|
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych s1, s. 69-78
*Maciej Szczepański, Wiesław Tarnowski
Zagrożenia żylną chorobą zakrzepowo-zatorową i jej zapobieganie
Risk and prevention of venous thromboembolic disease
Oddział Kliniczny Chirurgii Ogólnej i Przewodu Pokarmowego, Szpital im. Prof. Witolda Orłowskiego, Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Wiesław Tarnowski Streszczenie
Roczna zapadalność na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) jest w USA oceniana na 1 do 2 zachorowań rocznie wśród 1000 osób. Nie są znane podobne epidemiologiczne dane w Polsce i można tylko szacować, że roczna liczba tych zachorowań wynosi od 35 000 do 40 000 w skali kraju. Częstość tych zachorowań jest związana z czynnikami przyczynowymi, ujawniającymi się w życiu poszczególnej osoby. Najbardziej obciążające, ale jednocześnie najrzadsze są trombofilie wrodzone. Częściej ujawnianie się ŻChZZ jest związane z: – wiekiem chorego – nie ma granicy wieku predestynującej do zakrzepicy głębokich żył ale po 50. roku życia zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia tej zakrzepicy, – otyłością – BMI powyżej 30 wyraźnie usposabia do ujawniania się ŻChZZ, – zabiegami operacyjnymi, zwłaszcza na dużych stawach (biodrowy, kolanowy), – obłożną chorobą, połączoną z przedłużonym leżeniem starych ludzi, – urazami, zwłaszcza połączonymi z unieruchomieniem, – obecnością nowotworów złośliwych (rakiem), zwłaszcza w okresie leczenia chirurgicznego lub chemioterapią, – terapią hormonozastępczą lub ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych, – wielogodzinną (> 6 godzin) podróżą samolotem, – przebytą zakrzepicą głębokich żył z pozostawieniem zmian pozakrzepowych. Istnieją 3 główne przyczyny żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ): zwolnienie przepływu krwi w naczyniach żylnych przede wszystkim kończyn dolnych, zmiany śródbłonka żylnego oraz zmiany w układzie hemostazy. Możliwości wpływu na śródbłonek są najmniejsze, natomiast możliwe jest zapobieganie ŻChZZ przez: 1. poprawienie przepływu krwi w naczyniach żylnych kończyn dolnych, 2. stosowanie przeciwkrzepliwych leków oraz 3. łączenie obydwu tych metod, co jest najskuteczniejsze. Metody fizykalne polegają na przeciwstawieniu się zaleganiu krwi w głębokich żyłach dolnych kończyn. Najprostszym i dość skutecznym sposobem jest nakładanie pończoch elastycznych o stopniowanym ucisku. Stosowane jest również mechaniczne wyciskanie krwi z tych żył przy użyciu nadmuchiwanych futerałów zakładanych na golenie i uda lub na stopy. Farmakologiczne zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej polega na wstrzykiwaniu lub doustnym podawaniu leków, które pośrednio lub bezpośrednio hamują aktywność czynnika Xa lub trombiny. Najczęściej stosowana jest w podskórnych wstrzyknięciach jedna z drobnocząsteczkowych heparyn lub, rzadziej, niefrakcjonowana heparyna. Wstrzykiwany podskórnie fondaparynuks hamuje pośrednio czynnik Xa natomiast rywaroksaban (bezpośredni inhibitor czynnika Xa) i dabigatran (bezpośredni inhibitor trombiny) podawane są doustnie. Największą skuteczność w profilaktyce ŻChZZ osiąga się przez łączenie metod fizykalnych ze sposobami farmakologicznymi. Słowa kluczowe: zagrożenia żylną chorobą zakrzepowo-zatorową, zapobieganie tej chorobie
Summary
The annual morbidity of venous thromboembolism (VTE) is estimated in USA as 1 to 2 cases among 1000 persons in general population. There is a lack of similar data in Poland and it is possible only to assess roughly the annual number of VTE cases as 35000 to 40000. The appearance of VTE is connected in the particular person with the presence of definite cause of this disease. The most incriminating but at the same time seldom occurring are the congenital thrombophilias. The appearance of VTE is often connected with: – the age of the patient: there is not any definite age making the individual subject more prone to VTE but its occurrence is not unusual in persons older than 50 years of life, – obesity – BMI more than 30 is connected with more frequent VTE, – surgery, in particular abdominal surgery and the operations of great joints ( hip joint and knee joint), – bed-ridden disease, particularly occurring in old people, – injuries, especially joined by the prolonged immobilization, – cancer, in particular in patients undergoing surgery or chemotherapy, – hormone replacement therapy or use of oral contraceptives, – air travel longer than 6 hours, – VTE undergone by the individual patient in the past. There are 3 known causes of venous thromboembolic disease (VTE): slowing of the blood flow in the veins of lower limbs, changes in the venous endothelium and disturbances of blood coagulation. The influence on venous endothelium is the least possible therapeutic option at the present time but it is conceivable to increase the venous blood flow in the deep veins of lower limbs by the physical methods or to inhibit blood coagulation by the anticoagulants. The combination of these two therapeutic methods seems to be the most efficient way of VTE prophylaxis. The physical methods – application of graduated compression elastic stockings or periodical inflation of the sleeves surrounding the lower limbs – effectively counteract the slowing of the blood flow in these limbs. Pharmacological prevention of VTE consists of the injection or of the oral administration of the drug inhibiting directly or indirectly the activity of factor Xa or of thrombin. Most often one of the heparins, unfractionated or low molecular one, is subcutaneously injected. Fondaparinux is also subcutaneously injected inhibiting indirectly factor Xa, while rivaroxaban (direct inhibitor of factor Xa) or dabigatran (direct inhibitor of thrombin) are perorally administered. It is believed that the best prophylactic efficacy could be achieved by the simultaneous administration of pharmacologic drugs and application of physical methods. Key words: risk factors of venous thromboembolic disease and its prevention
Według Fowkesa i wsp. (1) ŻChZZ jest rozpoznawana co roku u ok. 5 spośród 10 000 osób i u 2 z nich jest określana jako idiopatyczna. Zdaniem Beckmana i wsp. (2) dokładna liczba osób, u których rozwija się ŻChZZ nie jest znana, ale roczne występowanie tej choroby w USA jest oceniane na 1 do 2 zachorowań wśród 1000 osób, co oznacza w tym kraju 300 000 do 600 000 zachorowań rocznie.
Zdaniem Heita (3) częstość zachorowań na ŻChZZ nie zmieniła się istotnie w ciągu ostatnich 25 lat, ale nie jest to opinia podzielana przez innych autorów, według których zwiększająca się częstość ŻChZZ jest wynikiem lepszej wykrywalności tej choroby. Powołując się na wcześniejsze zestawienie Heit’a, Raskob i wsp. (4) wymieniają liczbę 900 000 rocznych zachorowań na ŻChZZ w USA. Ageno i wsp. (5) w epidemiologicznym opracowaniu wymieniają liczbę około 100 chorych z ŻChZZ rocznie w populacji 100 000 osób. White (6) w oparciu o wyniki 5 prac epidemiologicznych opublikowanych w latach 1977-1998, wymienia częstość ŻChZZ w granicach od 70 do 113 pierwszorazowych zachorowań w populacji 100 000 osób w ciągu roku.
Nie są dostępne w Polsce dane statystyczne określające liczbę zachorowań na ŻChZZ ale można szacować, że roczna liczba tych zachorowań wynosi od 35 000 do 40 000 osób w skali kraju. Oczywiście, częstość tych zachorowań nie układa się równomiernie w całej populacji, ale zależna jest od obciążeń tzw. czynnikami ryzyka. Te czynniki są określane jako wrodzone, genetycznie uwarunkowane, oraz jako nabyte czynniki ryzyka związane z wiekiem, otyłością, urazem, zabiegiem chirurgicznym, z chorobą nowotworową (rakiem), z hormonoterapią lub z wielogodzinną podróżą lotniczą.
