Upływa ponad 8 lat od publikacji zatytułowanej „Nefrologia kołem zamachowym rozwoju medycyny ostatniego półwiecza” (Nefrol Dial Pol 2003, 7, 1-3). Pracę tę streściłem w następujący sposób:

„Już od wielu tysięcy lat doceniano rolę nerek w utrzymaniu dobrego stanu zdrowia człowieka. Dzięki wielu odkryciom w naukach podstawowych w drugiej połowie XX stulecia dochodzi do dramatycznego rozwoju nefrologii, którego skutki wpłynęły na rozwój wielu innych specjalności lekarskich. Poznanie molekularnego podłoża homeostatycznej roli nerek w zakresie gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej oraz mechanizmów jej regulacji, wprowadzenie terapii nerkowozastępczej i transplantacji nerek w rutynowe lecznictwo schyłkowej niewydolności nerek oraz poznanie endokrynnej roli nerek przyczyniły się do gwałtownego rozwoju innych specjalności medycznych. Toteż nie przesadne jest twierdzenie, że nefrologia stała się kołem zamachowym postępów medycznych drugiej połowy XX wieku”.

W naszym dzisiejszym wystąpieniu pragniemy udowodnić, że również w pierwszym dziesięcioleciu XXI wieku nefrologia była dynamicznie rozwijającą się dziedziną, wpływającą na rozwój wielu innych dyscyplin medycznych. Ramy czasowe naszego wystąpienia pozwalają na omówienie tylko niektórych zagadnień i odkryć, dowodzących słuszności powyższego twierdzenia.

Nowe ogniwa układu reninowo-angiotensynowo--aldosteronowego (1-3). Chociaż prorenina zidentyfikowana została już kilkadziesiąt lat temu, to dopiero odkrycie w 2002 roku receptora (pro)reninowego (P)RR) stały się impulsem do szerokich badań układu RA (1). Wykazano przede wszystkim, że prorenina łącząc się z receptorem (P)RR błony komórkowej jest rozrusznikiem nie tylko klasycznego szlaku sygnalizacyjnego prowadzącego do powstawania angiotensyny II, ale może także łączyć się z białkiem PLZF (promyelocytic zinc finger) lub białkiem pęcherzykowej ATPazy, tworząc kompleks określany skrótem ATP6AP2. Kompleks PLZF z (P)RR ulega translokacji do jądra komórkowego, gdzie inicjuje hamowanie syntezy (P)RR (mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego). Kompleks ATP6AP2 z (P)RR łącząc się z białkiem LRP5/6 (lipoprotein receptor-related protein) uruchamia szlak sygnalizacyjny Wnt, prowadzący do uwolnienia katenniny i stymulacji w jądrze komórkowym genów kodujących czynniki angiogenetyczne i prozapalne (1). Aktywacja ww. szlaków sygnalizacyjnych ma uczestniczyć w patogenezie retinopatii i nefropatii cukrzycowej oraz w patogenezie martwicy kardiomiocytów u myszy. Poznanie ww. szlaków sygnalizacyjnych angiotensynoniezależnych inicjowanych receptorem (P)RR zapewne przyczyni się do poszukiwania nowych leków blokujących nowo poznane ogniwa układu RAA.

Wykrycie konwertazy 2 angiotensyny (ACE2) katalizującej powstawanie angiotensyny-1-7 spowodowało nowe spojrzenie na układ RAA (4, 5). Wykazano, że angiotensyna-1-7 jest ważnym ogniwem hamującym rozwój nadciśnienia tętniczego i przerost mięśnia sercowego, procesy zapalne w aterogenezie naczyń i procesy włóknienia kłębuszków nerkowych, co sugerowało, że ten heptapeptyd jest antagonistą angiotensyny-1-8, głównego ogniwa klasycznego układu RA. Pewnym zaskoczeniem było stwierdzenie wystąpienia pewnych objawów niekorzystnych przy zwiększonej ekspresji ACE2 w postaci zwiększonego przekształcenia się komórek nabłonkowych w komórki mezenchymalne. Tym niemniej stymulatory syntezy ACE2 mogą stanowić nowe narzędzie skuteczniejszego zwalczania nadciśnienia tętniczego, szczególnie u chorych wykazujących zjawisko „escape” po stosowaniu inhibitorów ACE1 lub/i blokerów receptorów AT-1.

