Pomimo obecności na rynku farmaceutycznym wielu leków hipotensyjnych, skuteczność terapii nadciśnienia tętniczego nadal pozostaje niezadowalająca. W wiodących krajach, jak Stany Zjednoczone i Kanada skuteczność terapii nadciśnienia tętniczego jest najwyższa i wynosi odpowiednio 50 i 65% (1, 2). Współczynniki te wskazują, że nadal u 35% (w Kanadzie) i u połowy chorych (w Stanach Zjednoczonych) nie udało się znormalizować wartości ciśnienia. W olbrzymiej większości innych krajów, w tym także w Polsce współczynniki skuteczności terapii są znacznie niższe (3). Jest to jedną z głównych przyczyn niedostatecznej kardio-, nefro- i neuroprotekcji u chorych z nadciśnieniem tętniczym. Wprowadzenie nowych leków hipotensyjnych o odmiennym od dotychczasowych mechanizmie działania może tę niekorzystną sytuację poprawić. W przebiegu nadciśnienia tętniczego u bardzo wielu chorych stwierdza się wzmożoną aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron. Dotychczasowe leki blokujące ten układ (beta-blokery, inhibitory konwertazy angiotensyny, sartany) zwykle nie w pełni go hamują i dlatego nie zawsze skutecznie zapobiegają powikłaniom sercowo--naczyniowym. Wiele danych wskazuje na to, że zablokowanie działania reniny w pełniejszy sposób zahamuje działanie układu renina-angiotensyna-aldosteron i poprawi skuteczność leczenia hipotensyjnego.

Renina odkryta została w 1898 roku przez Tigerstedta. Prekursorem reniny jest preprorenina, która ulega przekształceniu do proreniny, a następnie reniny (4). Przekształcanie proreniny w aktywną biologicznie reninę odbywa się dwoma szlakami. Droga proteolityczna polega na odszczepieniu N-końcowego 43 aminokwasu proreniny pod wpływem plazminy lub trypsyny (5, 6). Proces ten zachodzi w komórkach aparatu przykłębuszkowego nefronów. Drugi szlak nieproteolityczny polega na konformacji N-końcowego polipeptydu proreniny (7, 8). Prorenina i renina jest syntetyzowana nie tylko w aparacie przykłębuszkowym nerek, lecz także w mniejszym stopniu w tkance mózgowej, nadnerczach, oku, jądrach, jajnikach. Receptor reniny zidentyfikowano w 2002 roku i wykazano, że związanie reniny do tego receptora powoduje czterokrotny wzrost produkcji angiotensyny I (9). Prace nad inhibitorami reniny trwały długo. Początkowo zsyntetyzowano analog reniny w postaci dużego peptydu, który można było podawać jedynie parenteralnie (10). W późnych latach 80. ubiegłego wieku opracowano bezpośrednie inhibitory reniny w postaci znacznie mniejszych molekuł, które można było podawać doustnie. Znane są one pod nazwami enalkiren, remikiren i zankiren (11). Wprowadzenie ich do lecznictwa zostało zatrzymane już na początku III fazy badań klinicznych z powodu bardzo niskiej biodostępności (poniżej 1%), krótkiego półokresu trwania i małej skuteczności terapii hipotensyjnej. Dalsze badania doprowadziły do odkrycia niepeptydowego związku o małym ciężarze cząsteczkowym i lepszej biodostępności. Związek ten o nazwie aliskiren zarejestrowany został w Stanach Zjednoczonych przez Food and Drug Administration w marcu 2007 roku, a w sierpniu bieżącego roku minie 4 lata od wprowadzenia tego leku do terapii nadciśnienia tętniczego w Europie (12). Biodostępność aliskirenu jest niewielka i wynosi 2,7%. Półokres trwania wynosi około 20-40 godzin. Lek ten wydalany jest w 90% z żółcią, a tylko w 10% z moczem. Z tego powodu nie jest wymagana redukcja dawki u chorych z upośledzeniem czynności nerek (12). Nie wchodzi w interakcje z warfaryną, cymetydyną, atenololem, lowastastyną. Ciekawe spostrzeżenia przynosi praca Tapaninen i wsp. (13) odnośnie wchłaniania aliskirenu z przewodu pokarmowego. Autorzy ci udowodnili, że picie soku pomarańczowego lub jabłkowego obniża stężenie tego leku w surowicy krwi nawet o 80%, równolegle natomiast zwiększa się aktywność reninowa osocza. Jest to spowodowane znacznie gorszym wchłanianiem aliskirenu z jelit, natomiast eliminacja leku drogą nerek nie ulega zmianie. Aliskiren powoduje znaczny wzrost sekrecji nieaktywnej reniny. Tak np. aliskiren w dawce 300 mg/dobę powoduje wzrost stężenia reniny o 244% (14). Skojarzenie aliskirenu z hydrochlorotiazydem powodowało jeszcze większy wzrost sekrecji reniny. Jednocześnie aliskiren hamuje aktywność reninową osocza o około 75% (14). Wykazano, że 150 mg aliskirenu hamuje aktywność reninową osocza o 65 i o 40%, gdy stosowany jest jednocześnie z diuretykiem. W badaniach doświadczalnych wykazano ostatnio, że niezależnie od hipotensyjnego wpływu aliskiren zwiększa stężenie angiopoetyny-1, co prowadzi do zwiększenia gęstości siatki naczyń włosowatych w tkankach badanych zwierząt (15). Jak wiadomo pierwotne nadciśnienie tętnicze charakteryzuje się znacznie zmniejszoną gęstością siatki naczyń włosowatych.