U zdrowego człowieka aktywne czynniki układu krzepnięcia są równoważone przez inhibitory tego układu i przez czynniki układu fibrynolitycznego, tworząc wraz ze śródbłonkiem wyściełającym naczynia układ hemostazy. Równowaga czynników aktywujących i hamujących ten mechanizm sprawia, że przerwanie ciągłości tkanek i miejscowa aktywacja układu krzepnięcia zatrzymuje krwawienie, natomiast w szczelnym układzie naczyń krwionośnych nie powinny tworzyć się skrzepliny zatrzymujące lub zwalniające w nich przepływ krwi. Tworzenie się tych skrzeplin określane jest jako żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) i towarzyszy jej obecność ww. czynników ryzyka. U większości chorych z tą chorobą można stwierdzić obecność wrodzonych lub, częściej, nabytych czynników ryzyka, ale nierzadko nie można stwierdzić ich obecności i wtedy określa się ŻChZZ jako idiopatyczną; można przypuszczać, że ta ostatnia grupa rozpoznań będzie zanikała w miarę poprawy diagnostyki klinicznej i laboratoryjnej.
Wiek chorego
Autorzy prac o ŻChZZ zgodnie stwierdzają, że poza małą grupą chorych z wrodzonym, genetycznie uwarunkowanym defektem w układzie hemostazy, przypadki ŻChZZ wśród dzieci i młodzieży należą do rzadkości. Według White’a (6) zachorowalność na ŻChZZ w grupie chorych między 25. a 35. rokiem życia wynosi przeciętnie 30 chorych wśród 100 000 osób, natomiast w przedziale 70 do 79 lat aż 300 do 500 zachorowań. W zestawieniu Beckmana i wsp. (2) opartym na 4 pracach źródłowych podano, że wśród osób poniżej 15. roku życia roczna częstość ŻChZZ jest poniżej 0,5/1000 osób, w grupie między 15. a 44. rokiem życia wynosi 1,49/1000 osób, między 45. a 79. rokiem życia wynosi 1,92 /1000 osób a powyżej 80. roku życia wynosi 5 do 6 zachorowań wśród 1000 osób.
Skłonność chorych w podeszłym wieku do ŻChZZ może wiązać się zarówno z mniejszą wydolnością inhibitorów układu krzepnięcia (antytrombina, układ białka C), mniejszą wydolnością aktywatorów układu fibrynolitycznego (t-PA), z wolniejszym przepływem w naczyniach żylnych, jak i ze zmianami strukturalnymi w wyściółce śródbłonkowej naczyń żylnych. Nie wydaje się, by można było zwolnić lub zatrzymać te zmiany związane z wiekiem chorych ale świadomość prawdopodobnej obecności tych zmian powinna skłaniać do wczesnego i możliwie skutecznego zapobiegania ŻChZZ, zwłaszcza przy istnieniu dodatkowego czynnika ryzyka tej choroby.
Otyłość
Nadmierna waga ciała jest według Eichingera i wsp. (7) czynnikiem ryzyka zarówno pierwszego incydentu ŻChZZ, jak i nawrotów tej choroby. Według Zasad Medycyny Wewnętrznej Harrisona (8) podstawą oceny masy ciała jest obliczenie wskaźnika masy ciała – body mass index (BMI) – i jest to ciężar ciała w kilogramach podzielony przez kwadrat wzrostu wyrażonego w metrach. Według Eichingera i wsp. (7) BMI uważa się za prawidłowy, jeżeli wynosi poniżej 25, za nadwagę uważa się BMI ≥ 25 ale < 30, a kryterium otyłości jest BMI ≥ 30. Autorzy ci sądzą, że u chorych z przebytą ŻChZZ ryzyko nawrotu tej choroby wykazuje nieomal linijną zależność od zwiększenia masy ciała. W porównaniu do osób o prawidłowej masie ciała, ryzyko nawrotu ŻChZZ było o 30% większe u chorych z nadwagą i o 60% większe u osób z otyłością. Według Darvalla (9) nadmierna masa ciała może być związana ze zmianami w układzie krzepnięcia, obejmującymi zwiększone stężenia osoczowych czynników krzepnięcia lub zahamowanie aktywności fibrynolitycznej, ale zdaniem Eichingera i wsp. (7), otyłość predysponuje przede wszystkim do zastoju żylnego sprzyjającego zakrzepicy głębokich żył. Również Ageno i wsp. (5) stwierdzili, że otyłość, w szczególności otyłość brzuszna, jest niezależnym czynnikiem ryzyka ŻChZZ.
Mary Cushman (10), opierając się na 4 pracach źródłowych formułuje opinię, że otyłość dwu lub trzykrotnie zwiększa ryzyko ŻChZZ zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn, a skłonność osób z otyłością do ŻChZZ nie jest związana z podwyższonymi poziomami fibrynogenu, czynnika VIII lub IX. Według tej autorki, w roku 2000 w USA obserwowano 62 000 chorych w wieku od 45 do 64 lat z ŻChZZ i z otyłością i, jej zdaniem, 38 000 tych zachorowań było związanych ze wzrostem liczby osób z otyłością w tej grupie wiekowej.
Wydaje się, że zmiana trybu życia i odżywiania, z wynikającą stąd skłonnością do otyłości (zwiększenie BMI ponad 30) może być coraz częstszą, chociaż nie jedyną, przyczyną zwiększenia częstości zachorowań na ŻChZZ w polskiej populacji.
Zabiegi chirurgiczne
Przebieg leczenia po zabiegach chirurgicznych był w latach 1975-1998 często wikłany przez pooperacyjną ŻChZZ w szpitalach, w których profilaktyka przeciwzakrzepowa nie była stosowana i częstość tego powikłania wynosiła od 24,4 do 37%. Zbliżoną częstość bezobjawowej zakrzepicy żylnej wśród chorych poddanych chirurgicznemu leczeniu bez przeciwzakrzepowej profilaktyki wymieniają Geerts i wsp. 15 do 30% (11).
Przyjmuje się na ogół (11, 12), że chorzy po zabiegach w ogólnej chirurgii nie wymagają profilaktyki, jeżeli są to małe i krótkotrwałe zabiegi (15-30 minut), a ponadto jeżeli ci chorzy nie są obciążeni dodatkowymi czynnikami ryzyka, m.in. nie przekroczyli 40. roku życia; w tej grupie chorych podstawowym sposobem uniknięcia ŻChZZ jest wczesne uruchomienie. Chorzy zaliczeni do grupy średniego i dużego ryzyka winni otrzymywać profilaktykę farmakologiczną, niekiedy połączoną z metodami fizykalnymi. Założeniem farmakologicznej profilaktyki jest przeciwdziałanie śródoperacyjnej aktywacji układu krzepnięcia krwi (13) ale immunoenzymatyczne badania stężenia krążącej trombiny w czasie i po operacji w obrębie jamy brzusznej nie potwierdziły zahamowania przez drobnocząsteczkową heparynę śród- i pooperacyjnego wzrostu tego czynnika. Według Wakefielda i wsp. (14) heparyna ma również przeciwzapalne właściwości. Stłumienie odczynu zapalnego ściany żylnej może zapobiegać lub zmniejszyć tworzenie się śródżylnych skrzeplin.
Spodziewano się, że śródotrzewnowe zabiegi laparoskopowe będą w mniejszym stopniu wikłane przez pooperacyjną ŻChZZ, ale dotychczasowe obserwacje nie potwierdzają jednoznacznie tego przypuszczenia. Według Garga i wsp. (15) pneumoperitoneum z użyciem CO2 stymuluje śródoperacyjną aktywację układu krzepnięcia w czasie operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego i chorzy z istniejącymi czynnikami ryzyka (wiek, otyłość) poddani tej operacji stanowią grupę ryzyka pooperacyjnej ŻChZZ, co uzasadnia wybór profilaktyki. Natomiast zdaniem Geertsa i wsp. (11) chorzy poddani zabiegowi operacyjnemu przez laparoskop nie wymagają okołooperacyjnej profilaktyki ŻChZZ jeżeli nie ma innych, dodatkowych czynników ryzyka.