Upłynęło kilkanaście lat od wykrycia czynnika wzrostowego fibroblastów 23 (FGF23) – fosfatoniny działającej fosfaturycznie w stanach fizjologicznych i chorobowych. Od tego czasu wiedza nasza o tym hormonie i jego powiązaniu z białkiem Klotho uległa istotnemu wzbogaceniu. Jak wiadomo FGF23 wydzielany jest przez osteocyty i osteoblasty. Czynnikami pobudzającymi jego wydzielanie są m.in. hiperfosfatemia i 1,25(OH)₂D, podczas gdy ograniczenie podaży fosforanów ma działanie hamujące na sekrecję tego hormonu (6-8). FGF23 wykazuje działanie hamujące na sekrecję parathormonu (PTH) oraz 1-hydroksylację 25-OH-D, natomiast działanie stymulujące na 24-hydroksylację witaminy D (9), przez co dochodzi do zmniejszenia syntezy 1,25(OH)₂D. Relacja pomiędzy sekrecją FGF23 a PTH wydaje się być bardziej złożona i w dużym stopniu zależna od fazy przewlekłej choroby nerek (6, 10, 11, 12). Wyniki badań ostatnich lat sugerują, że FGF23 nie tyle zależy od aktualnej fosfatemii, ile od ogólnoustrojowego bilansu fosforanowego (13). Jego stężenie we krwi wzrasta już w fazie 2-3 przewlekłej choroby nerek tj. w stadium choroby, w której fosfatemia jest prawidłowa, a stężenie PTH prawidłowe lub umiarkowanie podwyższone (9, 12, 13). Hormon ten stymulując endocytozę kotransportera sodowo-fosfaronowego 2a i 2c hamuje resorpcję zwrotną fosforanów przez cewki proksymalne, przez co zwiększa fosfaturię i obniża fosfatemię (6, 9). Koreceptorem FGF23 jest białko Klotho, występujące nie tylko w nerkach, ale również w przytarczycach i OUN (14). Białko Klotho określane jest jako „eliksir” młodości (15) wykazując działanie hamujące proces starzenia. Niedobór białka Klotho przyspiesza procesy kalcyfikacji u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek (7, 16). Jego sekrecja obniża się w ostrej niewydolności nerek (17) oraz już we wczesnych stadiach przewlekłej choroby nerek (18-20) U chorych z przewlekłą niewydolnością nerek w stadium 4 i 5 stwierdza się znamienne zmniejszenie liczby receptorów dla FGF23 i białka Klotho w przytarczycach (21). W badaniach doświadczalnych wykazano natomiast nie zmniejszenie ale wzrost ekspresji białka Klotho (22). Większość badań przemawia za występowaniem oporności przytarczyc na białko Klotho i FGF23, spowodowanej zmniejszeniem liczby receptorów (6, 12, 14).

Chociaż wyniki badań nad rolą fizjologiczną i w stanach chorobowych FGF23 i białka Klotho nie są jeszcze jednoznaczne, przyjmuje się, że stężenie tego hormonu we krwi można uważać za wczesny biomarker progresji przewlekłej choroby erek (10, 11, 21) i predyktor wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych (9-11, 21). Ponadto sądzi się, że białko Klotho może być bardzo wczesnym biomarkerem ostrego uszkodzenia nerek, charakteryzującego się spadkiem jego stężenia we krwi i wydalania z moczem (17, 20). Poznanie ww. nowych ogniw regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej i przemiany witaminy D zapewne zaowocuje nowymi możliwościami leczniczymi u chorych z przewlekłymi chorobami nerek i towarzyszącymi zaburzenia gospodarki mineralnej i kostnymi.

Sód jest głównym kationem przestrzeni wodnej pozakomórkowej, w tym pozakomórkowej śródnaczyniowej (wolemii) i śródmiąższowej (przestrzeni wodnej pozakomórkowej pozanaczyniowej).