Trzy lata temu ukazała się metaanaliza Musini i wsp. (16), która oceniała skuteczność hipotensyjną aliskirenu jedynie w podwójnie ślepych, randomizowanych badaniach klinicznych. Metaanaliza ta wykazała, że aliskiren skutecznie obniża nadciśnienie tętnicze w dawkach 150, 300 i 600 mg/dobę. Efekt hipotensyjny zależy od dawki, z tym że 600 mg aliskirenu/dobę obniża ciśnienie tętnicze jedynie nieznacznie bardziej niż 300 mg/dobę, a znacznie częściej pojawiają się objawy niepożądane (16). W badaniu tym wykazano również, iż aliskiren obniża ciśnienie tętnicze porównywalnie z inhibitorami konwertazy angiotensyny i sartanami. W 2009 roku ukazała się kolejna metaanaliza wszystkich prac poświęconych aliskirenowi, jakie ukazały się od 2006 do 2008 roku, dotycząca efektywności hipotensyjnej oraz działaniu kardio- i nefroprotekcyjnemu tego leku (12). W monoterapii skuteczność hipotensyjna aliskirenu w dawce 150-300 mg/dobę jest taka sama lub nawet nieco wyższa niż skuteczność antagonistów wapnia, diuretyków, czy sartanów. W niedawno zakończonym badaniu ACCELERATE porównywano skuteczność hipotensyjną aliskirenu w dawce 150 mg/dobę, amlodypiny w dawce 5 mg/dobę i oceniano równoczesne podanie aliskirenu i amlodypiny (17). Skuteczność hipotensyjna obu leków była zbliżona, natomiast łączne podawanie tych leków dodatkowo obniżało ciśnienie tętnicze skurczowe o 6,5 mmHg w stosunku do monoterapii (p < 0,0001) (17). W porównaniu z diuretykiem ciśnienie skurczowe i rozkurczowe po aliskirenie w dawce 150 i 300 mg/dobę obniżyło się bardziej niż po dawce 12,5 lub nawet 25 mg hydrochlorotiazydu/dobę (18). Efekt hipotensyjny aliskirenu w dawce 150 mg/dobę był taki sam jak ibersartanu w dawce 150/dobę, natomiast dawka 300 mg aliskirenu była bardziej skuteczna niż porównywanego sartanu (19). W innych badaniach skuteczność hipotensyjna w porównaniu z losartanem i lisinoprilem była jednakowa (20). Podkreślić należy, że w tym ostatnim randomizowanym badaniu oceniano wpływ hipotensyjny u chorych z ciężkim nadciśnieniem tętniczym. W bieżącym roku opublikowano wyniki badania porównujące efekt hipotensyjny aliskirenu i irbesartanu u chorych z zespołem metabolicznym (21). W zespole tym stwierdza się przewlekłą aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron, a w szczególności wzrost aktywności reniny. W randomizowanym badaniu obejmującym 141 chorych z nadciśnieniem tętniczym i wykładnikami zespołu metabolicznego podawano przez 12 tygodni aliskiren w dawce 300 mg/dobę lub irbesartan również w dawce 300 mg/dobę. U chorych leczonych aliskirenem ciśnienie tętnicze obniżyło się o 13,8/7,1 mmHg, u leczonych irbesartanem jedynie o 5,8/2,8 mmHg. (p < 0,001). Jednocześnie normalizację ciśnienia osiągnęło 29% leczonych aliskirenem i tylko 16,7% leczonych irbesartanem. Aktywność reninowa osocza u leczonych aliskirenem zmniejszyła się o 60%, u leczonych sartanem wzrosła o 99%. Oba leki w jednakowym stopniu zmniejszały wykładniki stanu zapalnego (21). W zakończonym w tym roku badaniu Belgian DRIVER Study obejmującym 2070 chorych z nadciśnieniem, u których w dotychczasowym leczeniu nie uzyskano zadowalających wyników lub pojawiły się objawy niepożądane po lekach hipotensyjnych podano aliskiren (22). Po 180 dniach ciśnienie skurczowe obniżyło się średnio o 22,9 mmHg, a ciśnienie rozkurczowe o 10,5 mmHg, u 56,3% badanych uzyskano normalizację ciśnienia tętniczego. Autorzy badania zwracają uwagę na bardzo dobrą współpracę chorych leczonych tym lekiem (22).

