Nadmierna produkcja kortyzolu występująca w zespole Cushinga prowadzi do szeregu zmian ogólnoustrojowych wywołujących w konsekwencji redystrybucję tkanki tłuszczowej, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia gospodarki węglowodanowej, dyslipidemię oraz koagulopatie. Wszystkie wymienione patologie zwiększają ryzyko wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych nawet czterokrotnie. Badania populacyjne wskazują na zwiększoną śmiertelność w grupie pacjentów z zespołem Cushinga. Połowa nieleczonych umiera z powodu powikłań hiperkortyzolemii w ciągu 5 lat trwania choroby. Wśród głównych przyczyn śmiertelności dominują choroby układu sercowo--naczyniowego, w tym choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca, choroba zakrzepowo-zatorowa (1, 2). Wpływ powikłań hiperkortyzolemii na rozwój chorób układu sercowo-naczyniowego przedstawiono na rycinie 1.

U chorych z zespołem Cushinga obserwuje się zwiększenie masy lewej komory, często współistniejące z pogrubieniem przegrody międzykomorowej i koncentrycznym przerostem mięśnia serca oraz jego remodelingiem. Jednocześnie często dochodzi do upośledzenia funkcji lewej komory zarówno skurczowej, jak i rozkurczowej. Przerost mięśnia lewej komory wiąże się z niedokrwieniem miokardium oraz potencjalnie jest czynnikiem proarytmogennym, jak również sprzyjającym wystąpieniu niewydolności serca. Koncentryczny remodeling lewej komory zwiększa ryzyko wystąpienia zawału serca, niewydolności krążenia oraz udaru mózgu (2).

Wyniki badania prospektywnego prowadzonego przez Toja i wsp. na grupie pacjentów z zespołem Cushinga wskazują, że po uzyskaniu normalizacji poziomów kortyzolu w wyniku leczenia radykalnego, u większości chorych dochodzi do wycofania się zmian strukturalnych mięśnia serca; przede wszystkim przerostu i zwiększonej masy lewej komory, obserwowanych uprzednio w badaniach echokardiograficznych (2). Wyniki te są zgodne z pracą Pereiry i wsp., którzy również wykazali po skutecznym leczeniu hiperkortyzolemii regresję zmian strukturalnych lewej komory serca niezależnie od zmian ciśnienia tętniczego (3). W kilku badaniach obserwowano także pozytywne zmiany w badaniu echokardiograficznym, które występują w ciągu 4-18 miesięcy od uzyskania normokortyzolemii (3, 4, 5). Należy podkreślić, że zarówno poprawa struktury mięśnia serca, jak i czynności elektrycznej w wyniku ustąpienia hiperkortyzolemii prowadzi do zmniejszenia ryzyka wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych.

Nadciśnienie tętnicze jest jednym z głównych przyczyn przerostu lewej komory oraz jest udowodnionym czynnikiem pogarszającym wskaźniki sercowe u chorych z zespołem Cushinga, również u tych pacjentów, u których uzyskano wyleczenie z choroby podstawowej. Uważa się, że współistnienie hiperkortyzolemii i nadciśnienia tętniczego nasila ryzyko wzrostu masy mięśnia serca. Dowodem na to jest fakt, że chorzy wyleczeni z zespołu Cushinga, u których utrzymuje się nadciśnienie tętnicze mają większą częstość występowania nieprawidłowości w zakresie przebudowy mięśnia serca niż osoby z nadciśnieniem tętniczym bez hiperkortyzolemii w wywiadzie. Z drugiej strony, zmiany struktury lewej komory obserwowane są u osób z zespołem Cushinga bez nadciśnienia tętniczego, co może świadczyć o bezpośrednim wpływie kortyzolu na morfologię serca. Sugeruje się, że zmiany dotyczące lewej komory serca są częściowo związane z brakiem nocnego spadku ciśnienia tętniczego, zjawiskiem występującym u chorych z zespołem Cushinga (3).

