Amiodaron, lek wprowadzony w 1960 r. do leczenia niewydolności wieńcowej, a od 1985 zarejestrowany w USA jako lek antyarytmiczny do leczenia nadkomorowych i komorowych zaburzeń rytmu serca, zaliczany jest do III klasy leków antyarytmicznych wg klasyfikacji Vaughan-Willamsa z uwagi na zdolność hamowania aktywności NaKATP-azy. Działanie elektrofizjologiczne jest bardziej złożone i polega ponadto na blokowaniu kanałów sodowych (I klasa), zmniejszeniu ilości receptorów βadrenergicznych (II klasa) i hamowaniu potencjałów stymulowanych wapniem (IV klasa). Jest organicznym związkiem jodu – jodowanym benzofuranem i zawiera w swojej cząsteczce dwa atomy jodu. Ma strukturę podobną do cząsteczki tyroksyny (ryc. 1). W 200 mg tabletce 37% wagowych, czyli 75 mg stanowi jod. Amiodaron jest lekiem lipofilnym, koncentruje się w wątrobie, płucach, tarczycy, tkance tłuszczowej, mięśniach szkieletowych i mięśniu sercowym, skąd jest stopniowo uwalniany. Okres półtrwania jest stosunkowo długi i wynosi 28-100 dni. Metabolizm 1 tabletki zawierającej 200 mg czynnej substancji dostarcza w ciągu doby 6-8 mg wolnego jodu. Może wywoływać niekorzystny wpływ na tarczycę, a także inne narządy w tym płuca (prowadząc do włóknienia płuc), oczy (przyczyniając się do powstawania mikrozłogów w rogówce), skórę (powodując nadwrażliwość na światło), przewód pokarmowy (działając hepatotoksycznie) i układ nerwowy (powodując neuropatię obwodową). Metabolizm amiodaronu dokonuje się w wątrobie. Proces dealkilacji prowadzi do powstania aktywnego metabolitu desethylamiodaronu. Metabolit ten charakteryzuje się długim okresem półtrwania wynoszącym 57 dni, osiąga wysokie stężenie w mięśniu sercowym i ma działanie elektrofizjologiczne podobne do amiodaronu. Wywiera także podobny do amiodaronu wpływ na tarczycę.

Wpływ amiodaronu na tarczycę wyraża się indukowaniem zaburzeń syntezy hormonów tarczycy i uszkodzeniem tyreocytów. Spowodowany jest:

1. obecnością jodu,

2. zdolnością hamowania konwersji T₄ do T₃,

3. zdolnością hamowania receptorów jądrowych dla hormonów tarczycy w mięśniu sercowym,

4. cytotoksycznością wobec tyreocytów,

5. wywoływaniem procesów immunizacyjnych i zapalnych.

Wpływ ten uzależniony jest od czynników środowiskowych, w tym głównie podaży jodu, współistniejących chorób tarczycy i predyspozycji genetycznych.

Jod uwolniony z cząsteczki amiodaronu może być przyczyną: niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy i zapalenia tarczycy. Jak wspomniano metabolizm 200 mg tabletki amiodaronu dostarcza w ciągu doby 6-8 mg jodu i z uwagi na długi okres półtrwania uwalnianie ma miejsce także po odstawieniu leku. Podczas przewlekłego leczenia ilość jodu uwolnionego z jednej tabletki amiodaronu przekracza 30-krotnie dawkę dobową rekomendowaną osobie dorosłej, wynoszącą 150 μg. Nadmierna podaż jodu prowadzi w mechanizmie Wolffa-Chaikoffa do zahamowania syntezy i uwalniania hormonów tarczycy. U osób zdrowych ze sprawnym mechanizmem adaptacyjnym omijania zwanym escape fenomenon zablokowanie syntezy i uwalniania ustępuje po 48-72 godzinach. Brak mechanizmu adaptacyjnego prowadzi do niedoczynności tarczycy. Dotyczyć to może chorych z autoimmunizacyjną chorobą tarczycy tj. chorobą Gravesa i Basedowa oraz chorobą Hashimoto, a także tarczycy płodu oraz sporadycznie niewielkiego odsetka przypadków prawidłowej tarczycy. Nadmierna podaż jodu może prowadzić także do nadczynności tarczycy. Ryzyko dotyczy chorych z obecnością tkanki autonomicznej w tarczycy (wole guzowate nadczynne), przypadków choroby Gravesa i Basedowa oraz niewielkiego odsetka osób z tarczycą niezmienioną, ale z upośledzonym mechanizmem adaptacji do nadmiaru jodu. Jod jest wykorzystywany w tych przypadkach jako substrat do syntezy hormonów tarczycy w sposób niekontrolowany. Nadmiar jodu wywołuje ponadto nacieczenie limfocytarne tarczycy, zwiększenie miana przeciwciał tarczycowych, a także zwiększenie immunogenności tyreoglobuliny.