Przeprowadzono również wiele badań z aliskirenem w terapii skojarzonej. Początkowo dodawano do aliskirenu diuretyk – hydrochlorotiazyd. Wykazano, że skuteczność hipotensyjna takiego skojarzenia była wyższa niż leków tych w monoterapii (18). Aliskiren podawano również razem z sartanami (walsartan, ibersartan, ramipril) i ponownie wykazano wyższą skuteczność terapii złożonej niż każdego leku z osobna (23, 24). Celowość połączenia aliskirenu z sartanem wynika z przesłanek patofizjologicznych. Sartan obniża ciśnienie tętnicze lecz jednocześnie znacznie podnosi stężenia angiotensyny II. Równoczesne podanie aliskirenu obniża zbyt wysokie stężenie tego hormonu. Ciekawe spostrzeżenia poczynił Chang i wsp. (25), którzy porównywali wyniki skojarzonej terapii inhibitorem konwertazy angiotensyny i sartanu lub aliskirenu i sartanu. To ostatnie skojarzenie prowadziło znacznie rzadziej do objawów niepożądanych, a także istotnie rzadszej hospitalizacji badanych chorych (25).

Do badań nad nefro- i kardioprotekcyjnym działaniem aliskirenu zachęciły badaczy eksperymenty na zwierzętach. W badaniach na transgenicznych szczurach z ciężkim nadciśnieniem tętniczym i uszkodzeniem narządów wewnętrznych wykazano, że aliskiren zmniejszał albuminurię i zwalniał progresję niewydolności nerek (26, 27). W innym badaniu aliskiren zwiększał dostępność tlenku azotu i zapobiegał rozwojowi procesu miażdżycowego (28). Przewlekły stan zapalny charakteryzuje się nacieczeniem kłębuszków nerkowych przez prozapalne cytokiny, a następnie prowadzi do zwłóknienia miąższu nerek. Mediatorem włóknienia jest transformujący czynnik wzrostu – β (TGF-β₁). Aliskiren zmniejsza wydalanie TGF-β₁ oraz syntezę kolagenu I i kolagenu IV (29). Ostatnie badania wskazują, że aliskiren wnika do komórek aparatu przykłębuszkowego i tam hamuje syntezę reniny zanim przedostanie się ona do krążenia. Aliskiren nieznacznie obniża sączenie kłębuszkowe u chorych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą (podobnie jak czynią to inhibitory konwertazy angiotensyny i sartany). Po odstawieniu aliskirenu sączenie kłębuszkowe powraca do wartości wyjściowych (30). W niewielkim badaniu obejmującym chorych z cukrzycą 4-tygodniowa terapia aliskirenem redukowała białkomocz o 44% (30). W pierwszym dużym, randomizowanym badaniu klinicznym obejmującym 599 chorych z nadciśnieniem, cukrzycą i nefropatią cukrzycową dodawano aliskiren do terapii opartej na losartanie w pełnych dawkach (31). Aliskiren zmniejszył wydalanie albumin z moczem o dalsze 20% (31). Bliższa analiza wykazała, że ta redukcja białkomoczu była niezależna od zmian ciśnienia tętniczego. Tak więc aliskiren charakteryzuje się działaniem nefroprotekcyjnym niezwiązanym z działaniem hipotensyjnym. W kolejnym badaniu obejmującym 842 chorych z nadciśnieniem tętniczym i prawidłowymi stężeniami glukozy w surowicy krwi oceniano wpływ ramiprilu na wielkość białkomoczu. W 73-osobowej podgrupie tego badania aliskieren o 22% bardziej zredukował białkomocz w porównaniu do terapii ramiprilem (32). Nie zakończyło się jeszcze duże badanie The Aliskiren Trial in type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Disease Endpoints (ALTITUDE). Obejmuje ono chorych z cukrzycą i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych i nerkowych (33). Autorzy tego badania sądzą, że aliskiren istotnie zmniejszy ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych.