Niekorzystne zmiany morfologiczne lewej komory serca mogą współistnieć z zaburzeniami funkcji skurczowej i rozkurczowej. W badaniach przeprowadzonych przez Toja i wsp. frakcja wyrzutowa nie różniła się znamiennie pomiędzy osobami z zespołem Cushinga a osobami zdrowymi. Jedynie u 20% badanych chorych występowały nieznaczne deficyty w zakresie funkcji skurczowej, ulegające remisji wraz z uzyskaniem prawidłowych stężeń kortyzolu. Autorzy wykazali prawidłową funkcję rozkurczową u 90% badanych (3). Jednakże w piśmiennictwie istnieją kontrowersje dotyczące zaburzeń funkcji rozkurczowej w przebiegu zespołu Cushinga wskazujące na upośledzenie rozkurczu u osób z niewydolnością serca (NYHA II i więcej) jak również w grupie pacjentów z wysokimi wartościami ciśnienia tętniczego lub źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (6-9).

Szacuje się, że nadciśnienie tętnicze występuje u około 70-80% dorosłych pacjentów z zespołem Cushinga i u około 50% dzieci i młodzieży dotkniętych hiperkortyzolemią (1). Dodatkowo występują zaburzenia dobowego rytmu ciśnienia tętniczego z brakiem typowego spadku ciśnienia w godzinach nocnych (8). Jest to dodatkowy czynnik obciążający, zwiększający uszkodzenie narządów wewnętrznych i wpływający na śmiertelność (1).

Nadciśnienie tętnicze w przebiegu hiperkortyzolemii jest uwarunkowane wieloczynnikowo. Patomechanizm przedstawiono w tabeli 1.

Uznaje się, że glikokortykoidy hamują syntazę tlenku azotu prowadząc do zmniejszenia obwodowego rozkurczu naczyniowego. Dodatkowo wpływają również hamująco na produkcję prostacyklin oraz zmniejszają stężenia kalikreiny, kininy i prostaglandyny (PGE2) (10).

Glikokortykoidy mogą łączyć się zarówno z receptorem glikokortykoidowym, jak i mineralokortykoidowym (MR). Pomimo, że w warunkach fizjologicznych osoczowe stężenia kortyzolu są 100-1000 x wyższe niż stężenia aldosteronu to mechanizmy adaptacyjne z udziałem enzymu 11β dehydrogenazy hydroksysteroidowej typu 2 (11β-HSD 2) zapobiegają przyłączaniu kortyzolu do receptora mineralokortykoidowego. Enzym 11β-HSD 2, znajdujący się głównie w korze nerek, ale również w komórkach endotelium i mięśni gładkich naczyń, przekształca kortyzol w kortyzon, który nie łączy się z receptorem mineralokortykoidowym. W warunkach patologicznych nadmiaru kortyzolu dochodzi do przekroczenia zdolności wiążących enzymu 11β-HSD 2 i kortyzol wiążąc się z receptorem dla mineralokortykoidów naśladuje działanie aldosteronu wywołując zwiększoną reabsorcję sodu w kanalikach nerkowych i w konsekwencji wzrost objętości wewnątrznaczyniowej (10).

Glikokortykoidy wpływają na układ renina-angiotensyna przez zwiększanie aktywności angiotensynogenu. U chorych z zespołem Cushinga wykazano wzmożoną odpowiedź skurczową na angiotensynę II oraz spotęgowane centralne działanie protensyjne angiotensyny II (10).

W przebiegu zespołu Cushinga obserwuje się znamiennie podwyższone osoczowe stężenia endoteliny-1, silnego czynnika naczynioskurczowego. Nasilony katabolizm, wywołany hiperkortyzolemią, indukuje uszkodzenie endotelium i zwiększa przepuszczalność naczyń, co prowadzi do nadprodukcji endoteliny-1 i wtórnej dysfunkcji śródbłonka oraz skurczu naczyń. Poza tym nadmiar kortyzolu indukuje podwyższenia wewnątrzkomórkowych stężeń jonów wapnia w mechanizmie down-regulation pompy Na/Ca w mięśniach gładkich, co skutkuje zwiększonym napięciem mięśniówki naczyń. Dodatkowo kortyzol zwiększa obwodowe stężenia erytropoetyny, która wywiera bezpośrednie działanie naczynioskurczowe (10).