Amiodaron hamuje aktywność dejodynazy typu I w wątrobie i dejodynazy typu II w przysadce mózgowej powodując upośledzenie konwersji T₄ do T₃. Doprowadza to do obniżenia stężenia T₃ średnio o 20-30%, wzrostu stężenia T₄ o 20-40% i wzrostu stężenia rT₃ o 20-170%. Stężenie TSH wzrasta, ale zwykle pozostaje w zakresie normy. Wpływy te zaznaczają się przede wszystkim w pierwszych tygodniach-miesiącach leczenia. Po upływie 3 miesięcy leczenia stężenie TSH zwykle normalizuje się, stężenie T₄, fT₄ i rT₃ pozostaje nieznacznie podwyższone lub w górnym zakresie normy, natomiast stężenie fT₃ w dolnym zakresie normy. U większości chorych są to zmiany bezobjawowe.

Podobieństwo struktury cząsteczki amiodaronu i jego metabolitu desethylamiodaronu do tyroksyny prowadzi do konkurowania o miejsce wiązania z receptorem jądrowym. Efekt ten charakteryzuje się kardiowybiórczością i zaznacza wyłącznie w mięśniu sercowym. Prowadzi do bradykardii, zmniejszonego zużycia tlenu, wydłużenia okresu refrakcji i czasu trwania potencjałów czynnościowych. Amiodaron może prowadzić do hipercholesterolemii w następstwie obniżenia ekspresji zależnego od T₃ genu dla receptora LDL.

Bezpośredni cytotoksyczny wpływ na tyreocyty wywiera amiodaron, jego metabolit desethylamiodaron oraz jod, prowadząc do destrukcji tarczycy i uwolnienia hormonów tarczycy.

Zarówno cała cząsteczka amiodaronu, jak i zawarty w niej jod mogą prowadzić do narastania miana przeciwciał przeciwtarczycowych, zarówno przeciwtyreoglobulinowych (a-TG), przeciwpereoksydazowych (a-TPO), jak i przeciwreceptorowych (TRAb).

Ocena czynności tarczycy ze wstępnym uzyskaniem danych co do rodzinnego występowania autoimmunizacyjnych chorób tarczycy powinna być dokonana przed wdrożeniem amiodaronu i obejmować badanie TSH, fT₄ i p/c tarczycowych, a także usg tarczycy z oceną echogeniczności i obecności zmian ogniskowych. W czasie leczenia co 6 miesięcy i następnie 6 miesięcy po zakończeniu leczenia należy kontrolować stężenie TSH i fT₃.

Nadczynność tarczycy indukowana amiodaronem może być następstwem:

typ 1 – zwiększonej syntezy hormonów tarczycy T₄ i T₃ na skutek wykorzystania nadmiaru jodu jako substratu i dotyczy przypadków wola guzowatego zbudowanego z tkanki autonomicznej oraz choroby Gravesa i Basedowa (częstsza w Europie).

typ 2 – uwolnienia zapasów hormonów z uszkodzonych na skutek destrukcji pęcherzyków tarczycowych (częściej w USA).

typ 3 – mieszany, będący następstwem zarówno niekontrolowanej syntezy hormonów tarczycy wobec nadmiaru substratu, jak i destrukcji narządu.

Ryzyko wystąpienia indukowanej jodem nadczynności tarczycy jest pięciokrotnie większe na obszarach niedoboru jodu w porównaniu z sytuacją dostatecznej podaży. Koreluje z częstością występowania wola guzowatego nadczynnego (autonomicznych chorób tarczycy). Typ 1 nadczynności dotyczy około 2-15% leczonych, z przewagą mężczyzn w stosunku do kobiet jak 3:1. Ujawnia się zarówno w czasie stosowania leku po 4 miesiącach-3 latach leczenia, jak i po upływie 6-9 miesięcy po odstawieniu. Na obszarach dostatecznej podaży jodu zwykle rozwija się typ 2 indukowanej jodem nadczynności tarczycy, który dotyczy 3-5% leczonych.

Z uwagi na przeciwadrenergiczne działanie amiodaronu należy liczy się ze skąpoobjawowym obrazem klinicznym. Nadczynność tarczycy sugerują nawrotowe nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, zaostrzenie objawów choroby niedokrwiennej, spadek masy ciała, osłabienie mięśniowe, drżenie rąk czy stany lękowe. Wzrasta ryzyko zawału serca, udaru i arytmii komorowej.

