Guz chromochłonny nadnerczy jest rzadką postacią nadciśnienia tętniczego. Jest to najbardziej dramatyczna postać nadciśnienia wtórnego, charakteryzująca się ogromną różnorodnością objawów klinicznych. Skupia uwagę klinicystów różnych specjalności, gdyż prawidłowe rozpoznanie i właściwe leczenie pozwala na uzyskanie całkowitego wyleczenia (1).

George Pickering, jeden z najwybitniejszych znawców problematyki nadciśnienia w swojej monografii „High Blood Pressure” pisze: „Pheochromocytoma stanowi jeden z najbardziej fascynujących problemów w dziedzinie nadciśnienia. Klinicysta znajduje tu jeden z najprostszych eksperymentów stworzonych przez naturę w dziedzinie fizjologii naczyniowej, który pozwala mu wiele się nauczyć. Lekarz praktyk styka się z klinicznym zespołem wymagającym od niego pełnej umiejętności diagnostycznej, która, jeżeli jest wykorzystana pozwala mu osiągnąć pełny sukces. Stąd nie budzi zdziwienia, że tak rzadko występujące guzy zyskały tak obszerną literaturę, która znajduje się w dysproporcji do częstości ich występowania” (2).

Jak już wspomniano, guz chromochłonny odznacza się niezwykle bogatą symptomatologią kliniczną. Często przebiega pod maską innych chorób, co sprawia, że zyskał miano „wielkiego imitatora” (great mimic), choroby o wielu obliczach (3-5). Jak trudne może być ustalenie prawidłowego rozpoznania świadczy niedawno opublikowany opis choroby prezydenta Stanów Zjednoczonych Dwight’a Eisenhowera. Pacjent z długotrwałym nadciśnieniem, z przebytym zawałem serca zmarł w wieku 78 lat z powodu kardiomiopatii niedokrwiennej. W czasie wieloletniej obserwacji stwierdzano zwyżki ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. Nieoczekiwanie, podczas autopsji stwierdzono guz prawego nadnercza o charakterze pheochromocytoma (6).

Warto spojrzeć z perspektywy stulecia, jak kształtowała się nasza wiedza o tej postaci nadciśnienia wywołanego nadmiernym wytwarzaniem katecholamin przez guz chromochłonny. Kreśląc szkic historyczny nie można pominąć faktu odkrycia adrenaliny przez polskich uczonych N. Cybulskiego i W. Szymonowicza w roku 1895 (7), i w tym samym roku przez E.A. Schaeffera i G. Oliver’a (8). Felix Frankel w 1886 roku pierwszy w literaturze światowej opisał guz chromochłonny u 18-letniej pacjentki leczonej w Szpitalu Uniwersyteckim we Freiburgu (9). W badaniu autopsyjnym wykryto dwa guzy nadnercza, rozpoznane jako sarcoma i angiosarcoma. Mimo że nie ustalono wówczas rozpoznania pheochromocytoma, F. Frankel uważany jest za autora pierwszego opisu tej choroby. Pogląd ten podkreśla fakt umieszczenia pracy niemieckiego uczonego, przetłumaczonej na język angielski, w opracowaniu zatytułowanym „Classics in Oncology” opublikowanym w 1984 roku (10).

Pierwszy opis objawów klinicznych pheochromocytoma, który ukazał się w literaturze francuskiej w 1922 roku zawdzięczamy Marcelowi Labbe (11). Kilka lat później w 1927 roku, amerykański chirurg Charles Mayo jako pierwszy przeprowadził udaną operację guza chromochłonnego (12, 13). Trzeba dodać, że w 1935 roku A. Landau, L. Paszkiewicz, Z. Sławiński i E. Steffen opisali 34-letniego chorego z guzem chromochłonnym. W polskim piśmiennictwie opisany przypadek jest pierwszym rozpoznanym za życia chorego i operowanym (14-16). W opisie przypadku zwraca uwagę niesłychanie wnikliwa analiza objawów klinicznych i umiejętność ich powiązania z nadmiernym wydzielaniem katecholamin. Trafne rozpoznanie zostało ustalone, kiedy nie były dostępne diagnostyczne próby biochemiczne i wizualizacyjne (1). Należy wspomnieć, że w 1929 roku dr J. Muszkatenblit przedstawił na Zjeździe Lekarzy Przyrodników przypadek napadowego nadciśnienia, odpowiadający guzowi chromochłonnemu, który nie był jednak potwierdzony operacyjnie.