Zabiegi operacyjne na dużych stawach, np. aloplastyka stawu biodrowego lub aloplastyka stawu kolanowego są obciążone dużym ryzykiem ŻChZZ: 42 do 56,5% zakrzepic wśród chorych, u których nie stosowano profilaktyki. Jest obecnie regułą stosowanie okołooperacyjnej profilaktyki przeciwzakrzepowej u tych chorych.
ŻChZZ u chorych leczonych zachowawczo
Najczęściej wymienianymi rozpoznaniami u chorych z ŻChZZ leczonych w oddziałach chorób wewnętrznych są: zastoinowa niewydolność serca, ostra niewydolność oddechowa, ciężkie zakażenie (sepsa), przedłużające się unieruchomienie w łóżku, udar niedokrwienny, zaawansowany wiek, otyłość i przebyta zakrzepica głębokich żył (5, 11, 16-18). Według Bouthiera (19) i Goldhabera i wsp. (20) 50 do 70% objawowych żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych zostało rozpoznanych u chorych w oddziałach wewnętrznych.
W roku 2008 opublikowano wyniki badań częstości, stopnia ryzyka i profilaktyki ŻChZZ u chorych przyjętych w trybie nagłym do oddziałów chirurgicznych i internistycznych, i program tych badań nazwano ENDORSE. W badaniach tych brała udział również polska grupa badawcza (21). 514 chorych leczonych z przyczyn internistycznych określono jako obarczonych zwiększonym ryzykiem ŻChZZ ale tylko 32,5% z nich otrzymywało profilaktykę przeciwzakrzepową. W zestawieniu chorych leczonych w 8 szwajcarskich szpitalach (18) podano, że 49,4% chorych leczonych w oddziałach wewnętrznych tych szpitali otrzymywało profilaktykę przeciwzakrzepową, chociaż przyjmując kryteria ryzyka ŻChZZ przyjęte w tych szpitalach tą profilaktykę powinno było otrzymywać 58,7% chorych.
Chorzy hospitalizowani w oddziałach chorób wewnętrznych są często obciążeni szeregiem czynników ryzyka ŻChZZ, ale dwa z tych czynników są najczęstsze u tych chorych – wiek i przedłużone leżenie. Biorąc również pod uwagę te czynniki oraz chorobę, która stanowi dodatkowy czynnik ryzyka, profilaktykę przeciwzakrzepową należy rozpoczynać wcześnie – bezpośrednio po przyjęciu do oddziału.
Urazy
Wynikiem urazu jest uszkodzenie lub przerwanie ciągłości tkanek i, niekiedy, wyłączenie czynności aparatu kostno-stawowo-mięśniowego. Uszkodzenie tkanek powoduje uwolnienie do krążenia czynnika tkankowego, który łącząc się z czynnikiem VII aktywuje zewnątrzpochodny tor krzepnięcia i stopień tej aktywacji jest zależny od rozległości uszkodzenia tkanek: skrajną postacią tego uszkodzenia jest zespół zmiażdżenia. Drugą składową tego mechanizmu jest unieruchomienie i wyłączenie pracy mięśni, np. u chorych z opatrunkiem gipsowym nałożonym na kończynę dolną. Według Kearona (22) zakrzepica żylna rozpoczyna się zwykle w głębokich żyłach goleni, często znajdując swój początek w zachyłkach zastawek tych żył. Vis a tergo krwi napływającej z układu tętniczego przez naczynia włosowate jest niewystarczająca dla osiągnięcia skutecznego dosercowego przepływu żylnego w kończynach dolnych. Chorzy z zastojem w tych żyłach, spowodowanym unieruchomieniem kończyn dolnych lub obłożną chorobą, są narażeni na ŻChZZ. Wymieniane są różne częstości tej choroby po urazach: według Geertsa i wsp. (23) wśród 349 chorych z urazami, ŻChZZ rozpoznano u 57,6% chorych i najczęściej to powikłanie rozpoznawano u chorych z urazem rdzenia kręgowego. Nawet po wielomiesięcznej rehabilitacji chorych z para- lub tetraplegią, ŻChZZ obserwowano u 15% z nich (24).
Geerts i wsp. (11) zalecają, jeżeli jest to możliwe, zapobieganie ŻChZZ u wszystkich chorych z dużymi urazami i to postępowanie powinno być wszczęte również tak szybko, jak to jest możliwe. Należy również rozważyć tę profilaktykę u chorych z unieruchomieniem co najmniej dwóch stawów, których czynność jest konieczna dla czynności łydkowej pompy żylno-mięśniowej, np. stawu kolanowego i skokowego.
Nowotwory złośliwe
Według Heit’a i wsp. (3) czynny proces nowotworowy towarzyszy prawie 20% incydentów ŻChZZ. W badaniach populacji kalifornijskiej (25) stwierdzono, że 21% chorych z ŻChZZ w 1996 roku miało jednocześnie lub w ciągu poprzedzających 6 miesięcy rozpoznanego raka. Heidrich i wsp. (26) stwierdzają, powołując się na 17 oryginalnych prac, że częstość ŻChZZ u chorych ze złośliwym guzem mieści się zwykle w granicach od 10 do 15%. Zdaniem Falangi (27) 18 do 29% żylnych incydentów zakrzepowych jest związanych z obecnością raka, a według Paneesha i wsp. (28) w populacji 10 015 ambulatoryjnych chorych z ŻChZZ u 13,6% z nich stwierdzono również obecność raka. Według Noble i Pasi (29) ryzyko ŻChZZ jest 7-krotnie większe u chorych z rakiem w porównaniu z innymi chorymi.
Ocena częstości ŻChZZ u chorych z rakiem zależy również od kryteriów rozpoznawania zakrzepicy żylnej. W materiale Heidricha i wsp. (26) częstość ŻChZZ była różna, w zależności od sposobu oceny: retro- bądź prospektywnego. W grupie 409 chorych z nowotworami, ocenianych retrospektywnie, których nie badano systematycznie dla wykrycia ŻChZZ, częstość tego powikłania wyniosła 6,6%. W prospektywnej części badań autorzy badali systematycznie 97 chorych z nowotworowymi guzami i w tej grupie chorych stwierdzili obecność ŻChZZ u 33% chorych. Można sądzić, że systematyczna ocena (np. ultrasonograficzna) chorych ze złośliwymi guzami ale bez klinicznych objawów ŻChZZ jest w stanie wykryć o wiele częściej obecność tej choroby, niż wskazywałyby na to objawy kliniczne.
Autorzy prac o ŻChZZ u chorych z nowotworami złośliwymi zwracają uwagę na związek między lokalizacją tych nowotworów a częstością zakrzepicy żylnej. Według Wun i White’a (30) częstość ŻChZZ w zależności od umiejscowienia raka przedstawia się następująco: trzustka, żołądek, nerka, pęcherz moczowy, macica, płuco, jelito grube. Noble i Pasi (29) wymieniają następujące narządy, których rak jest wikłany przez ŻChZZ: jajniki, mózg, trzustka, chłoniak (bez lokalizacji), żołądek, nerki, jelito grube, wątroba. Heidrich i wsp. (26) wymieniają następującą częstość wikłania choroby nowotworowej przez ŻChZZ, w zależności od umiejscowienia tej choroby i od rodzaju oceny: w ocenie retrospektywnej – żołądek, trzustka, choroby hematologiczne, jelito grube, płuca, gruczoł krokowy, jajniki, a w ocenie prospektywnej – jelito grube, żołądek, trzustka, choroby hematologiczne, płuca, jajniki, gruczoł krokowy.
