmy dotycz�ce wp�ywu przewlek�ej ekspozycji na podwy�szone st�enia kortyzolu na metabolizm tkanki t�uszczowej oraz przebieg gospodarki w�glowodanowej przedstawiono na rycinie 3.

W grupie os�b z hiperkortyzolemi� stwierdza si� redystrybucj� tkanki t�uszczowej z jej gromadzeniem w okolicach karku, tu�owia. Gromadzenie si� tkanki t�uszczowej w zespole Cushinga jest spowodowane kilkoma czynnikami. Glikokortykoidy wp�ywaj� stymuluj�co na apetyt, zwi�kszaj� insulinooporno��, oddzia�ywuaj� na gospodark� lipidow� pobudzaj�c adipocyty tkanki t�uszczowej wisceralnej do r�nicowania si�, moduluj� aktywno�� lipazy. Ponadto hamuj� aktywno�� kinazy AMP i syntez� kwas�w t�uszczowych w tkance t�uszczowej wisceralnej, co w konsekwencji prowadzi do nadprodukcji syntazy kwas�w t�uszczowych, czynnika promuj�cego odk�adanie si� lipid�w w wisceralnej tkance t�uszczowej (20). W badaniach antropometrycznych stwierdza si� podwy�szony wska�nik talia/biodra, stanowi�cy czynnik ryzyka wyst�pienia cukrzycy i chor�b uk�adu kr��enia. Wska�nik talia/biodra u chorych z zespo�em Cushinga koreluje dodatnio z warto�ciami ci�nienia t�tniczego krwi, st�eniami glukozy na czczo i po obci��eniu glukoz�, poziomami insuliny oraz wska�nikami IMT (11). Tkanka t�uszczowa wisceralna posiada znacz�co wi�ksz� aktywno�� metaboliczn� ni� tkanka t�uszczowa podsk�rna. Substancje biologicznie aktywne wydzielane przez adipocyty nazywane s� adipokinami. Adipokiny wywieraj� r�norodne dzia�anie parakrynne, jak i endokrynne. Niekt�re z nich, np. adiponektyna czy leptyna, mog� oddzia�ywa� na gospodark� w�glowodanow� i lipidow�. Wiadomo jest, �e w oty�o�ci wisceralnej insulinooporno�ci towarzysz� nieprawid�owe st�enia adipokin. Stwierdza si� w�wczas niskie st�enia adiponektyny, podwy�szone warto�ci leptyny ze wsp�istniej�c� oporno�ci� na leptyn�, co wi��e si� z podwy�szonym ryzykiem epizod�w sercowo-naczyniowych. Dodatkowo tkanka t�uszczowa syntetyzuje i wydziela czynniki prozapalne, takie jak interleukina 6 (IL-6) lub czynnik martwicy nowotwor�w alfa (TNF-α), kt�rych nadmiar indukuje przewlek�y stan zapalny o niskim stopniu nasilenia predysponuj�cy do postawania blaszek mia�d�ycowych (22).

Opublikowane do tej pory prace dotycz�ce zaburze� wydzielania adipokin w zespole Cushinga i ich roli w zwi�kszaniu ryzyka wyst�pienia chor�b uk�adu sercowo-naczyniowego w tej szczeg�lnej grupie chorych, nie prezentuj� jednoznacznych wynik�w. Jest to spowodowane ma�� liczebno�ci� grup, heterogenno�ci� przebiegu choroby u poszczeg�lnych pacjent�w. Wydaje si� jednak, �e zaburzony profil adipokin w zespole Cushinga nasila ryzyko epizod�w sercowo-naczyniowych zwi�zanych z zespo�em metabolicznym oraz sprzyja powstawaniu r�norodnych powik�a� hiperkortyzolemii.

Przedstawione dane wskazuj� na z�o�on� etiopatogenez� licznych powik�a� dotycz�cych uk�adu sercowo-naczyniowego u chorych z zespo�em Cushinga. Pacjenci wymagaj� �cis�ego nadzoru kardiologicznego i endokrynologicznego.