Trzeba odnotować, że w kolejnych dekadach dokonywał się stały postęp w diagnostyce tej postaci nadciśnienia tętniczego. W połowie lat czterdziestych ubiegłego stulecia Grace Roth i Walter Kvale z Mayo Clinic opracowali test z histaminą (17). Związek ten u chorych z pheochromocytoma powodował gwałtowną zwyżkę ciśnienia krwi, wskutek uwolnienia dużych ilości katecholamin z guza. Metoda ta była jednak związana z dużym ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych. Inna próba wprowadzona do kliniki w 1965 roku opierała się na podaniu dożylnym glukagonu (18). W przypadkach pheochromocytoma powodował uwolnienie katecholamin z guza. Próba ta też wiązała się z ryzykiem gwałtownego wzrostu ciśnienia krwi (18). Istotny postęp w diagnostyce pheochromocytoma dokonał się dzięki opracowaniu przez Ulfa Svante von Eulera i wsp. metody oznaczania noradrenaliny i adrenaliny w moczu. Przydatność tej metody została opisana w czasopiśmie „Lancet” w 1950 roku (19). U.S. von Euler był odkrywcą noradrenaliny jako chemicznego przenośnika pobudzenia nerwowego. W 1970 roku otrzymał nagrodę Nobla.

W kolejnych latach wprowadzano do kliniki nowe metody oznaczania katecholamin, ich prekursorów i metabolitów we krwi i w moczu. Trzeba odnotować wykrycie przez M.D. Armstronga kwasu wanilinomigdałowego, metabolitu noradrenaliny i adrenaliny oraz wykazanie jego zwiększonych ilości w moczu u chorych z guzem chromochłonnym (20). Ważnego odkrycia dokonał w 1958 roku Julius Axelrod i wsp., którzy wykazali, że o-metylacja jest głównym szlakiem metabolizmu katecholamin (21, 22). W 1970 roku J. Axelrod, wspólnie z U.S. von Eulerem otrzymał nagrodę Nobla.

Prowadzone w ostatnich dekadach badania wykazały, że oznaczanie metoksykatecholamin we krwi i w moczu cechuje największa przydatność spośród innych metod biochemicznych służących diagnostyce pheochromocytoma. Należy w tym miejscu podkreślić badania profesorów G. Eisenhofera i J. Lendersa.

Przez długie lata medycyna nie dysponowała metodami pozwalającymi ustalić lokalizację guza chromochłonnego. Stosowane w latach czterdziestych i pięćdziesiątych ubiegłego stulecia odma zaotrzewnowa i urografia dożylna były inwazyjne i mało czułe; szybko odeszły w przeszłość (23, 24). Później pojawiła się arteriografia pozwalająca uwidocznić guz, ale również była metodą inwazyjną (25).

Przełomowe znaczenie miało opracowanie i wprowadzenie do kliniki czułych, swoistych i nieinwazyjnych metod wizualizacyjnych. Stało się to możliwe, dzięki dynamicznemu rozwojowi nauk podstawowych. Do metod tych należy zaliczyć ultrasonografię, a przede wszystkim tomografię komputerową, rezonans magnetyczny, scyntygrafię, a także pozytronową tomografię komputerową (26-29). Dzięki tym metodom, lekarz mógł zlokalizować guz chromochłonny u ponad 90% przypadków.