Istnienie przerzutów raka zwiększa prawdopodobieństwo ŻChZZ, a procedury leczenia nowotworów również zwiększają takie prawdopodobieństwo. Zabieg chirurgiczny u chorych z rakiem jest połączony z 2 do 4 razy większym prawdopodobieństwem pooperacyjnych żylnych powikłań zakrzepowych w porównaniu z podobnym ryzykiem u nienowotworowych chorych poddanych podobnemu zabiegowi (25). Również leczenie niechirurgiczne: chemioterapia, terapia hormonalna, leki antyangiogenne i połączenia tych metod leczenia zwiększają prawdopodobieństwo ŻChZZ u chorych z rakiem (29).
Prowadzone były badania nad trombogennymi właściwościami tkanek nowotworowych i według Noble i Pasi (29) komórki guzów mogą aktywować układ krzepnięcia na drodze uruchamiania różnych mechanizmów: prokoagulacyjnego, proagregacyjnego i fibrynolitycznego. Zdaniem Falangi i Gordona (31) komórki raka produkują prokoagulant, proteazę cysteinową, która bezpośrednio aktywuje czynnik X bez obecności czynnika VII. Szczepański i wsp. (32) nie potwierdzili obecności tego niezależnego od czynnika VII prokoagulantu w tkance nowotworowej przewodu pokarmowego i nerki, stosując w układzie badawczym osocze pobrane od osób z wrodzonym niedoborem czynnika VII. Autorzy ci stwierdzili uprzednio (33) większą aktywność prokoagulacyjną w homogenatach prawidłowej błony śluzowej żołądka lub jelita grubego niż w homogenatach wycinków pobranych z utkania raka tych narządów. Te oznaczenia aktywności prokoagulacyjnej in vitro nie muszą odpowiadać zachowaniu się tej aktywności in vivo. Usprawiedliwione wydaje się być przypuszczenie, że wzrost guza pierwotnego i guzów przerzutowych jest nieproporcjonalnie szybki w stosunku do unaczynienia tych guzów. Komórki niedokrwionego guza mają skłonność do obumierania i uwalniania do krążenia materiału prokoagulacyjnego, podobnego do naturalnego czynnika tkankowego i uwalnianie tego materiału może aktywować zewnątrzpochodny układ krzepnięcia.
Leczenie hormonalne
Kobiety wchodzące w okres menopauzy otrzymują dość często leki hormonalne dla złagodzenia objawów wypadnięcia hormonów płciowych z endokrynologicznego milieu kobiety. Najczęściej stosowanymi w terapii hormonozastępczej są: estrogen, estrogen w połączeniu z progestagenem i syntetyczny tybolon. Daly i wsp. (34) ocenili, że w badanej populacji kobiet częstość spontanicznej ŻChZZ wynosiła 10,9 zachorowań wśród 100 000 kobiet w przedziale 45-64 lat bez terapii hormonozastępczej, natomiast aż 27,4 zachorowań w tym samym wieku ale otrzymujących terapię hormonozastępczą.
Podobny problem jest związany ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych. Przyjmowanie tych środków zwiększa ryzyko ŻChZZ. Chociaż całkowite ryzyko zakrzepicy żylnej u kobiet biorących środki antykoncepcyjne nie jest duże, to według Rosendaal i wsp. (35) przyjmowanie drugiej generacji tych środków zwiększa ryzyko ŻChZZ 2 do 4 razy w porównaniu do kobiet nie przyjmujących ich, a trzeciej generacji – nawet 3 do 8 razy.
Podróż samolotem
Istnieją różne opinie o zagrożeniu zakrzepicą głębokich żył pasażerów długich lotów. Różnice te wynikają z faktu, że rozpoznanie tej zakrzepicy nie zawsze jest oparte na wyniku obiektywnego badania; obecnie takim badaniem jest ultrasonograficzne badanie głębokich żył wykonane w czasie rzeczywistym z obrazowaniem w prezentacji B; wiarygodność tego badania zwiększa się przez ucisk odcinka żyły podejrzanej o obecność skrzepliny – jest to t.zw. ultrasonografia kompresyjna.
Przyjmuje się, że zagrożenie przez ŻChZZ pojawia się po co najmniej 6 godzinach lotu i czynnikami składającymi się na to zagrożenie są: 1) siedząca pozycja ze zgiętymi stawami kolanowymi, zwłaszcza w klasie ekonomicznej (małe odstępy miedzy fotelami), stąd niekiedy stosowane określenie: „syndrom klasy ekonomicznej”, 2) obniżona wilgotność powietrza w kabinie pasażerskiej, 3) obniżenie cząstkowego ciśnienia tlenu w kabinie i, w efekcie, w pęcherzykach płucnych i w krwi tętniczej, 4) aktywacja czynników krzepnięcia w osoczu na wysokości przelotowej samolotów pasażerskich. Ocena ilości pasażerów z zakrzepicą żył głębokich dolnych kończyn, którzy opuszczają samolot po co najmniej 6-godzinnym locie jest trudna do określenia, ale w materiale Belcaro i wsp. (36) było to co najmniej 2,8% spośród pasażerów o podwyższonym ryzyku. Philbrick i wsp. (37) sformułowali następująco swoje wnioski: pasażerowie podróżujący samolotem krócej niż 6 godzin, a nawet dłużej, ale nie obciążeni czynnikami ryzyka, nie muszą stosować profilaktyki przeciwzakrzepowej, natomiast pasażerowie lecący dłużej i obciążeni tymi czynnikami, powinni zastosować fizykalne lub farmakologiczne sposoby zapobiegania ŻChZZ.
Związek między tą chorobą a porami roku był przedmiotem doniesień opublikowanych w ciągu ostatnich dwóch dekad. Dentali i wsp. (38) stwierdzili w swoim opracowaniu podsumowującym doniesienia szeregu autorów, że istnieje skłonność do sezonowego zwiększania się częstości zarówno zakrzepicy głębokich żył, zatoru tętnicy płucnej, jak i śmiertelnego zatoru tej tętnicy. Wszystkie te postacie ŻChZZ są częściej obserwowane w miesiącach zimowych niż w miesiącach letnich. Mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni poznany, ale zdaniem Dentali i wsp. (38), może być przynajmniej częściowo uzasadniony zmianami poziomów czynników krzepnięcia w osoczu. Według Vogela i Spanutha (39) zmiany tych poziomów oraz obwodowe zwężenie naczyń krwionośnych pod wpływem klimatycznego ochłodzenia mogą zmniejszać przepływ krwi w kończynach dolnych i, poprzez to zmniejszenie, zwiększać ryzyko zakrzepicy żylnej tych kończyn w miesiącach zimowych.
Przebyta zakrzepica głębokich żył
Śródżylna skrzeplina powstająca w przebiegu tej zakrzepicy może ulec całkowitemu rozpuszczeniu przez mechanizm fibrynolizy bądź ulec organizacji i przerośnięciu początkowo włóknikiem, a później tkanką łączną, ze zbliznowaceniem odcinka żylnego. Nawet ultrasonografia nie jest w stanie dokładnie uwidocznić zmian naczynia żylnego po przebytej zakrzepicy i bardziej obrazowym badaniem jest flebografia wstępująca bądź zstępująca z użyciem materiału kontrastującego; jest to jednak badanie inwazyjne, wykonywane obecnie rzadko.
Praktycznie, przebyta zakrzepica głębokich żył jest połączona z ryzykiem nawrotu tej zakrzepicy. Jest to szczególnie duże ryzyko w ciągu pierwszego roku po przebytej ŻChZZ, ale nawet dawniej przebyta zakrzepica głębokich żył stanowi ryzyko jej nawrotu i jest wskazaniem do profilaktyki, jeżeli łączy się u jednego chorego z innym czynnikiem ryzyka, np. z wiekiem powyżej 60. roku życia, z otyłością lub z leżeniem dłuższym, niż 3 dni.