W kilku badaniach doświadczalnych oceniano kardioprotekcyjny wpływ aliskirenu. U szczurów z cukrzycą wywołaną streptozotocyną aliskiren hamował włóknienie mięśnia sercowego i redukował apoptozę kardiomyo-cytów (34). W kolejnym badaniu u zwierząt aliskiren hamował włóknienie mięśnia sercowego, zmniejszał odstęp QRS i redukował zaburzenia rytmu serca (35).

W badaniu Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy (ALLAY) obejmującym 465 chorych z nadciśnieniem tętniczym i przerostem mięśnia sercowego porównywano terapię aliskirenem, losartanem i obu lekami razem (36). U wszystkich chorych uzyskano porównywalny spadek ciśnienia tętniczego i podobną regresję przerostu lewej komory serca.

Badanie ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment) dotyczyło chorych z II-IV okresem niewydolności serca, nadciśnieniem tętniczym i zwiększonym ponad 100 pg/ml stężeniem BNP (37). Po 3 miesiącach podawania aliksirenu w dawce 150 mg/dobę dodawanego do standardowej terapii obejmującej inhibitor konwertazy, beta-bloker lub sartan obserwowano zmniejszenie stężenia peptydu natriuretycznego o 61 pg/ml oraz zmniejszenie o 25% stężenia aldosteronu w moczu. Obserwowano także korzystne zmiany w zakresie ciśnienia napełniania lewej komory serca. Hiperkalemię obserwowano u 6,4% pacjentów.

Ewentualny korzystny wpływ aliskirenu na zmniejszenie remodelingu mięśnia sercowego po zawale serca jest analizowany w badaniu ASPIRE (12). W niedługim czasie oczekuje się wyników dużego randomizowanego badania o akronimie ALTITUDE. W badaniu tym ocenia się wpływ aliskirenu na powikłania sercowo-naczyniowe i nerkowe u chorych z cukrzycą typu 2.

Skuteczność w zmniejszeniu śmiertelności u chorych z zastoinową niewydolnością serca jest oceniana w badaniach ATMOSPHERE i ASTRONAUT (38, 39). Z kolei w badaniu APOLLO będzie analizowana skuteczność terapii aliskirenem u chorych w podeszłym wieku z nadciśnieniem i czynnikami zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego (12). Wreszcie w badaniu AVANT-GARDE porównuje się działanie aliskirenu i walsartanu (oraz obu leków łącznie) na stężenie N-końcowego prohormonu BNP u chorych po przebyciu ostrego zespołu wieńcowego (12). Liczne duże badania kliniczne prowadzone z zastosowaniem aliskirenu przemawiają za tym, że w terapii tym lekiem pokłada się duże nadzieje nie tylko w leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczego lecz także w zapobieganiu lub redukcji, uszkodzeń narządowych związanych z nadciśnieniem, niewydolnością serca i cukrzycą. Działania niepożądane aliskirenu są nieliczne. Aliskirenu nie wolno stosować u kobiet w ciąży oraz w obustronnym zwężeniu tętnicy nerkowej. Nie wolno go również stosować u chorych ze zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej nerki. Bardzo niewskazane jest również podawanie aliskirenu z sokiem pomarańczowym lub jabłkowym. Soki te w bardzo istotny sposób zmniejszają wchłanianie leku z przewodu pokarmowego i wydatnie zmniejszają stężenie aliskirenu w surowicy krwi. Duże dawki aliskirenu (600 mg/dobę) mogą powodować biegunkę. Inne objawy jak zawroty i bóle głowy, uczucie zmęczenia nie były częstsze jak u chorych przyjmujących placebo. Aliskiren nie hamuje metabolizmu bradykininy i nie powoduje kaszlu. Pamiętać trzeba, że po terapii tym lekiem wzrasta stężenie potasu w surowicy krwi.