Hormony tarczycy, będące pochodnymi aminokwasów, wywierają swój efekt biologiczny w mechanizmie genomowym i pozagenomowym. Wpływ genomowy odbywa się poprzez połączenie trijodotyroniny (T₃) ze swoistym receptorem jądrowym i prowadzi do stymulowania lub hamowania ekspresji genów dla określonych białek strukturalnych i enzymatycznych. Działanie pozagenomowe realizowane jest poprzez połączenie hormonów tarczycy (HT) z białkami zlokalizowanymi w obrębie mitochondriów i błon komórkowych (kinaza P13K, integryna αVβ3), co wpływa na aktywność niektórych kinaz białkowych, transport jonów, metabolizm glukozy, procesy proliferacji i angiogenezy. Oddziaływanie genomowe rozwija się w ciągu kilkudziesięciu minut do kilku godzin, a jego efekty mogą utrzymywać się przez kilka tygodni. Wpływ pozagenomowy realizowany jest w ciągu minut.

Powyższy złożony mechanizm działania HT odnosi się także do układu sercowo-naczyniowego. W tabeli 1 przedstawiono przykłady białek, których synteza regulowana jest genomowo przez HT.

HT regulują na drodze pozagenomowej aktywność błonowych kanałów sodowych, potasowych i wapniowych, a czynność pompy sodowo-potasowej oraz pompy wapniowej siateczki sarkoplazmatycznej kontrolowana jest w mechanizmie podwójnym: genomowym i pozagenomowym. HT działają na układ sercowo-naczyniowy wielokierunkowo, wpływając na:

– kardiomiocyty bezpośrednio,

– obniżając opór systemowy,

– zwiększając objętość krwi krążącej,

– modulując aktywność układu współczulnego,

– przyspieszając metabolizm lipidów,

– zwiększając zużycie tlenu.

Hormony tarczycy pobudzają syntezę łańcuchów ciężkich miozyny typu α (MHC – ang. myosin heavy chains) odpowiedzialnych za szybki skurcz mięśnia sercowego. W ludzkim sercu dominuje jednak izoforma MHC typu β, która znajduje się pod negatywną kontrolą T₃. HT stymulują syntezę aktyny i troponiny I. Dodanie T₃ do hodowli kardiomiocytów powoduje zwiększenie syntezy białek, czego nie stwierdza się dodając T₃ do hodowli fibroblastów. HT regulują dostępność jonów wapnia dla kardiomiocytów, wpływając pobudzająco na aktywność błonowych kanałów Ca²⁺, wymienników Na⁺/Ca²⁺ oraz kanałów Ca²⁺ (tzw. kanały rianodynowe – ang. ryanodine channels) i pompy wapniowej (Ca²⁺-ATP-azy) siateczki sarkoplazmatycznej. Pompa wapniowa aktywnie sekwestruje jony wapniowe w zbiornikach siateczki sarkoplazmatycznej podczas rozkurczu, podczas gdy kanały rianodynowe uwalniają je w czasie skurczu, zwiększając jego efektywność. Czynność Ca²⁺-ATP-azy jest hamowana przez fosfolamban, pozostający pod negatywną kontrolą T₃. Obydwa zjawiska będące pod kontrolą HT: synteza białek kurczliwych i regulacja stężenia wapnia w komórce odgrywają kluczową rolę w kurczliwości mięśnia sercowego. HT wpływają genomowo i pozagenomowo na czynność układu bodźco-przewodzącego, oddziałując bezpośrednio oraz poprzez receptor β1-adrenergiczny na przyspieszenie spoczynkowego potencjału czynnościowego i skrócenie czasu repolaryzacji.

Dodatni efekt inotropowy HT związany jest także pośrednio z obniżeniem oporu obwodowego. HT zmniejszają opór obwodowy poprzez bezpośredni wpływ na mięśniówkę tętniczek oporowych oraz prawdopodobnie poprzez zwiększenie syntezy tlenku azotu, hormonów natriuretycznych (przedsionkowy i mózgowy hormon natriuretyczny – ANP, ang. Atrial Natriuretic Peptide, BNP – ang. Brain Natriuretic Peptide) oraz stymulację α1-adrenergiczną. Spadek oporu obwodowego powoduje wzrost rzutu serca oraz zwiększenie ciśnienia tętniczego skurczowego i spadek rozkurczowego. Obniżenie średniego ciśnienia tętniczego pociąga za sobą aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron; dodatkowo T₃ stymuluje bezpośrednio syntezę substratu reniny w wątrobie. Zwiększona aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron powoduje wzrost reabsorpcji sodu w nerkach. To z kolei wpływa na zwiększenie objętości wewnątrznaczyniowej, do czego przyczynia się także bezpośredni pobudzający wpływ T₃ na syntezę erytropoetyny. Zwiększenie obciążenia wstępnego prowadzi do dalszego wzrostu kurczliwości mięśnia sercowego. Wydaje się, że HT nie obniżają oporu płucnego; przypuszcza się, że zwiększony rzut serca obserwowany w nadczynności tarczycy powoduje nadciśnienie płucne, a w konsekwencji niewydolność prawego serca często obserwowaną w stanach tyreotoksykozy.