Trombofilie wrodzone
Według Łopaciuka wrodzona trombofilia oznacza dziedzicznie uwarunkowaną skłonność do zakrzepicy żylnej (40). Najczęstszą przyczyną wrodzonej trombofilii jest błąd genetyczny w syntezie proakceleryny, czyli czynnika V. Błąd ten powoduje zmianę w syntezie tego białka i w konsekwencji jego oporność na proteolityczny wpływ aktywowanego białka C (APC). Prawidłowo, białko to aktywowane przez kompleks: trombina – trombomodulina, hamuje układ krzepnięcia przez proteolizę dwóch kofaktorów tego układu: czynnika Va (proakceleryny) i czynnika VIIIa. Wspomniana wyżej zmiana w syntezie pierwszego z tych czynników powoduje jego oporność na APC i taką jego postać nazwano czynnikiem V Leiden, od nazwy miasta, w którym został on wykryty i opisany.
Białko C, kluczowe w fizjologicznej kontroli układu krzepnięcia, i jego kofaktor – białko S, są glikoproteinami syntetyzowanymi w komórkach wątroby i do pełnej ich syntezy jest konieczna gamma-karboksylacja reszt kwasu glutaminowego w obecności witaminy K w hepatocytach. Wrodzony niedobór każdego z tych białek powoduje zmniejszenie hamującego ich wpływu na układ krzepnięcia i sprzyja chorobom zakrzepowym. Oprócz wrodzonego, genetycznie uwarunkowanego niedoboru tych białek możliwy jest również ich niedobór w przebiegu chorób miąższu wątroby lub w wyniku niedoboru witaminy K.
Niedobór unieczynniającego szereg czynników krzepnięcia fizjologicznego inhibitora układu krzepnięcia – antytrombiny – powoduje ciężką skazę tego układu. Homozygoci z niedoborem antytrombiny nie przeżywają wczesnego okresu po urodzeniu, heterozygoci ze stężeniem antytrombiny około 50% normy mają zwykle pierwszy incydent ŻChZZ w 2 lub 3 dekadzie życia i zwykle ten incydent jest wynikiem dołączenia się innego czynnika ryzyka.
Inną przyczyną wrodzonej, genetycznie uwarunkowanej trombofilii jest mutacja genu G20210A protrombiny i, wprawdzie struktura cząsteczki protrombiny u tych osób jest prawidłowa, ale u 87% nosicieli tej mutacji zawartość protrombiny w osoczu jest zwiększona. Sądzi się, że to zwiększone stężenie protrombiny powoduje również zwiększoną generację trombiny.
Opisywano chorych ze zwiększonymi stężeniami innych czynników krzepnięcia (VIII, IX, XI), ale związek między zwiększonymi stężeniami tych czynników a ujawnieniem się ŻChZZ nie został jednoznacznie stwierdzony w dużych próbach klinicznych. Należy również wspomnieć o hiperhomocysteinemii wrodzonej lub nabytej, jako możliwej przyczynie nawrotów zakrzepicy głębokich żył.
Rozpoznanie genetycznie uwarunkowanej wrodzonej trombofilii nie jest łatwe, ponieważ wymaga diagnostyki laboratoryjnej, możliwej do wykonania tylko w wyspecjalizowanych pracowniach. Wstępne przypuszczenia o możliwości obecności takiej trombofilii można podjąć na podstawie wywiadów zebranych od chorego i jego rodziny, ale rozpoznanie musi być oparte na wynikach badań laboratoryjnych. Jednoczesne wystąpienie wrodzonej trombofilii i nabytego (lub nabytych) czynnika ryzyka znacznie zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia ŻChZZ i wymaga zastosowania wczesnej i skutecznej profilaktyki tej choroby.
W dalszej części tej pracy będą zwięźle omówione fizykalne i farmakologiczne sposoby zapobiegania ŻChZZ.
Istnieją 3 główne przyczyny ŻChZZ: zwolnienie przepływu krwi w naczyniach żylnych kończyn dolnych, zmiany śródbłonka żylnego oraz zmiany w układzie hemostazy (41). Możliwości wpływu na śródbłonek są najmniejsze, natomiast możliwe jest zapobieganie ŻChZZ przez:
1. poprawienie przepływu w żylnych naczyniach dolnych kończyn metodami fizykalnymi,
2. zahamowanie aktywności układu krzepnięcia lekami przeciwkrzepliwymi oraz
3. łączenie obydwu tych metod, co jest najskuteczniejsze.
Metody fizykalne
Zakrzepice głębokich żył, wikłane niekiedy zatorem tętnic płucnych, najczęściej rozpoczynają się w głębokich żyłach dolnych kończyn i, niekiedy, w splotach żylnych miednicy. Według Ouriela i wsp. (42) obecność skrzeplin u chorych z zakrzepicą głębokich żył dolnych kończyn stwierdzono w żyłach goleni u 83% chorych a w żyłach udowo-podkolanowych u 53% chorych. Umiejscowienie tych skrzeplin w żyłach kończyn dolnych zmniejszało się w kierunku proksymalnym. Jest to zgodne z obserwacją, że najskuteczniejszą częścią mięśniowo-żylnego mechanizmu wymuszającego dosercowy przepływ żylny z obwodowych części dolnych kończyn są głębokie żyły w mięśniach goleni. Skurcz tych mięśni, otoczonych mocną powięzią, powoduje wzrost ciśnienia w głębokich żyłach goleni z 10-12 mm Hg do nawet 200 mm Hg w czasie chodu, w fazie oparcia się na palcach stóp. Sprzyjającą zakrzepicy sytuacją jest zwiotczenie tych mięśni w okresie przedłużonego leżenia: po zabiegach operacyjnych wykonanych w ogólnym znieczuleniu i w czasie obłożnej choroby, zwłaszcza u chorych w podeszłym wieku. Zapobiegając początkowi zakrzepicy w głębokich żyłach dolnych kończyn można zastosować u tych chorych jedną z fizykalnych metod stymulujących dogłowowy przepływ żylny i zmniejszających prawdopodobieństwo ŻChZZ.
Najprostszą z tych metod, możliwą do zastosowania w każdych warunkach, jest nałożenie pończoch elastycznych o stopniowanym ucisku. Ucisk ten jest zwiększony w kierunku obwodowym kończyny i, wg Agu i wsp. (43), krótkie pończochy, obejmujące stopę i goleń są równie skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żylnej, jak długie pończochy sięgające na udo. Ta postać profilaktyki jest szczególnie łatwa do zastosowania u osób aktywnych, ale obciążonych ryzykiem ŻChZZ, np. u pasażerów długotrwających podróży lotniczych.
U chorych leżących, zwłaszcza w szpitalu z odpowiednimi możliwościami technicznymi, możliwe jest wymuszenie dogłowowego przepływu żylnego w kończynach dolnych przez zastosowanie m.in. następujących sposobów:
1. Naprzemiennie nadmuchiwane co minutę przez 10 sek do ciśnienia 35-40 mm Hg futerały, zakładane na te kończyny.
2. Sekwencyjnie nadmuchiwane od obwodu kończyn w kierunku dogłowowym futerały, zakładane na kończyny dolne. Modyfikacją tego sposobu jest pneumatyczny sekwencyjny ucisk, wywierany oddzielnie na każdej kończynie przez zasilany przez baterię zminiaturyzowany aparat. Stosując ten aparat chory nie musi przebywać w łóżku i może chodzić.
3. Naprzemienny ucisk podeszwowych splotów żylnych przez mankiety zakładane na stopy, nadmuchiwane co 20 sekund. Jest to sposób szczególnie przydatny do zastosowania u chorych poddawanych zabiegom operacyjnym w obrębie dolnych kończyn, np. aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego.
Na szczególną uwagę, ze względu na skuteczność w profilaktyce ŻChZZ, zasługują metody łączące sposoby fizykalne z zastosowaniem profilaktycznych dawek leków przeciwkrzepliwych, omawiane na zakończenie tej pracy.