Precyzyjna kontrola nerkowej regulacji gospodarki sodowej jest gwarantem stałej wolemii i prawidłowego ciśnienia tętniczego. W regulacji tej uczestniczą:

– wielkość przesączania kłębuszkowego (regulacja nerwowa i hormonalna);

– sprzężenie cewkowo-kłębuszkowe;

– czynniki fizyczne (ciśnienie śródcewkowe, stres ścinający płynu cewkowego, rzęskowa regulacja transporterów i wymieniaczy sodu);

– wchłanianie zwrotne sodu w cewce proksymalnej (NHE3, wymieniacz Cl^–/HCO₃^–, Na^+, K⁺-ATPaza, angiotensyna-1-7 i 2-8, dopamina, NO, oubaina endogenna, endogenne czynniki natriuretyczne, kotransporter Na⁺, K⁺, 2Cl^–, endotelina);

– wchłanianie zwrotne Na przez cewkę dystalną (ENaC, kotransporter Na⁺, K⁺-2Cl^–, kotransport Na⁺-Cl^–, modulatory funkcji tych kanałów, takie jak aldosteron, proteazy, kinazy WNK-1-4, SGK1, cytochrom p-450-monooksygenaza).

Wśród wymienionych czynników niektóre z nich wykorzystano już w praktyce. Koncertowa współpraca ww. czynników regulacyjnych sprawia, że ze 1250--1500 g przesączonego w kłębuszkach nerkowych w ciągu doby chlorku sodu zaledwie mniej niż 0,5% ulega wydalaniu z moczem. W zależności od wielkości podaży sodu w pokarmach dobowe wydalanie tego jonu z moczem może wahać się od zaledwie 10-20 mmol do kilkuset mmol. Zaburzenia wydalania sodu przez nerki są ważnym ogniwem rozwoju zarówno nadciśnienia pierwotnego, jak i wielu postaci nadciśnienia objawowego.

Szersza charakterystyka wymienionych czynników regulacji wraz z obszernym piśmiennictwem znajduje się w naszej pracy ujętej pod numerem 23 bibliografii.

Rola nerek w gospodarce wodno-elektrolitowej i patogenezie nadciśnienia tętniczego jest znana od wieków. Sód jako główny jon słabo przepuszczalny przez błony komórkowe jest determinantem efektywnej objętości krwi krążącej (wolemii) i wielkości przestrzeni wodnej pozakomórkowej pozanaczyniowej, zwanej również przestrzenią wodną śródmiąższową. Zmiany efektywnej molalności płynu pozakomórkowego jest przyczyną ruchu wody pomiędzy przestrzenią śródkomórkową a pozakomórkową. Nadmiar podaży sodu, zwiększając przestrzeń wodną pozakomórkową, w tym szczególnie śródnaczyniową, staje się ważnym determinantem ciśnienia tętniczego (24). W ostatnich latach poznano wiele nowych szlaków nerkowych modulujących nerkową gospodarkę. Zostały one wyspecyfikowane w pracy (23). I tak w ostatnich latach poznano nowe ogniwa regulacji gospodarki sodowej mogącej się stać potencjalnymi tarczami ataku farmakologicznego nadciśnienia tętniczego (25). Wśród nich należy wymienić: WNK kinazy, małocząsteczkowe białka wiążące GTP i kinazy białek aktywowane przez mitogeny, „tratwy lipidowe” i kaweole błon komórkowych cewek nerkowych, kotransporter sodowo-potasowo-dwuchlorkowy (NKCC), receptorowe i niereceptorowe kinazy tyrozynowe, tkankę tłuszczową jako źródło związków wazoaktywnych (adipokiny), macierz pozakomórkową oraz limfocyty. Postępy w tym zakresie podsumowaliśmy w niedawno opublikowanej pracy (25).

Postępy w zakresie poznania nowych szlaków sygnalizacyjnych, czuwających nad nerkową regulacją gospodarki sodowej zapewne zaowocują wprowadzeniem nowych strategii leczniczych.

Biosensory sodowe tkanki śródmiąższowej i śródbłonków naczyniowych – rola w pozanerkowej gospodarce sodowej i ciśnieniu tętniczym (niżej wymieniony akapit pochodzi z naszej pracy (26).

Dotychczas uważano, że główna rola sodu w patogenezie nadciśnienia tętniczego spowodowana jest hiperwolemią, chociaż nie ulega już dzisiaj wątpliwości, że niezależnie od nadciśnienia, sód uczestniczy w miażdżycy naczyń mózgu, serca, nerek i innych obszarów naczyniowych (27, 28).