Insulinooporność będąca rezultatem przewlekłej hiperkortyzolemii jest jednym z czynników prowadzących do powstania i nasilenia nadciśnienia tętniczego. Jako główny patomechanizm wskazuje się retencję wody i sodu, stymulację układu współczulnego, miejscową aktywację układu renina-angiotensyna oraz przerost naczyniówki.

Wskazuje się również na udział bezdechów nocnych na pogorszenie przebiegu nadciśnienia tętniczego u osób z zespołem Cushinga na skutek zwiększenia napięcia współczulnego w trakcie epizodów hipoksemicznych. Samo nadciśnienie tętnicze oraz charakterystyczna redystrybucja tkanki tłuszczowej w przebiegu hiperkortyzolemii może powodować zwiększoną częstość bezdechów w zespole Cushinga (10).

Dominującym zaburzeniem naczyniowym w zespole Cushinga jest uogólniona miażdżyca tętnic. Najlepszym markerem miażdżycy wydaje się być grubość kompleksu warstwy wewnętrznej i środkowej tętnic szyjnych (ang. Carotid infima-media thickness, IMT). Ocena IMT pozwala oszacować ryzyko wystąpienia epizodów mózgowych. W ACTH-zależnym zespole Cushinga zaobserwowano zwiększenie parametru IMT oraz wykazano wcześniejsze występowanie oraz większą ilość blaszek miażdżycowych w stosunku do osób zdrowych (11). W tej grupie pacjentów wartość IMT ulegała zmniejszeniu około rok po zastosowaniu skutecznego leczenia, ale zawsze IMT było wyższe niż w grupie kontrolnej, co świadczy o utrzymującym się, podwyższonym ryzyku epizodów sercowo-naczyniowych (11). Poprawa parametrów naczyniowych korelowała z częściowym wycofaniem się zaburzeń metabolicznych, szczególnie w zakresie gospodarki lipidowej i węglowodanowej (11). W zespole Cushinga stwierdza się również pogrubienie kompleksu intima-media w porównaniu do grupy osób zdrowych, dobranych pod względem czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak nikotynizm, BMI, wartość ciśnienia tętniczego, parametrów lipidowych oraz stężeń glukozy (12).

W wyniku hiperkortyzolemii upośledzeniu ulega przepływ nie tylko w dużych naczyniach, ale również w naczyniach wieńcowych i mikrokrążeniu. Wiadomo, że zaburzenia metaboliczne, zmiana właściwości reologicznych krwi, zaburzenie stosunku czynników pro- i antyzakrzepowych predysponują chorych z zespołem Cushinga do wystąpienia choroby wieńcowej. Fallo i wsp. potwierdzają, że w grupie pacjentów z zespołem Cushinga rezerwa przepływu wieńcowego (ang. Coronary flow rate, CFR) jest odwrotnie proporcjonalna do dobowego wydalania kortyzolu z moczem (13).

Hiperkortyzolemia prowadzi do zaburzenia równowagi pomiędzy czynnikami prozakrzepowymi i przeciwzakrzepowymi, zwiększając ryzyko epizodów zakrzepowo-zatorowych. Szereg patomechanizmów jest zaangażowanych w wystąpienie koagulopatii. Jednym z nich jest zwiększenie pod wpływem kortyzolu osoczowych stężeń czynników krzepnięcia, szczególnie czynnika VIII i kompleksu czynnika von Willebranda (14). Dochodzi wówczas do zaburzeń struktury kompleksu von Willebranda z nadmierną ekspresją wysokocząsteczkowych multimetrów, co wywołuje zwiększoną adhezję płytek (15). Sugeruje się także zwiększone stężenia innych składowych kaskady krzepnięcia np. czynnika IX, XI i XII pod wpływem hiperkortyzolemii (14).