Profilaktyka ŻChZZ z zastosowaniem przeciwkrzepliwych leków
Powstanie skrzepliny w obrębie ogniska zakrzepicy żylnej łączy się z mniej lub bardziej rozległą aktywacją układu krzepnięcia krwi. Wprawdzie ta aktywacja rozpoczyna się od adhezji i agregacji krwinek płytkowych lub przynajmniej łączy się z nimi, ale próby zapobiegania ŻChZZ przez stosowanie leków hamujących te przemiany płytkowe są nieskuteczne (44). Pierwszym skutecznym i szeroko stosowanym lekiem w tej profilaktyce okazała się być heparyna.
Standardowa heparyna, otrzymywana z błony śluzowej jelit świni lub płuc wołu, jest glikozaminglikanem, pośrednim inhibitorem czynników układu krzepnięcia, przede wszystkim trombiny (czynnika IIa) i czynnika Xa. Określenie heparyny, jako pośredniego inhibitora, wiąże się z faktem, że heparyna nie wpływa bezpośrednio na te czynniki ale poprzez naturalny inhibitor układu krzepnięcia, antytrombinę, przyśpieszając o trzy rzędy wielkości wiążący i hamujący wpływ tej ostatniej na aktywne białka krzepnięcia. Cząsteczka heparyny jest zbiorem łańcuchów wielocukrów i poszczególne łańcuchy różnią się masą cząsteczkową, ale średnia ich masa wynosi 15 000 D. Przyspieszający wpływ heparyny na antykoagulacyjną aktywność antytrombiny zależy od wielkości cząsteczki heparyny: jeżeli jej masa cząsteczkowa nie przekracza 5400 D, to aktywowana przez nią antytrombina wiąże i unieczynnia tylko czynnik Xa. Jeżeli jednak masa cząsteczki heparyny przekracza tą wartość, to aktywowana przez nią antytrombina unieczynnia zarówno czynnik Xa jak i trombinę. Praktycznie, przetwory heparyny standartowej niefrakcjonowanej (HNF) są mieszaniną cząsteczek o różnej masie (ich średnia masa wynosi ok. 15 000 D) i ich zdolność aktywacji antytrombiny powoduje, że końcowy wynik aktywacji anty-trombiny w stosunku do czynnika Xa i do trombiny wynosi w przybliżeniu, jak 1:1.
Według Thomasa (45) związanie przez antytrombinę 1 jednostki czynnika Xa zapobiega powstaniu ponad 50 jednostek trombiny, następnej w aktywacyjnej sekwencji układu krzepnięcia. Znajomość tej sekwencji legła u podstaw wysiłków nad wyprodukowaniem przetworów heparyny o masach cząsteczkowych nieprzekraczających 5400 D, tzw. heparyn drobnocząsteczkowych (HDCz), i te heparyny są obecnie powszechnie stosowane w zapobieganiu ŻChZZ. Jednakowoż, przetwory HNF są nadal przedmiotem klinicznych ocen w zapobieganiu ŻChZZ. W 2010 roku opublikowano wyniki dwóch takich ocen (46, 47). W pierwszej z nich stwierdzono, że zarówno 2 wstrzyknięcia 5000 j HNF jak i 1 wstrzyknięcie 40 mg HDCz były skuteczne i dobrze tolerowane u ciężko chorych chirurgicznych, chociaż 2 wstrzyknięcia HNF, w ciągu doby częściej powodowały krwiaki i broczenia z rany operacyjnej. W drugiej z tych prac 2 wstrzyknięcia HNF po 5000 j w ciągu doby były mniej skuteczne, niż 3 wstrzyknięcia tej heparyny. Profilaktyczny efekt 3 wstrzyknięć HNF był porównywalny do 1 wstrzyknięcia HDCz, ale 3 wstrzyknięcia HNF w ciągu doby niekiedy łączyły się ze zwiększoną częstością krwawień.
W polskim Urzędowym Wykazie Produktów Leczniczych heparyna niefrakcjonowana (HNF) w dawkach przeznaczonych do podskórnych wstrzyknięć zapobiegawczych (5000 j.m. w 0,2 ml) nosi nazwę Coaparin.
W 2010 roku obecnych jest w tym wykazie 5 przetworów drobnocząsteczkowych heparyn (HDCz):
1. Clexane (nazwa oryginalna: enoksaparin sodium), masa cząsteczkowa 4500 daltonów, aktywność 100 j anty-Xa/1 mg, dawka profilaktyczna dla chorych o średnim ryzyku ŻChZZ wynosi 20 mg i jest wstrzykiwana podskórnie 2 godz. przed operacją (jeżeli jest to profilaktyka u operowanych chorych). Chorym z ryzykiem ŻChZZ ocenianym jako duże, wstrzykuje się 40 mg 12 godz. przed operacją i 12 godz. po operacji.
2. Fraxiparine (nazwa oryginalna: nadroparin calcium), m.cz. średnio 4300 D, aktywność 950 j.m. anty-Xa/0,1 ml, dawka profilaktyczna dla chorych o średnim ryzyku ŻChZZ wynosi 2850 j.m. anty-Xa (0,3 ml) i jest wstrzykiwana 2 godz. przed operacją i 24 godz. po operacji. Chorym z ryzykiem ŻChZZ ocenianym jako duże, wstrzykuje się podobną dawkę Fraxipariny do 3 doby po operacji, a następnie zwiększa się tą dawkę do 0,4 ml, jeżeli masa ciała przekracza 71 kg.
3. Fragmin (nazwa oryginalna: dalteparin sodium), m.cz. średnio 6000 D, aktywność 2500 j.m. anty-Xa/0,2 ml lub: 5000 j.m. anty-Xa/0,2 ml, 7500 j.m. anty-Xa /0,3 ml, 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml. Dawka profilaktyczna dla chorych o średnim ryzyku ŻChZZ wynosi 2500 j.m. i jest wstrzykiwana 2 godz. przed operacją i 24 godz. po operacji. Dawka profilaktyczna dla chorych o wysokim ryzyku ŻChZZ wynosi 5000 j. i jest wstrzykiwana 12 godz. przed operacją i 12 godz. po operacji.
4. Clivarin (nazwa oryginalna: reviparin sodium), m.cz. 3900 D, aktywność 1432 j.m. anty-Xa/0,25 ml; dawka profilaktyczna dla chorych o średnim ryzyku ŻChZZ jest wstrzykiwana 2 godziny przed zabiegiem operacyjnym, a następnie po 24 godzinach. Dawka profilaktyczna dla chorych o wysokim ryzyku ŻChZZ wynosi 3436 j.m. (0,6 ml) i wstrzykuje się ją 12 godz. przed zabiegiem, a następnie co 24 godziny.
5. Fluxum (nazwa oryginalna: parnaparinum natrium), m.cz. 4500 D, aktywność 1065 anty-Xa/0,1 ml, dawka profilaktyczna dla chorych o średnim ryzyku ŻChZZ wynosi 3200 j.m. anty-Xa (0,3 ml) i wstrzykuje się ją 2 godziny przed operacją a następnie po 24 godz. Dawka profilaktyczna dla chorych o wysokim ryzyku ŻChZZ wynosi 6400 j.m. (0,6 ml), wstrzykuje się ją 12 godzin przed operacją a następnie 12 godzin po niej.
Ponadto w polskim Urzędowym Wykazie Produktów Leczniczych wymienione są trzy leki stosowane w profilaktyce ŻChZZ, które nie są zaliczane do drobnocząsteczkowych heparyn:
1. Arixtra (nazwa oryginalna: fondaparynux), jest syntetycznie otrzymanym pentasacharydem, o m.cz. 1728 D (48). Fondaparynux jest pośrednim inhibitorem czynnika Xa, ponieważ wpływa na jego aktywność przez wywołanie zmian konformacyjnych w cząsteczce antytrombiny. Ta konformacyjna zmiana cząsteczki antytrombiny zwiększa ok. 300 razy jej zdolność wiązania i unieczynniania czynnika Xa. Fondaparynux nie wpływa na aktywność trombiny i na czynność krwinek płytkowych, m. inn. można go stosować u chorych z małopłytkowością poheparynową. Fondaparynux stosuje się w postaci podskórnych wstrzyknięć. Zgodnie z Urzędowym Wykazem Produktów Leczniczych nosi nazwę: Arixtra, w ampułkowanych dawkach 2,5 mg/0,5 ml. Dawka stosowana najczęściej w profilaktyce ŻChZZ: 2,5 mg/0,5 ml, wstrzykiwana jest u operowanych chorych w 6 godzin po zabiegu, a następnie co 24 godziny.