Ostatnie lata dostarczyły nowych ciekawych faktów, dotyczących udziału biosensorów sodowych w tkance śródmiąższowej i śródbłonków naczyniowych – w pozanerkowej regulacji gospodarki sodowej i ciśnienia tętniczego.

Będąc początkującym lekarzem często byłem zaskoczony faktem, że po przetoczeniu 1 litra 0,9-procentowego NaCl (= 155 mmol) wzrost natremii wynosi zaledwie 2-3 mmol/l. Zakładając, że w ciągu 2 godzin wydalaniu z moczem ulega średnio 1/12 podanej ilości soli (155:12 = 12 mmol), to pozostała ilość tj. 155-12 = 143 mmol sodu, ulega rozcieńczeniu w przestrzeni wodnej pozakomórkowej. Stanowi ona 20% masy ciała. U mężczyzny o wadze 70 kg wynosi ona 14 l. Oznacza to, że do 14 l płynu pozakomórkowego, do którego dodano 1 litr roztworu NaCl, czyli sumarycznie w 15 litrach płynu pozakomórkowego rozcieńczeniu ulega 143 mmol Na. Oczekiwany więc wzrost natremii powinien wynosić 143:15 = 9,55 mmol/l. Tymczasem wzrost natremii wynosi zaledwie 2-3 mmol/l. Powstaje pytanie, co się dzieje z 7 mmol Na?

Do niedawna uważano, że stężenie sodu w przestrzeni wodnej pozakomórkowej pozanaczyniowej (jest to tzw. przestrzeń wodna śródmiąższowa) niewiele różni się od stężenia sodu w osoczu krwi. Niewielkie różnice w stężeniu sodu w przestrzeni śródmiąższowej i śródnaczyniowej (w osoczu krwi) tłumaczono znacznie większym stężeniem białek w osoczu krwi niż w płynie śródmiąższowym, co znalazło swoje odzwierciedlenie w równaniu Gibbsa-Donana (24). Poglądy w tym zakresie uległy istotnej zmianie, po wykazaniu, że przestrzeń wodna śródmiąższowa głównie skóry wykazuje istotny wpływ regulacyjny na pozanerkową przemianę gospodarki sodowej, powodując osmotyczną immobilizację (inaktywację) spożytego sodu przez polianionowe glikozamino-poliglikany zawarte w macierzy (29-31). Choć możliwość immobilizacji osmotycznej sodu poznano już w latach pięćdziesiątych ubiegłego stulecia (32-34) to dopiero prawie trzydzieści lat później wykazano istotną rolę skóry w procesie osmotycznej immobilizacji Na⁺ u szczurów karmionych dietą bogatosodową (35). U szczurów karmionych przez miesiąc dietą bogatosodową stwierdzono znamienny wzrost zawartości w skórze sodu i siarczanowych pochodnych glikozamino-poliglikanów oraz znamienny przyrost natremii po obciążeniu tych zwierząt chlorkiem sodu (35). Badania przeprowadzone przez Titzego i wsp. wykazały, że sód może ulec osmotycznej immobilizacji wiążąc się z polimeryzowanymi glikozamino-poliglikanami zawartymi w przestrzeni wodnej śródmiąższowej (36). Ponadto udowodniono, że osmotyczna immobilizacja sodu nie jest związana z retencją wody (37, 38). Ta obserwacja była zaskoczeniem, skoro dotychczas uważano, że retencja sodu w ustroju człowieka jest zawsze związana z retencją wody w przestrzeni wodnej pozakomórkowej. Dalsze badania wykonane przez tę samą grupę autorów wykazały, że obciążenie sodowe jest przyczyną napływu do przestrzeni wodnej śródmiąższowej fagocytów jednojądrzastych (mononuclear phagocyte system cells – MPS) wydzielających pod wpływem lokalnej hipertonii (spowodowanej sodem) czynnik transkrypcyjny TonEBP (tonicity enhancer binding protein) aktywujący geny osmoprotekcyjne (39, 40), wśród których wymienić należy przede wszystkim czynnik wzrostowy śródbłonkowy C (VEGF-C). Ten ostatni, wiążąc się z receptorem VEGFR-3 stymuluje limfangiogenezę i transport limfatyczny płynu śródmiąższowego. Ponadto VEGF-C wiążąc się z receptorem VEGFR-2 stymuluje pojemność syntetyzującą NO naczyń krwionośnych (29).