HT wpływają na stężenie cholesterolu całkowitego i LDL – cholesterolu głównie poprzez zależne od T₃ wątrobowe receptory dla LDL. Stężenie cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL jest odwrotnie proporcjonalne do stężenia HT. Niedobór HT sprzyja rozwojowi miażdżycy.

Niedoczynność tarczycy dotyczy 1-6% populacji. Występuje 4-5 razy częściej u kobiet, a jej częstość rośnie z wiekiem. W 99% przypadków hipotyreoza ma charakter pierwotny i jest najczęściej spowodowana przewlekłym limfocytowym zapaleniem tarczycy (syn. choroba Hashimoto) lub rozwija się jako efekt jatrogenny w następstwie przebytego leczenia radiojodem lub operacji tarczycy. Rzadziej bywa skutkiem podostrego lub bezobjawowego zapalenia tarczycy, przebycia brachyterapii nowotworów okolicy głowy, szyi lub klatki piersiowej oraz stosowanych leków: amiodaronu, litu, interferonu α, aldesleukiny, sunitynibu. U 1% chorych niedoczynność tarczycy jest spowodowana uszkodzeniem przysadki lub podwzgórza i niedoborem czynników tropowych- TSH i TRH (tyreoliberyny).

W zapisie EKG obserwuje się bradykardię zatokową, blok przedsionkowo-komorowy I-III°, tachyarytmie komorowe, niski woltaż zespołów QRS, wydłużenie odcinka QT oraz zmiany w obrębie odcinka ST-T, polegające na obniżeniu odcinka ST i spłaszczeniu lub odwróceniu załamka T (ryc. 1, 2, 3).

W badaniu radiologicznym sylwetka serca może być powiększona wskutek obecności wysięku w worku osierdziowym. Przyczyny kardiomegalii różnicuje badanie echokardiograficzne, w którym ponadto stwierdza się niewydolność rozkurczową i zmniejszoną frakcję wyrzutową lewej komory.

Niedoczynność tarczycy powoduje zmiany anatomiczne i czynnościowe serca. Badania wykonane przy użyciu mikroskopu elektronowego wykazały obrzęk miofibrylli, zanik prążkowania, uszkodzenie mitochondriów, włóknienie podścieliska i akumulację kwaśnych mukopolisacharydów. Niedobór hormonów tarczycy prowadzi do rozwoju niewydolności skurczowej i rozkurczowej serca, która w skojarzeniu z typowo występującą bradykardią powoduje zmniejszenie objętości minutowej o 30-50%. Poza zwolnieniem rytmu zatokowego dochodzi do zaburzeń przewodnictwa przedsionkowo-komorowego i wydłużeniu odstępu QT, co sprzyja komorowym zaburzeniom rytmu (ekstrasystolia komorowa, częstoskurcz typu torsade de pointes). Charakterystycznym objawem jest wzrost oporu systemowego: od 1500-1700 dyn/sek/cm^-5 w stanie eutyreozy do 2100-2700 dyn/sek/cm^-5 w przypadkach niedoczynności tarczycy. Obserwuje się zaburzenia czynności śródbłonka i zmniejszenie wytwarzania tlenku azotu. Zwiększa się napięcie układu współczulnego, co jest przypuszczalnie zjawiskiem wtórnym do zmniejszenia rzutu serca. W niedoczynności tarczycy wzrasta stężenie noradrenaliny w surowicy i jej wydalanie z moczem oraz zmniejsza się gęstość receptorów β-adrenergicznych, co sprzyja zwiększeniu napięcia ścian naczyń. Opisane zjawiska sprawiają, że u ok. 30% chorych rozwija się łagodne nadciśnienie rozkurczowe o niskiej amplitudzie tętna. Aktywność reninowa osocza oraz stężenie angiotensyny i aldosteronu są niskie. W warunkach niedoczynności tarczycy zwiększa się przepuszczalność włośniczek dla płynów, sodu i albumin, które gromadzą się w przestrzeni pozanaczyniowej, a zmniejsza objętość wewnątrznaczyniowa, co jest kompensowane nadmiernym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (ADH – antidiuretic hormone). W efekcie dochodzi do powstawania wysięków w jamach ciała-worku osierdziowym, opłucnej i otrzewnej. Niewielki wysięk w worku osierdziowym pojawia się już w niewielkiej i umiarkowanej niedoczynności tarczycy i może przyjąć duże rozmiary w ciężkiej i długotrwałej hipotyreozie. Przypadki tamponady serca są bardzo rzadkie. Choroby autoimmunizacyjne tarczycy – choroba Hashimoto oraz choroba Gravesa i Basedowa, niezależnie od stanu czynnościowego gruczołu tarczowego mogą być przyczyną zmian w aparacie zastawkowym serca. U ok. 30% chorych obserwuje się pogrubienie i wypadanie płatków zastawki mitralnej a u ok. 20% zastawki aortalnej spowodowane akumulacją kwaśnych mukopolisacharydów, zaburzeniami syntezy kolagenu i uszkodzeniem strun ścięgnistych.

W niedoczynności tarczycy procesy lipolizy są upośledzone, a stężenie wolnych kwasów tłuszczowych jest obniżone. Zwiększa się stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL, triglicerydów, lipoproteiny A i B. Stężenie cholesterolu frakcji HDL może być zarówno prawidłowe, jak i obniżone lub podwyższone. Ponadto wzrasta poziom CRP i homocysteiny, co dodatkowo sprzyja rozwojowi miażdżycy. Niedoczynność tarczycy jest czynnikiem zwiększonego ryzyka choroby niedokrwiennej serca, incydentów sercowo-naczyniowych i związanej z nimi umieralności.

Subkliniczna, inaczej podkliniczna niedoczynność tarczycy charakteryzuje się bardzo skąpą symptomatologią i rozpoznawana jest na podstawie podwyższonego stężenia TSH i prawidłowych stężeń fT₃ i fT₄ we krwi. Częstość subklinicznej niedoczynności tarczycy (SNT) jest dość duża: choruje 1-10% populacji ogólnej. Choroba występuje 4-5 razy częściej u kobiet, a zachorowalność rośnie z wiekiem: w badaniu populacyjnym Whickham wykryto SNT u 17% kobiet > 75. roku życia i u 6,2% mężczyzn > 65. roku życia, a najwyższy odsetek SNT wśród ludzi starszych odnotowano w badaniu Colorado: 20% kobiet i 16% mężczyzn w ósmej dekadzie życia.

SNT wpływa niekorzystnie na układ krążenia, powodując zwolnienie relaksacji mięśnia sercowego i upośledzenie napełniania lewej komory. Oddziaływanie na czynność skurczową serca jest dyskusyjne, ale wykazano upośledzenie funkcji skurczowo-rozkurczowej serca w czasie wysiłku. SNT zwiększa opór systemowy: obserwowano nawet, że ciśnienie skurczowe i rozkurczowe wzrasta liniowo w zależności od wartości TSH pozostającego w przedziale normy 0,5-3,5 mU/l. Liczne badania wykazały upośledzenie czynności śródbłonka, zwiększenie sztywności tętnic oraz większy odczyn zapalny w płytkach miażdżycowych u nieleczonych w stosunku do otrzymujących lewotyroksynę.

Wpływ na metabolizm lipidów nie jest jasny, chociaż w wielu obserwacjach stwierdzano wzrost stężenia cholesterolu całkowitego, frakcji cholesterolu LDL i sprzyjającej miażdżycy frakcji oxy-LDL. Wydaje się, że zmiany w lipidogramie są wprost proporcjonalne do stężenia TSH. Wpływ niedoboru HT na lipidy krwi zależy prawdopodobnie od wrażliwości na insulinę; w warunkach insulinooporności SNT powoduje wzrost stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, natomiast gdy insulinowrażliwość jest zachowana, takie zjawisko nie występuje. SNT towarzyszy wzrost stężenia CRP, natomiast poziom homocysteiny nie ulega zmianie.

W wielu pracach wykazano, że SNT jest czynnikiem zwiększonego ryzyka miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca, a stężenie TSH > 7 mU/l – niewydolności serca. Z najnowszych obserwacji wynika jednak, że SNT powoduje zwiększone ryzyko choroby niedokrwiennej serca i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych przede wszystkim u ludzi poniżej 65. roku życia. W starszych grupach wiekowych takiej zależności nie stwierdzono, a u osób powyżej 80. roku życia wykazano, że nieznaczne podwyższenie stężenia TSH może wręcz wpływać korzystnie na długość i jakość życia.

U chorych z jawną i subkliniczną niedoczynnością tarczycy zaburzenia w układzie sercowo-naczyniowym i lipidogramie ustępują pod wpływem leczenia lewotyroksyną.

Szczególnym problemem klinicznym bywa leczenie L-T₄ pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Leczenie substytucyjne w tych przypadkach wywiera wpływ dwukierunkowy. Korzystne efekty polegają na zmniejszeniu obciążenia następczego (zmniejszenie oporu obwodowego), poprawie funkcji śródbłonka i zmniejszeniu zaburzeń lipidowych. Niekorzystny jest natomiast wzrost zużycia tlenu spowodowany zwiększeniem pracy serca oraz ryzyko zaburzeń rytmu wynikające z niedotlenienia i wzrostu gęstości receptorów β1-adrenergicznych. Większość chorych dobrze toleruje leczenie substytucyjne, ale u 10-15% dochodzi do nasilenia bólów dławicowych, a u ok. 2% do ich wystąpienia de novo. W przypadku współistnienia niedoczynności tarczycy z niestabilną chorobą wieńcową należy rozważyć zabieg rewaskularyzacji mięśnia sercowego przed rozpoczęciem leczenia L-T₄. W stanie niewyrównanej niedoczynności tarczycy bezpieczna jest, jak się wydaje, przezskórna angioplastyka. Operacja kardiochirurgiczna natomiast niesie większe ryzyko hipotonii w trakcie zabiegu oraz niewydolności serca, zaburzeń świadomości, niedrożności porażennej jelit i infekcji w okresie pooperacyjnym.

W przypadku SNT przebiegającej z niedużym wzrostem stężenia TSH, mieszczącym się w przedziale wartości od 5,0 mU/l do < 10 mU/l wskazania do leczenia substytucyjnego są dyskusyjne. Według najnowszych rekomendacji uwzględniających korzystny mechanizm działania HT w obrębie układu krążenia, leczenie L-T₄ należy włączyć u chorych z wysokim ryzykiem kardiologicznym: niewydolnością rozkurczową serca, nadciśnieniem tętniczym rozkurczowym, dyslipidemią, cukrzycą i nikotynizmem.

Zespół niskiej trijodotyroniny (zespół pozatarczycowy, ang. sick euthyroid syndrome, nonthyroidal illness) jest zjawiskiem biochemicznym związanym z zaburzeniami konwersji obwodowej T₄ do T₃, występującym w ciężkich chorobach ogólnoustrojowych i stanach głodzenia. Pod względem laboratoryjnym charakteryzuje się obniżonym stężeniem T₃ (fT₃), prawidłowym stężeniem T₄ (fT₄), czemu najczęściej towarzyszy obniżone stężenie TSH. Istotne znaczenie patogenetyczne w tym zespole przypisywane jest cytokinom: interleukinie 1 (IL1), interleukinie 2 (IL2), interleukinie 6 (IL6), interferonowi (IFN) i czynnikowi martwicy nowotworu (TNF), wydzielanym przez zmienione chorobowo tkanki. Z uwagi na hamujący wpływ cytokin na wydzielanie TRH i TSH zespół niskiej T₃ uważany jest coraz częściej za szczególną postać niedoczynności tarczycy typu centralnego.

Zaobserwowano, że zespół niskiej T₃ dość często towarzyszy ciężkim stanom kardiologicznym, takim jak: świeży zawał serca (nadir T₃ w 4 dobie, spadek stężenia T₃ o 40%), okres po operacjach kardiochirurgicznych oraz niewydolność serca. Występuje u 20-30% chorych z kardiomiopatią roztrzeniową, a stopień obniżenia T₃ koreluje ze stopniem niewydolności serca wg NYHA i jest bardziej istotnym wskaźnikiem śmiertelności niż wiek, frakcja wyrzutowa i dyslipidemia. Biorąc pod uwagę fakt, że kardiomiocyty nie posiadają 5’dejodynazy typu I przekształcającej miejscowo T₄ do T₃ jedynym źródłem T₃ dla serca jest krążenie. W przypadkach zespołu niskiej T₃ stwierdzono, że w sercu zachodzą zmiany charakterystyczne dla niedoczynności tarczycy: odpowiednia ekspresja genów, zmniejszenie kurczliwości i objętości wyrzutowej. Stąd podjęto próby podawania T₃ chorym z zespołem niskiej T₃ i przewlekłą niewydolnością krążenia lub będących po operacjach kardiochirurgicznych (CABG, chirurgia zastawek). W stanach pooperacyjnych przykładowo stosowano T₃ dożylnie w dawkach 0,175-0,333 μg/kg/h przez 6-9 godzin oraz 0,0275-0,0333 μg/kg/h przez 14-24 godziny. W części przypadków obserwowano korzystne wyniki: wzrost rzutu i indeksu serca, spadek oporu systemowego, zmniejszenie częstości występowania napadowego migotania przedsionków. Nie stwierdzano zmian w zakresie śmiertelności. W przypadku chorych z przewlekłą niewydolnością krążenia doświadczenie w stosowaniu T₃ jest niewielkie, a czas podawania leku krótki, kilkudniowy. Obserwowano poprawę wskaźników hemodynamicznych i biochemicznych pracy serca, nie stwierdzano wzrostu śmiertelności. Dalszych badań wymaga sposób optymalnego dawkowania i monitorowania chorych oraz bezpieczeństwo przewlekłego leczenia T₃ w tej grupie chorych.