Badania nad skutecznymi postaciami doustnych leków przeciwkrzepliwych, które zapobiegają ŻChZZ i nie wymagają laboratoryjnej kontroli, doprowadziły do wyprodukowania bezpośredniego inhibitora czynnika Xa-rywaroksabanu – i bezpośredniego inhibitora trombiny – dabigatranu (48, 49).
2. Xarelto (nazwa oryginalna – rywaroksaban) produkowany jest pod postacią 10 mg tabletek i stosowany jest w zapobieganiu ŻChZZ, jako wysoce wybiórczy bezpośredni inhibitor czynnika Xa. Xarelto nie wpływa hamująco na aktywność trombiny. Wskazaniem do stosowania xarelto jest profilaktyka ŻChZZ, w szczególności po wykonanej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Zalecaną dawką jest 10 mg xarelto (1 tabletka) przyjęte 6 do 10 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, a następnie 10 mg xarelto co 24 godziny.
3. Bezpośrednim inhibitorem trombiny jest pradaxa (nazwa oryginalna – dabigatran) produkowany pod postacią kapsułek zawierających 75 mg lub 110 mg dabigatranu. Wskazaniem do stosowania pradaxa jest profilaktyka ŻChZZ po przebytej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Zalecana jest dawka 220 mg pradaxa, przy czym w charakterystyce produktu leczniczego zaleca się podanie 1 kapsułki (110 mg) w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia aloplastyki a następnie po upływie 24 godzin rozpoczęcie podawania 1 raz w ciągu doby 2 kapsułek (220 mg).
Wymienione powyżej leki przeciwkrzepliwe stanowią postęp w profilaktyce ŻChZZ: można je stosować doustnie, nie wymagają kontroli laboratoryjnej i, w przeciwieństwie do antagonistów witaminy K (acenocumarol, warfina), ich dawki są stałe. Trwają badania nad jeszcze bardziej stabilnymi lekami i jest możliwe, że będą one dostępne w chwili ukazania się tej pracy.
Dwa aspekty tej profilaktyki wymagają omówienia: trwanie tej profilaktyki u niektórych chorych eksponowanych na ryzyko ŻChZZ i zwiększenie skuteczności tej profilaktyki przez łączenie metod fizykalnych z lekami przeciwkrzepliwymi.
Autorzy prac o profilaktyce ŻChZZ u chorych szczególnie zagrożonych ryzykiem tej choroby określali zależność między długością trwania tej profilaktyki a częstością tego powikłania. Planes i wsp. (50) stosowali profilaktykę ŻChZZ przez zastosowanie drobnocząsteczkowej heparyny (enoksaparyny) przez 14 dni po aloplastyce stawu biodrowego a Dahl i wsp. (51) podobną profilaktykę z użyciem dalteparyny przez 7 dni po tej operacji. Po tym okresie profilaktyki wszyscy ci chorzy byli losowo randomizowani i następnie połowa z nich otrzymywała przez następne 3 lub 4 tygodnie profilaktyczne dawki drobno-cząsteczkowej heparyny a druga połowa – placebo. 7,1% chorych otrzymujących enoksaparynę miało ŻChZZ na zakończenie tej profilaktyki (50), natomiast wśród chorych otrzymujących placebo to powikłanie wystąpiło u 19,3%. W próbie klinicznej, w której oceniano przedłużoną profilaktykę z użyciem dalteparyny, częstość ŻChZZ wśród chorych otrzymujących tą heparynę wyniosła 11,8%, natomiast w grupie placebo – 25,8% (51). Bergqvist i wsp (52) rozpoznawali ŻChZZ u chorych poddanych chirurgicznemu leczeniu z powodu raka narządów jamy brzusznej. Wszyscy chorzy w tej próbie otrzymywali przez 6 do 10 dni po operacji 40 mg enoksaparyny a następnie byli losowo randomizowani: połowa chorych otrzymywała przez następne 19 do 21 dni również 40 mg enoksaparyny, natomiast druga połowa otrzymywała placebo. Częstość ŻChZZ po tym czasie wśród chorych otrzymujących enoksaparynę wyniosła 4,8%, a wśród chorych z grupy placebo – 12%. Przy obecnej skłonności do możliwie krótkiej hospitalizacji, chorzy po wykonanej aloplastyce dużych stawów a nawet po dużych zabiegach w jamie brzusznej są wypisywani ze szpitala i przekazywani pod opiekę lekarza domowego (medycyny rodzinnej), który zwraca uwagę na gojenie się ran pooperacyjnych i, ewentualnie, na rehabilitację po zabiegach na stawach. Wydaje się celowa kontynuacja profilaktyki ŻChZZ po tych zabiegach co najmniej przez 4 do 6 tygodni i takie zalecenie wydaje się być szczególnie istotne u chorych w podeszłym wieku po przebytej aloplastyce dużych stawów.
Na zakończenie tego krótkiego przeglądu wskazań do profilaktyki ŻChZZ i możliwości tej profilaktyki należy przedstawić celowość łączenia przyspieszonego przepływu żylnego z zahamowaniem układu hemostazy. Wyniki tych połączonych fizykalnych i farmakologicznych sposobów są osiągane zasadniczo różnymi metodami, ale: 1) ich wyniki są ze sobą porównywalne i 2) najskuteczniejsze jest ich łączenie. Powyżej wymieniono szereg leków obecnych w Urzędowym Wykazie Produktów Leczniczych, natomiast najprostszą i zawsze dostępną fizykalną metodą przyspieszenia przepływu krwi w głębokich żyłach goleni i, tym samym zapobiegania ŻChZZ jest nałożenie krótkich pończoch elastycznych o stopniowanym ucisku. Według wiadomości dostępnych Autorom, żaden pojedynczy farmakologiczny lub fizykalny sposób zapobiegania ŻChZZ nie jest równie skuteczny, jak połączenie tych sposobów. Piśmiennictwo
1. Fowkes FJ, Price JF, Fowkes FGR: Incidence of diagnosed deep vein thrombosis in the general population: systemic review. Eur J Vasc Endovasc Surg 2003; 25: 1-5.
2. Beckman MG et al.: Venous Thromboembolism. A Public Health Concern. Am J Prev Med 2010; 38: S495-S501.
3. Heit JA: The Epidemiology of Venous Thromboembolism in the Community. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 370-372.
4. Raskob GE, Silverstein R, Bratzler DW et al.: Surveillance for Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism. Am J Prev Med 2010; 38: S502-S509.
5. Ageno W, Squizzato A, Garcia D, Imberth D: Epidemiology and Risk Factors of Venous Thromboembolism. Semin Thromb Hemost 2006; 32: 651-658.
6. White RH: The Epidemiology of Venous Thromboembolism. Circulation 2003; 107: 1-4.
7. Eichinger S, Hron G, Bialonczyk C et al.: Overweight, obesity, and the risk of recurrent venous thromboembolism. Arch Intern Med 2008; 168: 1678-83.
8. Olefsky JM: Obesity. [In:] Harrison’s Principles of Internal Medicine. New York, Toronto, Mc Graw – Hill Book Company, 11th Edition, 1987; 1671-1676.
9. Darvall KA, Sam RC, Silverman SH et al.: Obesity and Thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2007; 33: 223-233.
10. Cushman M: Epidemiology and Risk Factors for Venous Thrombosis. Semin Hematol 2007; 44: 62-9.
11. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF et al.: Prevention of Venous Thromboembolism. Chest 2008; 133 (Supplement): 381S-453S.
