Chłoniaki z obwodowych limfocytów T są rzadkimi nowotworami wywodzącymi się z post-grasiczych limfocytów T, które pojawiają się w węzłach chłonnych i wielu innych lokalizacjach pozawęzłowych, takich jak: skóra, jelita, wątroba, śledziona. Komórki NK (naturalnej cytotoksyczności) są ściśle związane z komórkami T, a nowotwory wywodzące się z tych komórek są razem ujęte w klasyfikacji WHO. Częstość występowania chłoniaków T-komórkowych w populacji zachodniej Europy waha się od 10 do 15% chłoniaków nieziarniczych, ale wśród populacji azjatyckiej sięga nawet 45% wszystkich chłoniaków. Znacznie rzadziej występują nowotwory wywodzące się z komórek naturalnej cytotoksyczności (NK) – stanowią około 2% przypadków. Częstość występowania podtypów chłoniaków T-komórkowych jest różna w zależności od szerokości geograficznej. W Europie występują głównie chłoniaki z obwodowych limfocytów T (PTCL-NOS), anaplastyczne (ALCL) i angioimmunoblastyczne (AITL), natomiast w Azji przeważają chłoniaki z komórek NK, związane z wirusem Epstein-Barr (EBV). Chłoniaki T-komórkowe często współistnieją z infekcją wirusową. Wspomniany wirus EBV związany jest z chłoniakami z komórek NK i chłoniakiem angioimmunoblastycznym, natomiast wirus HTLV1 współistnieje z białaczką T-komórkową dorosłych (ATLL). Stosowana w chłoniakach B-komórkowych czysto morfologiczna klasyfikacja, oparta na klasycznych czynnikach, takich jak wielkość i wygląd komórki oraz typ jej wzrostu, nie ma zastosowania w diagnostyce tych nowotworów ze względu na dużą różnorodność cech w wielu podtypach chłoniaków T-komórkowych. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) definiuje podtypy chłoniaków T-komórkowych w oparciu o ich lokalizację pierwotną: postacie białaczkowe, węzłowe i pozawęzłowe (tab. 1).

Danych dotyczących występowania i rokowania w poszczególnych podtypach chłoniaków T-komórkowych dostarcza International T cell Lymphoma Project (ITLP), w którym przeanalizowano dane pochodzące od 1314 pacjentów z 22 ośrodków na świecie (6). Wyniki tego opracowania są podane zbiorczo w tabeli 2.

Podstawą rozpoznania chłoniaków jest badanie histopatologiczne, do którego należy pobrać cały węzeł chłonny lub fragment zajętego narządu. Diagnoza właściwego podtypu chłoniaka powinna być potwierdzona przez hematopatologa w referencyjnym ośrodku. Opiera się na badaniu immunofenotypowym z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych. Pomocna bywa również cytometria przepływowa, cytogenetyka i badania molekularne. Klonalność komórek potwierdza obecność rearanżacji genu dla receptora T-komórkowego (TCR) wykonane badaniem PCR.

Rozpoznanie chłoniaka musi być w każdym przypadku uzupełnione o ocenę stopnia zaawansowania klinicznego choroby według skali Ann Arbor (m.in. badania obrazowe CT biopsja szpiku) oraz identyfikację pozostałych parametrów kliniczno-biologicznych wpływających na przebieg choroby. Wymagane są badania krwi: morfologia z rozmazem, badania biochemiczne ze szczególnym uwzględnieniem LDH, Beta2 mikroglobuliny, parametrów funkcji nerek i wątroby. Znaczenie badania PET-CT w diagnostyce chłoniaków T-komórkowych jest aktualnie przedmiotem badań klinicznych. Dostępne dane sugerują, że większość z tych nowotworów jest fludeoksyglukozo (FDG) – awidntna, chociaż z różną intensywnością (2-4). W związku z tym wykonywanie badania PET-CT w diagnostyce nie jest obecnie rekomendowane jako postępowanie rutynowe, może być natomiast pomocne w ocenie choroby resztkowej, pozostałej po chemioterapii, w przypadku niejednoznacznego opisu CT. Gdy wynik badania PET sugeruje czynną chorobę, konieczne jest wykonanie biopsji, celem potwierdzenia obecności nowotworu (5). Punkcja lędźwiowa i badanie obrazowe ośrodkowego układu nerwowego (CT lub MRI) jest wymagane tylko wówczas, gdy istnieją podejrzenia zajęcia OUN, co w przypadku chłoniaków T-komórkowych zdarza się rzadko. Konieczna jest dokładna ocena stanu chorego (PS) oraz chorób towarzyszących w celu podjęcia optymalnej decyzji co do sposobu leczenia pacjenta. Ustalenie rokowania w przypadku chłoniaków T/NK-komórkowych w oparciu o międzynarodowy wskaźnik rokowniczy (IPI) bywa mylące, ponieważ większość chłoniaków w momencie rozpoznania jest w grupie średniego i wysokiego ryzyka i rokują lepiej w stosunku do pacjentów z rozpoznaniem np. chłoniaka enteropatycznego EATL czy chłoniaka NK typu nosowego, będących w grupie niskiego ryzyka według IPI, a mających bardzo złe rokowanie. Dla chłoniaków T/NK-komórkowych zidentyfikowano cztery czynniki ryzyka: wiek, LDH, zajęcie szpiku oraz stan sprawności. Na podstawie tych czynników ryzyka powstały cztery grupy ryzyka: 0, 1, 2 lub > 3 czynników. 5-letnie przeżycia dla tych grup wynoszą odpowiednio 62%, 53%, 33% oraz 18% (7). Inny system oceny ryzyka uwzględnia wiek, stan sprawności, LDH i wskaźnik proliferacji komórek Ki67, wyróżnia trzy grupy ryzyka i w zależności od nich inne przeżycie (8). Rokowanie zależy również od lokalizacji choroby. Występująca często lokalizacja pozawęzłowa w tego typu chłoniakach rokuje źle (wyjątkiem są niektóre chłoniaki skórne o dobrym rokowaniu). Inne biologiczne markery prognostyczne mające znaczenie w rokowaniu zostały przedstawione w tabeli 3.

Rzadkość występowania poszczególnych podtypów chłoniaków T-komórkowych utrudnia przeprowadzenie randomizowanych badań klinicznych, co z kolei utrudnia ustalenie optymalnego postępowania terapeutycznego. Rekomendacje i wytyczne postępowania w poszczególnych podtypach są ustalane w oparciu o doniesienia oparte na małych grupach pacjentów, badaniach II fazy, porównaniach z grupami historycznymi oraz opinii ekspertów.

Standardem leczenia, pomimo niezadowalających wyników, pozostaje nadal chemioterapia CHOP. Wobec niepomyślnych wyników leczenia chorych z chłoniakami T-komórkowymi i braku optymalnego postępowania leczniczego w pierwszej linii, konieczne jest kwalifikowanie pacjentów do badań klinicznych. Aktualnie w Europie prowadzone jest badanie III fazy ACT1 i ACT2, w którym chorzy randomizowani są do CHOP14 +/- alemtuzumab (przeciwciało anty CD52), a dla pacjentów < 60 roku życia jako konsolidację wykonuje się auto-HSCT. Grupa SWOG w USA prowadzi badanie II fazy, w którym w pierwszej linii leczenia podawany jest program PEGS (gemcytabina, cisplatyna, etopozyd i metylprednizon). Konsolidacja za pomocą auto-HSCT w pierwszej remisji dla pacjentów kwalifikujących się do leczenia mieloablacyjnego jest obecnie zalecana dla chorych z 3-5 niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi wg IPI. Nie ma jednak badań randomizowanych, które potwierdzałyby wydłużenie czasu przeżycia pacjentów poddanych konsolidacji auto-HSCT w pierwszej remisji. Ważnym czynnikiem prognostycznym jest uzyskanie całkowitej remisji przed podaniem HDT/ASCT. W leczeniu nawrotów i postaci opornych wykorzystuje się wiele schematów chemioterapii podobnych do stosowanych w leczeniu chorych na chłoniaki B-komórkowe: DHAP, ESHAP, GDP, Gem/Ox, ICE, MINE, IVAC, romidepsyna, pralatrexat. Jeżeli w pierwszej linii nie zastosowano autoprzeszczepienia wskazana jest, po uzyskaniu remisji, kwalifikacja do auto- lub allotransplantacji. Wiele nowych leków jest obecnie w fazie badań klinicznych, niektóre z nich mają ugruntowaną pozycję w leczeniu chłoniaków T-komórkowych: romidepsyna (badanie II fazy) (9), pralatrexat (2007, 2008, badanie II fazy 2009) (9) czy brentuximab vedotin (skoniugowane z auristatyną p-ciało anty-CD30) w leczeniu opornych i nawrotowych postaci chłoniaka anaplastycznego (badanie II fazy) (11). U pacjentów wielokrotnie leczonych i opornych na leczenie po zastosowaniu nowych leków uzyskuje się obiektywne odpowiedzi u około 30% przypadków, po zastosowaniu brentuximab vedotin (SGN-35) w chłoniakach ALCL odpowiedzi rzędu 80%. Chłoniaki skórne T-komórkowe wymagają odrębnego podejścia terapeutycznego. Rekomendacje dotyczące postępowania terapeutycznego w tej grupie chorych opracowała Sekcja Chłoniaków Skóry Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków (M. Sokołowska-Wojdyło, 2010).