Kreśląc rys historyczny rozwoju wiedzy o pheochromocytoma trzeba odnotować badania prowadzone w Polsce. W 1950 roku została utworzona w II Klinice Chorób Wewnętrznych akademii Medycznej w Warszawie, z inicjatywy ówczesnego Kierownika Kliniki prof. Dymitra Aleksandrowa, pracownia zajmująca się oznaczaniem katecholamin. Dużą pomoc w jej utworzeniu okazał prof. U.S. von Euler. Dzięki niemu w Zakładzie Fizjologii Karolinska Institutet w Sztokholmie został skonstruowany fluorymetr, który przekazano Klinice. Pracownią biochemiczną przez wiele lat kierowała prof. Bożenna Wocial. W latach 1956-1998 szeroki zakres badań biochemicznych umożliwił ustalenie rozpoznania guza chromochłonnego u 175 pacjentów leczonych w Klinice. Badania nad diagnostyką i leczeniem guza chromochłonnego były też prowadzone w innych ośrodkach klinicznych i badawczych. Wymienić tu należy Klinikę Nadciśnienia Tętniczego Instytutu Kardiologii w Warszawie kierowaną przez prof. Marka Sznajdermana, Klinikę Chorób Wewnętrznych A.M. w Gdańsku kierowaną przez prof. Barbarę Krupę-Wojciechowska, Klinikę A.M. w Gdańsku kierowaną przez prof. Zdzisława Wajdę, Klinikę chirurgiczną A.M. w Warszawie kierowaną przez prof. Jana Nielubowicza. Intensywnie rozwijano badania w Zakładzie Medycyny Nuklearnej i Endokrynologii Klinicznej w Centrum Onkologii w Gliwicach kierowanym przez prof. Barbarę Jarząb.

Pisząc o historii badań poświęconych pheochromocytoma należy odnotować prace dotyczące współistnienia guza chromochłonnego z innymi chorobami. Wykazano głównie w oparciu o obserwacje kliniczne, że guz chromochłonny w zależności od uwarunkowań genetycznych może mieć charakter sporadyczny lub może wchodzić w skład zespołu o podłożu dziedzicznym (30). Do zespołów dziedzicznych, w których występuje pheochromocytoma zalicza się mnogą gruczolakowatość wewnątrzwydzielniczą typu A i B, chorobę von Hippel-Lindau, nerwiako-włókniakowatość typu 1 i zespół guza chromochłonnego i przyzwojaków (pheochromocytoma/paraganglioma, PPS/PGL).

W ostatnich dwóch dekadach, metody biologii molekularnej stworzyły nowe możliwości badań nad genetycznym uwarunkowaniem guza chromochłonnego (31). Miało to szczególnie ważne znaczenie, gdyż wcześniejsze prace opierały się głównie na obserwacjach klinicznych. Doniosłe znaczenie miały badania grupy badaczy niemieckich, polskich i amerykańskich. Zostały zainicjowane przez wybitnego badacza prof. Hartmuta P.H. Neumanna z Uniwersytetu we Freiburgu. Wykazano, że wśród chorych ze sporadycznym guzem chromochłonnym bez obciążenia dziedzicznego, aż u 24% pacjentów stwierdzono podłoże genetyczne choroby. Został obalony dotychczas uznawany pogląd, że tylko 10% chorych z pheochromocytoma ma charakter dziedziczny (31, 32). Interesujący jest również przebieg badań nad poszczególnymi zespołami genetycznymi, w przebiegu których występuje guz chromochłonny.

Hipoteza o możliwości dziedziczenia, zgodnie z prawami Mendla, chorób nowotworowych wysuwana była przez wielu badaczy już w XIX wieku. Pierwsze opisy kliniczne zespołów dziedzicznych, które przedstawiono w dalszej części niniejszej pracy pochodzą z XVIII i XIX wieku.

Nerwiakowłókniakowatość typu I do dziś określa się jako chorobę von Recklinghausena od nazwiska niemieckiego patologa, który w swojej klasycznej pracy z 1882 roku zawarł dokładny opis symptomatologii choroby i wprowadził do medycyny termin neurofibromatosis. Pomimo jego niewątpliwych zasług w badaniach nad tą chorobą, nie on był jednak pierwszym, który przedstawił jej objawy. Pierwszy opis kliniczny nerwiakowłókniakowatości typu I opublikował irlandzki chirurg Robert William Smith w 1849 roku (33, 34).