Do rozpoznania indukowanej amiodaronem nadczynności tarczycy pomocne jest stwierdzenie podwyższonego stężenia T₃ i fT₃ oraz obniżonego stężenia TSH. Stężenie T₄ jest, jak wspomniano mało przydatnym parametrem, z uwagi na wpływ leku na aktywność dejodynazy typu I i obwodowy metabolizm hormonów tarczycy. W przypadkach nadczynności typu 1 stwierdza się zwykle obecność wola rozlanego lub guzowatego, orbitopatię tarczycową, obecność przeciwciał p/tarczycowych zarówno anty TPO, anty Tg, jak i p/receptorowi TSH (TRAb). Typ 2 najczęściej przebiega bez wola, bez orbitopatii i bez przeciwciał tarczycowych. Rozróżnienie dwóch typów możliwe jest w oparciu o badania dodatkowe, wśród których szczególną przydatność wykazuje ocena wewnątrztarczycowego przepływu krwi metodą kolor Doppler. Badanie to pozwala w 80% przypadków ustalić typ nadczynności tarczycy. W typie 1 stwierdza się wzmożone ukrwienie gruczołu tarczowego, w typie 2 brak ukrwienia. Kolejnym badaniem o potencjalnie dużej mocy diagnostycznej jest ocena jodochwytności tarczycy. W typie 1 jodochwytność tarczycy jest zachowana, ale T₂₄ obniżona do 5-17%. W typie 2 jodochwytność tarczycy jest zahamowana i zwykle wynosi < 1-2%. W praktyce ocena jodochwytności tarczycy w wielu przypadkach nie jest przydatna do rozróżnienia nadczynności typu 1 od typu 2 i część autorów nie przywiązuje do niej dużej wagi. Podobnie coraz rzadziej w celach diagnostycznych korzysta się z oznaczenia stężenia interleukiny 6, cytokiny prozapalnej, której stężenie jest szczególnie wysokie w nadczynności typu 2 i podwyższone w typie 1. W badaniu cytologicznym tarczycy w przypadkach nadczynności typu 2 można spodziewać się nacieczenia limfocytarnego. W każdym typie nadczynności wysokie jest stężenie tyreoglobuliny, białka produkowanego przez tyreocyty, którego stężenie wzrasta w każdym zaburzeniu budowy i czynności tarczycy. Użyteczne może być badanie scyntygraficzne tarczycy ^99mTc MIBI ze stwierdzeniem prawidłowej lub zwiększonej jodochwytności w typie 1 i obniżonej w typie 2. Rozróżnienie typu 1 i typu 2 jest często trudne, ale o tyle uzasadnione, że wyodrębnienie umożliwia wdrożenie celowanego leczenia (tab. 1, 2, 3). Poza zasadniczymi dwoma typami nadczynności występuje także postać mieszana (typ 3) wynikająca zarówno z niekontrolowanej syntezy hormonów tarczycy, jak i destrukcji narządu.

Potrzeba odstawienia amiodaronu w przypadkach indukowanej nadczynności tarczycy jest przez wielu autorów dyskutowana. Odstawienie nie będzie jednoznaczne z brakiem wpływu na tarczycę, ponieważ z uwagi na długi okres półtrwania sięgający 100 dni jego działanie będzie utrzymywać się przez wiele miesięcy. Zwykle zaleca się odstawienie leku, ale równocześnie zwraca uwagę, że amiodaron chroni serce przed niekorzystnym wpływem nadmiaru hormonów tarczycy blokując receptory β-adrenergiczne oraz obniżając stężenie trijodotyroniny poprzez hamowanie konwersji T₄ do T₃. W przypadku odstawienia chorzy zostają pozbawieni leku koniecznego do kontroli zagrażających życiu arytmii. Szereg doniesień wskazuje na zaostrzenie tyreotoksykozy po odstawieniu leku.