W świetle powyższych faktów, tkanka śródmiąższowa stanowi ważne ogniwo regulacji gospodarki sodowej i wolemii, i co za tym idzie, ciśnienia tętniczego. Te nowe dotychczas nieznane fakty czynią „niewinną” macierz płynu śródmiąższowego ważnym obiektem badań patofizjologicznych i leczniczych u chorych na nadciśnienie tętnicze. W oparciu o wyniki tych badań nadciśnienie sodozależne może być wynikiem zmniejszonej pojemności macierzy przestrzeni wodnej śródmiąższowej w zakresie osmotycznej inaktywacji sodu, zaś nadciśnienie sodoniezależne – zwiększonej pojemności w zakresie inaktywacji osmotycznej sodu (29-40). Implikacje lecznicze tych faktów zapewne będą przedmiotem intensywnych badań w najbliższej przyszłości. Przedstawione badania dowodzą również znaczącej roli limfocytów głównie Th17 (wytwarzające interleukinę 17 – Il17, wykazującą działanie hipertensynogenne) w patogenezie nadciśnienia tętniczego (41-43). Badania te sugerują, że limfocyty typu Th17 mogą pośrednio oddziaływać na gospodarkę sodową mechanizmem podobnym do opisanego wyżej dla MPS. Wyniki tych badań potwierdzają stwierdzenie, że nadciśnienie tętnicze spowodowane jest stanem zapalnym naczyń krwionośnych, w którym uczestniczą fagocyty i limfocyty Th (44). Powyższe dane mogą sugerować zasadność i celowość stosowania leków przeciwzapalnych lub/i immunosupresyjnych, szczególnie u chorych z tzw. nadciśnieniem złośliwym. Do wyjaśnienia pozostaje rola czujników sodowych przewodu pokarmowego w gospodarce sodowej i regulacji ciśnienia tętniczego (45, 46) i ich współdziałanie z omawianymi wyżej czujnikami sodowymi macierzy przestrzeni wodnej śródmiąższowej.

Pod pojęciem „sztywność” śródbłonka naczyniowego należy rozumieć wielkość oporu komórek śródbłonkowych stawianego jakiemuś czynnikowi powodującemu ich deformację. Takim czynnikiem jest m.in. ciśnienie tętnicze krwi. Im większa „sztywność” komórek śródbłonkowych, tym większy opór naczyń krwionośnych, będący ważnym determinantem ciśnienia tętniczego. „Sztywność” śródbłonków można określić metodą AFM (atomic force microscopy) wyrażając ją w newtonach potrzebnych do wywołania deformacji o odpowiedniej długości (47). W obrębie komórek śródbłonkowych wyróżnia się strefę podbłonkową o grubości kilkuset nanometrów, określaną jako „skorupa komórkowa” (cell shell). Ta warstwa jest determinantem „sztywności” komórek śródbłonkowych (47). W warstwie tej znajduje się aktyna pod postacią monomeryczną (globularną – G-aktyna) lub/i włókienkową (F-aktyna). Przewaga postaci G-aktyny w „skorupie komórkowej” nadaje jej cechy zwiększonej płynności (mniejszej sztywności), natomiast zwiększona zawartość F-aktyny – cechy żelu (zwiększonej sztywności) (47). Wykazano, ze blokada cytozolowego receptora dla aldosteronu przy użyciu spironolaktonu lub eplerononu lub kanału sodowego ENaC amiloridem, zmniejsza sztywność komórek śródbłonkowych (48). Ponadto wykazano, że w obecności aldosteronu wzrost stężenia sodu w środowisku powyżej 139 mmol/l zwiększa sztywność komórek śródbłonkowych (47) oraz zmniejsza aktywność śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (49, 50). W odróżnieniu od sodu, wzrost stężenia potasu w osoczu zmniejsza sztywność komórek śródbłonkowych i nasila uwalnianie NO (50, 51). Wg Oberleithnera i wsp.: (47).

– istnieje ujemna korelacja pomiędzy „sztywnością” śródbłonka naczyniowego a aktywnością śródbłonkowej syntazy tlenku azotu;

– wzrost stężenia sodu w osoczu w istotnym stopniu nasila sztywność śródbłonków naczyniowych (w obecności aldosteronu i aktywnego kanału ENaC) oraz

– wzrost stężenia potasu w osoczu zmniejsza sztywność śródbłonków naczyniowych i zwiększa aktywność ENOS tylko w razie występowania małego stężenia sodu w osoczu.

Powyższe fakty dowodzą, że stężenia Na⁺ i K⁺ w osoczu wykazują bezpośredni wpływ na „sztywność” śródbłonków naczyniowych, a tym samym wpływają na perfuzję nie tylko poszczególnych narządów (najpewniej za pośrednictwem NO) ale również na wielkość ciśnienia systemowego. Powyższe fakty mogą mieć istotne implikacje patofizjologiczne i lecznicze u chorych z zaburzoną gospodarką sodową lub potasową.

Przytoczone wyżej nowe ogniwa pozanerkowej regulacji gospodarki sodowej zapewne znajdą swoje przeniesienie w terapii takich stanów chorobowych jak nadciśnienie tętnicze oraz obrzęki pochodzenia sercowego, nerkowego i wątrobowego.

Od kilkudziesięciu lat wykazaliśmy, że nerka jest ważnym organem wydzielania wewnętrznego wydzielającym nie tylko erytropoetynę, ogniwa kaskady reninowo-angiotensynowej, aktywne metabolity witaminy D, bradykininy, natriuterycznie działające peptydy, NO, endoteliny, ale wiele innych jeszcze hormonów o działaniu wazopresyjnym lub wazokonstrykcyjnym (52). Już przed wieloma laty wykazaliśmy, że nerki są zarówno źródłem, jak i miejscem katabolizmu amin katecholowych (53). Problem układu adrenergicznego nabrał rumieńców dopiero w chwili wykazania w nerkach enzymu renalazy, rozkładającego aminy katecholowe (54). Renalaza składa się z 342 aminokwasów, z których składa się peptyd zawierający domenę FAD (aminokwasy 4-35) oraz domenę aminowo-oksydazową (aminokwasy 75-339). Renalaza reguluje ciśnienie tętnicze inaktywując aminy katecholowe. Niedobór renalazy u chorych z przewlekłymi chorobami nerek jest przyczyną wzrostu ciśnienia tętniczego przynajmniej u chorych z polimorfizmami GG (rs 2576 178) i CC (rs 229 8545). Rekombinowana renalaza wykazuje działanie hipotensyjne, kardioprotekcyjne u chorych z niewydolnością wieńcową (54). Nerki są źródłem amin katecholowych u chorych z przewlekłymi chorobami nerek i przyczyną wzrostu zdarzeń sercowo-naczyniowych. W przewlekłych chorobach nerek zachodzi spadek klirensu nerkowego adrenaliny, noradrenaliny i dopaminy (spadek nerkowej biodegradacji zachodzącej śródkomórkowo oraz spadek pozakomórkowej biodegradacji amin katecholowych przez renalazę).

Wzmożoną aktywność układu sympatycznego indukowanego przez przewlekłą chorobę nerek wykazano nie tylko u chorych ze schyłkową niewydolnością tego narządu (55), ale również u chorych na nadciśnienie tętnicze i z nieupośledzoną czynnością wydalniczą nerek (53).

Potwierdzeniem na to, że nerki są przyczyną zwiększonej sympatykotonii są wyniki badań u chorych z opornym na leczenie nadciśnieniem, u których dokonano ablacji nerwów sympatycznych tętnic nerkowych przy użyciu fal radiowych. Badania te wykazały znamienny spadek zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, utrzymujący się przynajmniej przez 6 miesięcy po wykonaniu ablacji (56, 57).

– poznania fizjologii nerek i innych narządów;

– identyfikacji mechanizmów patogenetycznych i/lub patofizjologicznych związanych z chorobami nerek i innych narządów;

– identyfikacji biomarkerów diagnostycznych i prognostycznych u „potencjalnych” kandydatów, u których występują odpowiednie choroby;

– identyfikacji nowych celów leczniczych;

– opracowanie nowych leków atakujących kluczowe ogniwa patogenetyczne oraz

– wprowadzenie medycyny personalizacyjnej (58).

Konfrontacje precyzyjnie zdefiniowanych fenotypów chorobowych z profilem genomowym, proteonomowym lub/i metobolomowym rokuje istotne zmiany w diagnostyce i leczeniu wielu stanów stanów chorobowych. Wyniki tych badań być może zapobiegną szkodliwym skutkom bezmyślnie stosowanych zaleceń opartych na słabych przesłankach EBM. Genomika i epigenomika, proteomika i metabolomika mogą stać się najbardziej racjonalną podstawą personalizacji leczenia.

Odkrycie komórek macierzystych spowodowało eksplozję badań we wszystkich dziedzinach medycyny. Wykazano, że nie tylko nerki, ale i szpik kostny może być źródłem pluripotencjalnych komórek mezenchymalnych zrębu (MSC) zdolnych do przekształcenia się w komórki nerek, osteocyty, chondrocyty oraz komórki antyfibrotyzujące i proangiogenetyczne (59). Najbliższa przyszłość wykaże, czy i w jakim zakresie komórki macierzyste staną się przełomem leczniczym również w nefrologii.

W ostatnich latach jesteśmy świadkami eksplozji badań nad centralną rolą nerek w koordynacji czynności wielu narządów. W wyniku tych badań sprecyzowano dokładnie definicję takich zespołów jak:

– zespół sercowo-nerkowy i nerkowo-sercowy (60-62);

– zespół wątrobowo-nerkowy (63, 64);

– zespół nerkowo-płucny (65);

– zespół nerkowo-kostno-przytarczycowy.

Badania ostatniego dziesięciolecia wykazały, że nerki są narządem integrującym informacje spływające szlakami nerwowymi, hemodynamicznymi, hormonalnymi i metabolitycznymi ze wszystkich narządów i przetwarzanymi w procesy wykonawcze. Wykazano, że nerki są niezwykle sprawnym czujnikiem sprawności wielu narządów (żeby wymienić tylko serce, płuca, wątrobę, przytarczyce i kości). I tak istnieje ciągły „cross-talk” pomiędzy sercem i nerkami, dotyczący regulacji gospodarki sodowej i wodnej, stanu perfuzji i utlenowania tkanek, regulacji wielkości przestrzeni wodnych, głównie wolemii. Do tej rozmowy wciągnięte zostają często inne układy głównie układ neurohormonalny i neurohumoralny. Badania nad sprzężeniem sercowo-nerkowym istotnie wzbogaciły naszą wiedzę o wczesne biomarkery uszkodzenia zarówno serca, jak i nerek (60-62).

„Cross-talk” pomiędzy nerkami i wątrobą ujawnił występowanie złożonych mechanizmów działających z jednej strony wazodylatacyjnie, głównie na krążenie trzewne, z drugiej zaś strony wazkonstrykcyjnie na naczynia nerkowe, stając się przyczyną groźnego zespołu wątrobowo-nerkowego (63, 64).

Ostatnie lata wzbogaciły naszą wiedzę na temat oddziaływania płuc na nerki i vice versa. I tak wykazano, że wentylacja mechaniczna płuc jest przyczyną ostrego uszkodzenia nerek spowodowanego wzrostem syntezy NO, endotelin i angiotensyny II. Z drugiej strony wykazano, że niedokrwienie nerek jest przyczyną aktywacji konwertazy angiotensyny I w płucach, wzrostu przepuszczalności naczyń włosowatych płuc, obrzęku płuc i zwiększonego uwalniania Il-6 prowadzące do rozwoju stanów zapalnych (65).

Poznanie nowych ogniw regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej tj. FGF23 i białka Klotho otwierają nowe możliwości lecznicze nie tylko u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek, ale również w kardiologii (patrz wyżej).

W końcu wspomnieć należy o istotnych postępach terapii po wprowadzeniu do lecznictwa epomimetyków, kalcymimetyków, waptanów, czynnika indukowanego hipoksją (HIF) oraz nowych blokerów kaskady RAA.

Kończąc należy stwierdzić, że nefrologia ostatniego dziesięciolecia była nie tylko sejsmografem, ale również aktywnym aktorem, a nie statystą ważnych przełomów poznawczych, diagnostycznych i leczniczych, promieniujących na wiele innych dyscyplin medycznych. Powyższe fakty wzmocniły znaczenie nefrologii w świadomości społecznej i innych dyscyplin medycznych. Toteż, nie przesadzając, można pozytywnie odpowiedzieć na pytanie zawarte w tytule pracy. Historia nefrologii ostatnich 50 lat była historią sukcesów i powinna nią pozstać w kolejnych latach.