Nazwa choroby von Hippel-Lindau również wywodzi się od nazwisk dwóch lekarzy, którzy niezależnie opisali jej przebieg kliniczny. Eugene von Hippel, niemiecki oftalmolog pisał w swojej pracy z 1904 roku „o bardzo rzadkiej chorobie siatkówki” i dodał w 1911 roku „podstawy anatomiczne” choroby, którą nazwał angiomatosis retinae. Zajmował się on wielopokoleniową rodziną, u której rozpoznał wiele innych zmian typowych dla choroby VHL. Niezależnie od niego szwedzki patolog, Arvid Vilhelm Lindau po raz pierwszy w 1926 roku przedstawił istnienie związku między zmianami w siatkówce, móżdżku a zmianami w obrębie jamy brzusznej i nazwał chorobę angiomatosis centralnego układu nerwowego. W następnych latach wykazano związek pomiędzy chorobą VHL a występowaniem guza chromochłonnego. Warto podkreślić, że duży wkład w poznanie przebiegu klinicznego, diagnostyki oraz ustalenia związku pomiędzy genotypem i fenotypem miały badania Hartmuta P.H. Neumanna z Uniwersytetu we Freiburgu. W tym rejonie wykryto szczególnie dużo przypadków choroby VHL. W roku 1995 zespół prof. H.P.H. Neumanna wykazał, że zjawisko to związane jest z mutacją założycielską genu VHL, która nazwano Black Forest mutation (35-38)

W przypadku zespołu MEN2B istnieje kilka eponimicznych określeń, które związane są z nazwiskami badaczy, którzy przedstawili pierwsze opisy kliniczne choroby. Zespół ten bywa określany zespołem Wagenmanna – Froboese, Williama – Pollocka i Gorlina – Vickersa. August Wagenmann, niemiecki okulista i patolog opisał nerwiaki języka w 1922 roku, a rok po nim podobnej obserwacji dokonał Curt Froboese – również niemiecki lekarz patolog. Inna nazwa MEN2B, zespół Williama--Pollocka, związana jest z pracą z 1966 roku pod tytułem „Multiple mucosal neuromata with endocrine tumours: a syndrome allied to von Recklinghausen’s disease”, w której autorzy opisali przypadki dwóch chorych, u których współwystępowały guzy chromochłonne nadnerczy z rakiem rdzeniastym tarczycy i obecnością przerostu zwojów podśluzówkowych w obrębie ust, języka oraz w ścianie jelita. Zmiany te autorzy przypisywali chorobie von Recklinghausena. W 1968 roku amerykański genetyk Robert James Gorlin i patolog Robert A. Vickers opisali występowanie licznych nerwiaków śluzówkowych, raka rdzeniastego tarczycy i guza chromochłonnego, i zmiany te opisali jako nowy zespół chorobowy. Klasyczną triadę objawów zespołu MEN2A, czyli guz chromochłonny, rak rdzeniasty tarczycy oraz nadczynność przytarczyc po raz pierwszy opisał w 1961 roku John H. Sipple, amerykański internista. Do tej pory nierzadko zespół ten określany jest mianem zespołu Sipple’a. W 1968 roku Alton Steiner i wsp., wprowadzili do terminologii medycznej określenie zespołu MEN2, a w kolejnych latach zespół ten podzielono na dwa podtypy – MEN2A i MEN2B (39-44). Niezwykle interesująca praca prof. Hartmuta P.H. Neumanna opublikowana w prestiżowym czasopiśmie „New England Journal of Medicine” w 2007 roku dotyczyła „detektywistycznej” analizy historii choroby, wspomnianej wyżej, 18-letniej pacjentki opisanej przez F. Frankla w 1886 roku – pierwszego opisanego przypadku chorego z guzem chromochłonnym. Po ponad 100 latach odnaleziono i nawiązano kontakt z żyjącymi krewnymi tej pacjentki. Przeprowadzono badania genetyczne, w których stwierdzono obecność mutacji genu RET, co pozwoliło wykazać, że pacjentka i jej krewni mieli zespół mnogiej gruczalokowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2. Po upływie ponad 100 lat uzyskano dowód, że opisana przez F. Frankla pacjentka miała obustronny guz chromochłonny, do którego rozwoju doszło w przebiegu zespołu MEN (45).