Chłoniak T-komórkowy enteropatyczny występuje bardzo rzadko. Po raz pierwszy został opisany przez Isaacson i Wright w 1978 roku. Stanowi 4,7% wszystkich chłoniaków i ok. 5% chłoniaków przewodu pokarmowego. Często współistnieje z celiakią (80% chorych), szczególnie narażeni na wystąpienie chłoniaka EATL są pacjenci w opornej fazie celiaklii (RCD typ II). Dotyczy ona ludzi w średnim wieku (mediana = 57 lat), w większości mężczyzn (61%). Choroba rozwija się z limfocytów, wewnątrz nabłonka przewodu pokarmowego. Opisywane są 2 podtypy histologiczne chłoniaka EATL. Pierwszy podtyp, występujący u 80% przypadków, jest chłoniakiem pleomorficznym z dużych i średnich komórek, z towarzyszącym naciekiem złożonym z eozynofili, histiocytów i limfocytów. Komórki chłoniaka charakteryzują się CD3+, CD4-, CD8-, CD56- i HLA-DQ2 dodatnim fenotypem, najczęściej związany jest on z celiakią. Drugi podtyp to wariant monomorficzny z małych komórek CD3+, CD4-, CD8+, CD56+, rzadziej HLA-DQ2 dodatni, rzadziej lub wcale niezwiązany z celiakią. Obecność rearanżacji genu dla receptora T-komórkowego (TCR) wykonane metodą PCR jest silnym czynnikiem predykcyjnym, pomocnym w identyfikacji pacjentów w opornej fazie celiakii (RCD), u których istnieje wysokie ryzyko rozwoju chłoniaka EATL. Obraz kliniczny obejmuje biegunkę, bóle brzucha, chudnięcie, niedożywienie spowodowane gorszym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, może wystąpić niedrożność przewodu pokarmowego lub perforacja. Stan ogólny chorego jest zwykle ciężki, często towarzyszą objawy ogólne (30%). Główna lokalizacja to jelito cienkie i grube, chociaż może się rozwinąć również w każdym odcinku przewodu pokarmowego, np. w żołądku. Występuje zwykle w postaci wieloogniskowych zmian wrzodziejących, guzków mnogich, rzadziej są to guzy większych rozmiarów. Często nacieka krezkę i węzły chłonne okołokrezkowe, rzadko dochodzi do rozsiewu choroby poza układ pokarmowy. Rokowanie jest bardzo złe, przeżycie całkowite szacuje się na około 7 miesięcy. Wyniki leczenia pogarszają dodatkowo zły stan ogólny chorych i zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. Diagnoza postawiona jest zwykle podczas laparotomii, możliwe jest również wykonanie badania endoskopowego z pobraniem wycinków. Leczenie chirurgiczne ma znaczenie w przypadku dużych guzów, kiedy istnieje potrzeba usunięcia masy nowotworu ze względu na ryzyko wystąpienia niedrożności, krwawienia lub perforacji przewodu pokarmowego. Stopień zaawansowania choroby określa klasyfikacja z Lugano i Manchester, opracowana dla pierwotnych chłoniaków przewodu pokarmowego. Ustalenie rokowania chłoniaka EATL w oparciu o międzynarodowy wskaźnik rokowniczy (IPI) nie jest do końca użyteczne, ponieważ większość chorych w momencie rozpoznania jest w grupie niskiego ryzyka według IPI (ograniczone zaawansowanie choroby, CS I-IIE), a mimo to rokuje bardzo źle. Leczenie z zastosowaniem chemioterapii CHOP nie daje zadowalających wyników (5-letnie przeżycie na poziomie 9-22%), chociaż pozostaje leczeniem z wyboru. Dla pacjentów młodszych, w dobrym stanie ogólnym, jako konsolidacja proponowane jest auto-HSCT w pierwszej linii leczenia. Autoprzeszczepienie jest stosowane także u pacjentów z oporną celiakią i wyniki są porównywalne do tych, uzyskiwanych u pacjentów bez towarzyszącej celiakii. Grupa SNLG (Scotland and the Northern Region of England) proponuje bardziej agresywny schemat leczenia CHOP x 1 kurs, IVE x 3 kursy, HD MTX + auto HSCT (kondycjonowanie z zastosowaniem chemioterapii BEAM lub Melfalanu z TBI). W porównaniu do grupy kontrolnej CHOP wyniki są znacznie lepsze – 5-letnie przeżycie 60%, w porównaniu z 22% (12). Ponieważ opisywane są przypadki długiego przeżycia, istotna jest intensyfikacja leczenia I linii u pacjentów nadających się do tego typu leczenia.

Chłoniaki z obwodowych komórek T są grupą rzadkich i niejednorodnych pod względem przebiegu klinicznego nowotworów. Rokowanie jest gorsze niż dla podobnej grupy nowotworów z komórek B, 5-letnie przeżycie wynosi około 30%. Chemioterapia CHOP pozostaje standardem leczenia, pomimo niezadowalających wyników. Intensyfikacja leczenia I linii jest obecnie kierunkiem poprawy wyników leczenia, ale wymaga potwierdzenia w randomizowanych badaniach klinicznych. Autotransplantacja wykonana w I linii leczenia stanowi opcję terapeutyczną dla pacjentów z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi. Choroba oporna lub nawrotowa powinna być leczona chemioterapią II linii, z uwzględnieniem auto-/allotransplantacji. Nowe leki (pralatrexat,romidepsyna) mają ugruntowaną pozycję w leczeniu choroby opornej lub nawrotowej. Chłoniak T-komórkowy jelitowy, enteropatyczny (EATL) jest bardzo rzadkim typem chłoniaków T-komórkowych, o bardzo złym rokowaniu. Często współistnieje z celiakią. Leczenie pierwszej linii to chemioterapia CHOP. Intensyfikacja leczenia wpływa na poprawę wyników leczenia, ale postępowanie to wymaga dalszego potwierdzenia w badaniach klinicznych.