W typie 1, zwyczajowo zaleca się odstawienie amiodaronu i podanie leku blokującego syntezę hormonów tarczycy – tyreostatyku, w połączeniu z lekiem hamującym gromadzenie jodu w tarczycy i powodującym uwalnianie z tarczycy jodków nieorganicznych – nadchloranu. Stosowanie tiamazolu w dawce 30 mg/d i nadchloranu potasu w dawce 1 g/d przez 30 dni doprowadza zwykle do wyrównania czynności tarczycy. Stosowanie wysokich dawek nadchloranu, powyżej 1 g/d, długotrwałe powyżej 30 dni, wiąże się z ryzykiem poważnych objawów ubocznych, do których należy agranulocytoza, aplazja szpiku i niewydolność nerek. Za alternatywne postępowanie należy uznać stosowanie tyreostatyku łącznie z węglanem litu w dawce 900-1350 mg/d przez okres 4-6 tygodniu. Konieczne jest w tych przypadkach monitorowanie stężenia litu we krwi celem uniknięcia toksycznych stężeń. W przypadkach przewidywanej konieczności dalszego stosowania amiodaronu u chorych z nadczynnością typu 1 należy, po uzyskaniu eutyrezy, zaplanować dalsze etapy leczenia, polegające na eliminacji tkanki tarczycowej drogą radiojodoterapii lub operacji. Chorzy z nadczynnością tarczycy, u których kontynuowane jest leczenie amiodaronem wymagają stałej podaży tyreostatyku. U chorych, u których odstawiono amiodaron, możliwość zakończenia podaży tyreostatyku, w oparciu o przesłanki teoretyczne, pojawia się po stwierdzeniu prawidłowego wydalania jodu z moczem. Następuje to po około 6-18 miesęcy.

W nadczynności tarczycy typ 2 uzasadnienie patogenetyczne znajduje sterydoterapia z uwagi na działanie p/zapalne i stabilizujące błonę komórkową. Dodatkowym korzystnym efektem glikokortykoidów jest hamowanie aktywności dejodynazy typu I. Zwykle zaleca się doustnie prednison w dawce wstępnej 40 mg/d stosowanej przez 7-14 dni, stopniową redukcję dawki i odstawienie po 3 miesiącach. Inny schemat leczenia podali autorzy włoscy Bogazzi F i wsp. w 2009 roku Stosowali prednison w dawce 0,5 mg/kg przez 7-10 dni i stopniowo zmniejszali o 0,1 mg/kg co 7-15 dni, co pozwoliło uzyskać stan wyrównanej czynności tarczycy w ciągu 40 dni u 86% leczonych. Zestawili z grupą chorych z nadczynnością tarczycy typu 2 leczonych porównawczo tiamazolem w dawce 40 mg/d przez 40 dni. Stan wyrównania uzyskano w tej grupie tylko u 24% leczonych. Wyniki nie zaskoczyły autorów, nadczynność tarczycy będąca następstwem uszkodzenia tyreocytów nie reaguje na leki przeciwtarczycowe. Badania zostały podjęte z uwagi na dane statyczne wskazujące, że tylko 60% lekarzy w USA, 50% w Ameryce Łacińskiej i 46% w Europie decyduje się na stosowanie glikokortykoidów jako leków pierwszego rzutu w nadczynności tarczycy typu 2. Efekt leczenia daje się przewidzieć w oparciu o objętość wola i stężenie fT₄ przed rozpoczęciem leczenia nadczynności. Autorzy włoscy wykazali, że nie można liczyć na uzyskanie stanu wyrównanej czynności tarczycy w ciągu 30 dni leczenia u chorych dużym wolem (znormalizowana objętość > 12 ml/m²) i wysokim stężeniem wolnej tyroksyny (> 50 pg/ml). Ten typ indukowanej amiodaronem nadczynności tarczycy jest z patogenetycznego punktu widzenia samoograniczający się, a w procesie zdrowienia może dojść do niedoczynności tarczycy. Z uwagi na ryzyko kardiologiczne wydaje się jednak uzasadnione zastosowanie prednisonu, a brak stanu wyrównania po wielotygodniowym leczeniu zachowawczym może stanowić wskazanie do operacji tarczycy po przygotowaniu kwasem iopanowym. W typie 2 nadczynności, po uzyskaniu stanu wyrównania, nie ma konieczności eliminowania tkanki tarczycowej. Jak wspomniano, w fazie zdrowienia może wystąpić niedoczynność tarczycy, a nawroty nadczynności tego typu, nawet po ponownym zastosowaniu amiodaronu są notowane sporadycznie. W przypadkach mieszanej patogenezy nadczynności tarczycy uzasadnienie znajduje leczenie skojarzone, polegające na stosowaniu zarówno tyreostatyku, nadchloranu, jak i prednisonu (ryc. 2).

Z uwagi na trudności we wstępnym wyodrębnieniu typów nadczynności przydatny może okazać się schemat postępowania sugerujący rozpoczęcie leczenia od równoczesnej podaży tyreostatyku i prednisonu przez okres 2 tygodniu, następnie kontrolę stężenia T₃/fT₃ i w zależności od reakcji na leczenie decyzja co do kontynuowania tylko kortykoterapii lub stosowania tylko tyreostatyku (ryc. 3). Nie wszyscy chorzy z indukowaną amiodaronem nadczynnością tarczycy reagują pomyślnie na leczenie farmakologiczne. Wielomiesięczne utrzymywanie się nadczynności jest w tych przypadkach wskazaniem do operacji tarczycy. Współcześnie operacja tarczycy w stanie metabolicznym hipertyreozy jest akceptowanym sposobem leczenia wobec wyczerpania skuteczności metod zachowawczych. Należy dodać, że nadczynności tarczycy indukowanej amiodaronem nie można z reguły leczyć radiojodem z powodu niskiej jodochwytności tarczycy. Pojedyncze doniesienia wskazują na skuteczność radiojodoterapii po zastosowaniu rhTSH podanego celem zwiększenia jodochwytności tarczycy.

Od lipca 2009 roku FDA zarejestrowało inną pochodną benzofuranu, dronedaron do leczenia migotania przedsionków. Cząsteczka dronedaronu ma strukturę podobną do amiodaronu, ale nie zawiera jodu. Charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania sięgającym 30 godzin. Szereg wieloośrodkowych badań oceniało skuteczność i bezpieczeństwo leczenia dronedaronem. Dronedaron i jego metabolit debutyldronedaron w badaniach in vivo hamuje wiązanie T₃ z receptorem jądrowym. Nie stwierdzono jednak istotnego wpływu leku na czynność tarczycy. Nadczynność notowano u 8,4% leczonych w porównaniu z 14,1% w grupie placebo, natomiast niedoczynność w 5,5% w porównaniu z 3,5% w grupie placebo. Współcześnie prowadzone są badania nad inną pochodną benzofuranu, nie zawierającą jodu, celivaronem, który wykazuje cechy leku antyarytmicznego I, II, III i IV grupy i prawdopodobnie nie wywiera niekorzystnego wpływu na tarczycę.

Niedoczynność tarczycy indukowana amiodaronem jest następstwem braku mechanizmu adaptacji do nadmiaru jodu i wewnątrztarczycowego zablokowania organifikacji jodu. Najczęściej rozwija się u chorych, u których wyjściowo stwierdza się obecność p/ciał tarczycowych. Amiodaron może przyspieszyć wystąpienie niedoczynności w naturalnym przebiegu choroby Hashimoto prowadząc do indukowanego jodem uszkodzenia tyreocytów.

Stwierdzana jest przede wszystkim na obszarach dostatecznej podaży jodu, częściej u kobiet niż u mężczyzn (stosunek 1,5:1). Rozwija się w czasie leczenia, zwykle nie później niż po 18 miesiącach od włączenia leku. Odsetek jawnej niedoczynności, do której zaliczane są przypadki ze stężeniem TSH > 10 mU/l dotyczy około 5% leczonych na obszarach małej podaży i 13-20% w regionach dużej podaży jodu. Podawanie amiodaronu w ciąży może prowadzić do niedoczynności tarczycy u płodu. W grupie 64 kobiet ciężarnych leczonych amiodaronem u 11 (17%) noworodków wystąpiła przejściowa niedoczynność tarczycy, przy czym u 2 współistniała z wolem.

Obraz kliniczny jest podobny do niedoczynności spowodowanej innymi przyczynami. Zwykle objawy pojawiają się w pierwszych 18 miesiącach leczenia amiodaronem. Należą do nich zmęczenie, senność, nietolerancje zimna i sucha skóra.

Rozpoznanie ustalane jest często w oparciu o kontrolne badanie TSH w czasie leczenia. Potwierdzenie rozpoznania uzyskuje się stwierdzając podwyższone stężenie TSH i obniżone fT₄. Stężenie fT₃ nie ma mocy diagnostycznej, może być jak wspomniano obniżone także u chorych w stanie eutyreozy.

Odstawienie amiodaronu może prowadzić do ustąpienia niedoczynności tylko u chorych, u których nie współistnieje autoimmunizacyjna choroba tarczycy. W przypadkach obecności p/ciał tarczycowych oraz wola nie spodziewamy się po odstawieniu amiodaronu samoistnego ustąpienia niedoczynności i kwalifikujemy do leczenia. Zwykle leczenie polega na stosowaniu preparatu l-tyreoksyny bez konieczności odstawiania amiodaronu. W trakcie leczenia monitoruje się stężenie TSH i fT₄. Celem leczenia jest uzyskanie normalizacji stężenia TSH i fT_4..