Wyodrębnienie, sklonowanie i poznanie struktury genów odpowiedzialnych za dziedziczne postaci guza chromochłonnego na poziomie cząsteczkowym to osiągnięcia badawcze ostatnich 20-30 lat. W 1987 roku zlokalizowano gen odpowiedzialny za dziedziczne postaci raka rdzeniastego tarczycy, a w 1993 roku zidentyfikowano go jako protoonkogen RET oraz opisano mutacje odpowiedzialne za zespół MEN2A i 2B. Gen NF1 sklonowano w 1990 roku, ale dopiero w 2006 roku poznano dokładnie jego budowę, gen VHL został odkryty w 1993 roku, a zlokalizowanie i sklonowanie genów SDHC, D i B to ostatnie 10 lat. W 2000 roku zidentyfikowano gen kodujący podjednostkę D dehydrogenazy bursztynianowej odpowiedzialny za zespół PGL1. W tym samy roku badania dużej rodziny z przyzwojakami głowy i szyi pozwoliły zidentyfikować gen kodujący podjednostkę C enzymu (PGL3), a rok później gen podjednostki B (PGL4). Dotychczas nie udało się sklonować genu odpowiedzialnego za zespół PGL2, choć znana jest jego pozycja chromosomalna. Od czasu tych odkryć stało się jasne, że przyzwojaki nieczynne hormonalnie i guz chromochłonny mogą występować razem i dało to podstawę do wyodrębnienia nowej jednostki chorobowej – zespołu pheochromocytoma/paraganglioma (46-49). Poznanie przebiegu klinicznego, różnic klinicznych między zespołami PGL oraz postęp, jaki dokonał się w diagnostyce i leczeniu tych chorych możliwy był dzięki badaniom B. Baysala, D. Astutiego, S. Niemanna, H.J. Timmersa, D.E. Benn, H.P.H. Neumanna oraz ich badaczy. Należy podkreślić, że postęp ten był możliwy również dzięki współpracy pomiędzy różnymi ośrodkami i stworzeniu dużych rejestrów chorych. Ma to szczególne znaczenie w odniesieniu do chorób charakteryzujących się tak rzadkim występowaniem.

Istotny wkład w badania nad zespołami PGL ma również Klinika Nadciśnienia Tętniczego Instytutu Kardiologii w Warszawie. Dzięki pracom zespołu Kliniki odkryto istnienie związku między mutacjami genu SDHB a rakiem jasnokomórkowym nerki, wyodrębniono mutację założycielską genu SDHD, charakterystyczną dla Polski oraz po raz pierwszy wykazano, że nadnerczowy i pozanadnerczowy guz chromochłonny może występować u chorych z mutacjami genu SDHC, co znacząco wzbogaciło wiedzę dotyczącą przebiegu klinicznego zespołów PGL (49-52).

W ostatnim półwieczu zaznaczył się wybitny postęp w leczeniu chirurgicznym pheochromocytoma. Zadecydowało o tym wprowadzenie leków blokujących receptory alfa i beta adrenergiczne do postępowania przedoperacyjnego (53, 54). Ważne znaczenie miało też zastosowanie metody laparoskopowego usuwania guza.

Kończąc ten krótki rys historyczny należy wyrazić przypuszczenie, że dynamicznie rozwijane badania genetyczne pozwolą nie tylko na wczesne rozpoznanie guza chromochłonnego, ale mogą też odegrać ważną rolę w prewencji tej groźnej dla życia postaci nadciśnienia tętniczego.