Większość badaczy w zespole Cushinga wskazuje na skrócenie APTT, przy zachowaniu na prawidłowym poziomie innych parametrów układu krzepnięcia w tym czasu protrombinowego, czasu krwawienia (14). U osób z zespołem Cushinga wykazano zaburzenia fibrynolizy związane z podwyższonymi stężeniami inhibitora aktywacji plazminogenu-1 (PAI-1) i zmniejszeniem aktywności tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) (14). Erem i wsp. stwierdzili zależność pomiędzy stężeniami PAI-1 a nocnymi stężeniami kortyzolu w surowicy (16).

Kolejnym czynnikiem wpływającym na zaburzenia krzepnięcia i zwiększenie ryzyka wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych jest hiperhomocysteinemia występująca w zespole Cushinga jako powikłanie zaburzeń metabolicznych. Istotna wydaje się również rola obniżonych stężeń tauryny (17).

Pacjenci z zespołem Cushinga mają zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, które dodatkowo ulega spotęgowaniu przez obecność dodatkowych czynników, takich jak policytemia, otyłość, unieruchomienie, zabiegi inwazyjne.

Dowody naukowe wskazują na silny związek pomiędzy zespołem Cushinga a zwiększonym ryzykiem wystąpienia chorób dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Hiperkortyzolemia jest czynnikiem sprawczym szerokiego spektrum zaburzeń prowadzącym do wielokierunkowego upośledzenia czynności układu krążenia z nadciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną i niewydolnością serca, chorobą zakrzepową oraz udarem mózgu (ryc. 2).

Normalizacja stężeń kortyzolu stanowi podstawę leczenia powikłań sercowo-naczyniowych w grupie pacjentów z zespołem Cushinga. Należy podkreślić fakt, że podobne czynniki ryzyka rozwoju zaburzeń układu krążenia, odpowiadające rozpoznaniu zespołu metabolicznego, obserwuje się również u osób z subkliniczną postacią zespołu Cushinga (18). Zatem wskazane jest okresowe monitorowanie chorych z hiperkortyzolemią. Systematycznej kontroli wymagają także osoby po wyleczeniu z zespołu Cushinga. Proponowane postępowanie przedstawiono w tabeli 2. Oprócz oceny ryzyka wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych monitoring pacjentów umożliwia indywidualny i optymalny dobór terapii chorób przewlekłych towarzyszących zespołowi Cushinga (19).

Osoby z zespołem Cushinga znamiennie częściej niż ogólna, zdrowa populacja są narażone na występowanie nieprawidłowości metabolicznych. Blisko 2/3 osób z hiperkortyzolemią spełnia co najmniej 3 kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego, którego obecność zwiększa ryzyko wystąpienia chorób układu krążenia. Nieprawidłową gospodarkę węglowodanową stwierdza się u większości osób z zespołem Cushinga. Szacuje się, że ok. 20-60% chorych ma nieprawidłową tolerancję glukozy a ok. 20-47% cukrzycę (20). Kluczowym mechanizmem jest insulinooporność, która łącznie z nadmierną ilością tkanki tłuszczowej wisceralnej, aktywnej metabolicznie indukuje glukoneogenezę oraz rozpoczyna kaskadę metaboliczną prowadzącą do powstania zespołu metabolicznego (1). Pod wpływem nadmiaru krążącego kortyzolu dochodzi do zmniejszenia insulinowrażliwości mięśni szkieletowych i tkanki tłuszczowej. Bezpośredni efekt działania kortyzolu to wpływ na szlak sygnału insuliny, transport glukozy i procesy oksydacyjne glukozy, zaś efekt pośredni to modulacja metabolizmu lipidów i białek (20).

Zaburzenia lipidowe związane z hiperkortyzolemią to podwyższone stężenia VLDL i LDL, triglicerydów oraz cholesterolu całkowitego, przy zmiennych wartościach HDL. Potwierdzono u chorych z zespołem Cushinga korelacje pomiędzy stężeniami cholesterolu całkowitego i LDL a stężeniami porannego kortyzolu we krwi obwodowej (21). Nieprawidłowości stwierdzane w lipidogramie ulegają normalizacji lub poprawie wskutek wyleczenia zespołu Cushinga. Szczegółowe mechanizmy dotyczące wpływu przewlekłej ekspozycji na podwyższone stężenia kortyzolu na metabolizm tkanki tłuszczowej oraz przebieg gospodarki węglowodanowej przedstawiono na rycinie 3.

W grupie osób z hiperkortyzolemią stwierdza się redystrybucję tkanki tłuszczowej z jej gromadzeniem w okolicach karku, tułowia. Gromadzenie się tkanki tłuszczowej w zespole Cushinga jest spowodowane kilkoma czynnikami. Glikokortykoidy wpływają stymulująco na apetyt, zwiększają insulinooporność, oddziaływuają na gospodarkę lipidową pobudzając adipocyty tkanki tłuszczowej wisceralnej do różnicowania się, modulują aktywność lipazy. Ponadto hamują aktywność kinazy AMP i syntezę kwasów tłuszczowych w tkance tłuszczowej wisceralnej, co w konsekwencji prowadzi do nadprodukcji syntazy kwasów tłuszczowych, czynnika promującego odkładanie się lipidów w wisceralnej tkance tłuszczowej (20). W badaniach antropometrycznych stwierdza się podwyższony wskaźnik talia/biodra, stanowiący czynnik ryzyka wystąpienia cukrzycy i chorób układu krążenia. Wskaźnik talia/biodra u chorych z zespołem Cushinga koreluje dodatnio z wartościami ciśnienia tętniczego krwi, stężeniami glukozy na czczo i po obciążeniu glukozą, poziomami insuliny oraz wskaźnikami IMT (11). Tkanka tłuszczowa wisceralna posiada znacząco większą aktywność metaboliczną niż tkanka tłuszczowa podskórna. Substancje biologicznie aktywne wydzielane przez adipocyty nazywane są adipokinami. Adipokiny wywierają różnorodne działanie parakrynne, jak i endokrynne. Niektóre z nich, np. adiponektyna czy leptyna, mogą oddziaływać na gospodarkę węglowodanową i lipidową. Wiadomo jest, że w otyłości wisceralnej insulinooporności towarzyszą nieprawidłowe stężenia adipokin. Stwierdza się wówczas niskie stężenia adiponektyny, podwyższone wartości leptyny ze współistniejącą opornością na leptynę, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem epizodów sercowo-naczyniowych. Dodatkowo tkanka tłuszczowa syntetyzuje i wydziela czynniki prozapalne, takie jak interleukina 6 (IL-6) lub czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α), których nadmiar indukuje przewlekły stan zapalny o niskim stopniu nasilenia predysponujący do postawania blaszek miażdżycowych (22).

Opublikowane do tej pory prace dotyczące zaburzeń wydzielania adipokin w zespole Cushinga i ich roli w zwiększaniu ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w tej szczególnej grupie chorych, nie prezentują jednoznacznych wyników. Jest to spowodowane małą liczebnością grup, heterogennością przebiegu choroby u poszczególnych pacjentów. Wydaje się jednak, że zaburzony profil adipokin w zespole Cushinga nasila ryzyko epizodów sercowo-naczyniowych związanych z zespołem metabolicznym oraz sprzyja powstawaniu różnorodnych powikłań hiperkortyzolemii.

Przedstawione dane wskazują na złożoną etiopatogenezę licznych powikłań dotyczących układu sercowo-naczyniowego u chorych z zespołem Cushinga. Pacjenci wymagają ścisłego nadzoru kardiologicznego i endokrynologicznego.