12. Szczepański M: Zakrzepica żył głębokich i zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych. Warszawa, PZWL, Wydanie II, 2007.
13. Nielsen VG, Asmis LM: Hypercoagulability in the perioperative period. Best Pract Res Anaesthesiol 2010; 24: 133-144.
14. Wakefield TW, Strieter RM, Prince MR et al.: Pathogenesis of venous thrombosis: a new insight. Cardiovasc Surg 1997; 5: 6-15.
15. Garg PK, Teckchandani N, Hadke NS et al.: Alteration in coagulation profile and incidence of DVT in laparoscopic cholecystectomy. Int J Surg 2009; 7: 130-5.
16. Baglin T: Venous thromboembolism in hospitalized patients: a public health crisis? Brit J Haematol 2008; 141: 764-70.
17. Prandoni P: Acquired Risk Factors for Venous Thromboembolism in Medical Patients. Hematology 2005: 337-340.
18. Chopard P, Doerfller-Melly J, Hess V et al.: Venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill medical patients: definite need for improvement. J Intern Med 2005; 257: 352-357.
19. Bouthier J: The venous thrombotic risk in nonsurgical patients. Drugs 1996; 52 (suppl): 16-29.
20. Goldhaber SZ, Dunn K, Mac Dougall RC et al.: New onset of venous thromboembolism among hospitalized patients at Brigham and Women’s Hospitals is caused more often by prophylaxis failure than by withholding treatment. Chest 2000; 118: 1680-1684.
21. Musiał J, Sydor J i badacze ENDORSE: Ryzyko i profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorych przyjętych w trybie nagłym do oddziałów internistycznych lub chirurgicznych – wyniki badania ENDORSE w Polsce. Pol Arch Med Wewn 2008; 118: 555-562.
22. Kearon C: Natural history of venous thromboembolism. Circulation 2003; 107 (suppl. 1); 1-22.
23. Geerts WH, Code KI, Jay RM et al.: A prospective study of venous thromboembolism after major trauma. N Engl J Med 1994; 331: 1601-1606.
24. Mackiewicz-Milewska M, Lach-Inszczak S, Hryncewicz W et al.: Częstość występowania zakrzepicy żylnej pacjentów unieruchomionych po urazach rdzenia kręgowego i ciężkich uszkodzeniach mózgu. Pol Przegl Chir 2009; 81: 326-336.
25. 25. White RH, Zhou H, Murin S, Harvey D: Effect of ethnicity and gender on the incidence of venous thromboembolism in a diverse population in California in 1996. Thromb Haemost 2005; 93: 298-305.
26. Heidrich H, Konau E, Hesse P: Asymptomatic venous thrombosis in cancer patients – a problem often overlooked. Results of a retrospective and prospective study. Vasa 2009; 38: 160-6.
27. Falanga A: The incidence and risk of venous thromboembolism associated with cancer and nonsurgical cancer treatment. Cancer Invest 2009; 27: 105-115.
28. Paneesha S, Mc Manus A, Arya R et al.: Frequency, demographics and risk (according to tumor type or site) of cancer associated thrombosis among patients seen at outpatient DVT clinics. Thromb Haemost 2010; 103: 338-343.
29. Noble S and Pasi J: Epidemiology and pathophysiology of cancer-associated thrombosis. Br J Cancer 2010; 102: 52-59.
30. Wun T and White RH: Venous thromboembolism (VTE) in patients with cancer: epidemiology and risk factors. Cancer Invest 2009; 27 Suppl. 1: 63-74.
31. Falanga A and Gordon SG: Isolation and characterization of cancer procoagulant: a cysteine proteinase from malignant tissue. Biochemistry 1985; 24: 5558-5567.
32. Szczepański M, Bardadin K, Zawadzki J, Pypno W: Procoagulant activity of gastric, colorectal and renal cancer is factor VII-dependent. J Cancer Res Clin Oncol 1988; 114: 519-522.
33. Szczepański M, Lucer C, Zawadzki J, Tołłoczko T: Procoagulant and fibrinolytic , activities of gastric and colorectal cancer. Int J Cancer 1982; 30: 329-333.
34. Daly E, Vessey MP, Hawkins MM et al.: Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996; 348: 977-980.
35. Rosendaal J, van Hylckama Vlieg A, Tanis BC, Helmehors FM et al.: Estrogens, progestogens and thrombosis. J Thromb Haemost 2003; 1: 1371-1380.
36. Belcaro G, Geroulakos G, Nicolaides AN et al.: Thromboembolism from Air Travel. The LONFLIT Study. Angiology 2001; 52: 369-374.
37. Philbrick JT, Shumate R, Siadaty MS, Becker DM et al.: Air travel and venous thromboembolism: a systematic review. J Gen Intern Med 2007; 22: 107-114.
38. Dentali F, Manfredini A, Ageno W et al.: Seasonal variability of venous thromboembolism. Curr Opin Pulm Med 2009; 15: 403-7.
39. Vogel G, Spanuth E: Predictive value of fibrin monomers in postoperative vein thrombosis. Klin Wochenschr. 1990; 17: 68.
40. Łopaciuk S: Wrodzona trombofilia. [In:] Zakrzepy i zatory, red. S. Łopaciuk, wyd. 2, PZWL, Warszawa, 2002.
41. Szczepański M: Elementy triady Virchowa w zapobieganiu i leczeniu zakrzepicy żylnej.PPChir 2009; 81: 669-683.
42. Ouriel K et al.: The anatomy of deep venous thrombosis of the lower extremity. J Vasc Surg 2000; 31: 895-900.
43. Agu O, Hamilton G, Baker D et al.: Graduated compression stockings in the prevention of venous thromboembolism. Brit J Surg 1999; 86: 992-1004.
44. Geerts WH et al.: Prevention of Venous Thromboembolism. Chest 2008 (Suppl.) 133: 381S-453S.
45. Thomas DP: Heparin in the prophylaxis and treatment of venous thrombo-embolism. Semin Hematol 1978; 15; 1-17.
46. De A Roy P, Garg VK, Pandey NK et al.: Low-molecular-weight heparin and unfractionated heparin in prophylaxis against deep vein thrombosis in critically ill patients undergoing major surgery. Blood Coagul Fibrinolysis 2010; 21: 57-61.
47. Mahan CE, Pini M, Spyropoulos AC: Venous thromboembolism prophylaxis with unfractionated heparin in the hospitalized medical patient: the case for thrice daily over twice daily dosing. Intern Emerg. Med 2010; 5: 299-306.
48. Bounameaux H: The novel anticoagulants: entering a new era. Swiss Med Wkly 2009; 139: 60-64.
49. Lassen MR and Laux V: Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vasc Health Risk Manag 2008; 4: 1373-1377.
50. Planes A, Vochelle N, Darmon JY et al.: Risk of deep-venous thrombosis after hospital discharge in patients having undergone total hip replacement: double-blind randomized comparison of enoxaparin versus placebo. Lancet 1996; 348: 224-228.
51. Dahl OE, Aspelin T, Arnesen H et al.: Increased activation of coagulation and formation of late deep vein thrombosis following discontinuation of thromboprophylaxis after hip replacement surgery. Thromb Res 1995; 80: 299-306.
52. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT et al.: Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med 2002; 346: 975.
otrzymano/received: 2011-11-28 zaakceptowano/accepted: 2012-06-04 Adres/address: *Maciej Szczepański Oddział Kliniczny Chirurgii Ogólnej i Przewodu Pokarmowego Szpital im. Prof. Witolda Orłowskiego 00-416 Warszawa, ul. Czerniakowska 231 tel.: +48 (22) 621-71-73 e-mail: kl.chirurgii.ogolnej@szpital-orlowskiego.pl Artykuł Zagrożenia żylną chorobą zakrzepowo-zatorową i jej zapobieganie w Czytelni Medycznej Borgis. |
  Proszę kliknąć w wybraną okładkę aby przejść na stronę czasopisma
 |
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku |