Autoimmunizacja reprezentuje końcowy wynik załamania się jednego lub kilku podstawowych mechanizmów regulujących tolerancję immunologiczną, która jest aktywnym procesem regulowanym i podtrzymywanym przez adaptujący się przez całe życie osobnicze układ immunologiczny (1). Warunkiem koniecznym dla zachowania tolerancji immunologicznej jest brak odpowiedzi limfocytów B i T na antygen podczas kontaktu tych limfocytów z antygenami obcymi lub własnymi, przy braku ekspresji cząsteczek kostymulujących na komórce prezentującej antygen. Tolerancja wobec antygenów może być podtrzymywana za pomocą licznych ośrodkowych i obwodowych mechanizmów regulacji układu immunologicznego. Organizm człowieka posiada szereg mechanizmów zapobiegających autoimmunizacji. Zakłócenie tych mechanizmów prowadzi do rozwoju chorób autoimmunologicznych.

Nerki są narządem dotkniętym w większości przypadków chorobami autoimmunologicznymi. Do czynników wpływających na nagły rozwój autoimmunologicznej choroby nerek (przełamania tolerancji) należą:

1. Czynniki genetyczne związane z gospodarzem.

2. Czynniki środowiskowe (infekcje, stres, toksyny, czynniki fizyczne, światło słoneczne).

3. Autoprzeciwciała nefrytogenne (bezpośrednio łączą się z antygenami nerkowymi oraz egzogennymi antygenami znajdującymi się w nerce, wywołującymi zapalenie i uszkodzenie).

4. Zaburzenie funkcji limfocytów T, B i komórek prezentujących antygen (APC).

Wśród najczęstszych układowych chorób autoimmunologicznych dotyczących nerek należy wymienić:

– toczeń rumieniowaty układowy,

– reumatoidalne zapalenie stawów,

– zespół Sjőgrena,

– zespół antyfosfolipidowy,

– twardzinę układową,

– układowe martwicze zapalenie naczyń.

Zmiany nerkowe występujące w przebiegu niektórych z nich, zostaną omówione poniżej.

Nefropatia toczniowa (NT, LN – lupus nephritis) należy do częstych powikłań tocznia rumieniowatego układowego (TRU). Uważa się, że rozwija się ona u około 60-80% chorych z rozpoznaniem tego schorzenia (2).

Zmiany w nerkach dotyczą: kłębuszków nerkowych, cewek nerkowych, śródmiąższu nerek i naczyń wewnątrznerkowych. W etiopatogenezie nefropatii toczniowej zasadniczą rolę odgrywają toksyczne przeciwciała i kompleksy immunologiczne, wywołujące nieprawidłową odpowiedź zapalną (3). Umiejscowienie kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych jest zdeterminowane ich: specyficznością, powinowactwem do tkanek, siłą wiązania, klasą, rozmiarem i wartościowością (4).

W mezangium odkładają się nieliczne i małe kompleksy immunologiczne, uformowane z przeciwciał o wysokim powinowactwie do tkanek. Powodują one migrację komórek zapalnych, które rozpoczynają produkuję różnych cytokin. W konsekwencji prowadzi to do nasilonej proliferacji komórek mezangialnych oraz produkcji macierzy mezangialnej (glomerulopatia mezangialna).

Podśródbłonkowo odkładają się duże kompleksy immunologiczne krążące w znacznej ilości, złożone z przeciwciał o wysokiej sile wiązania. Zwykle przeładowane jest nimi już mezangium. Aktywują one krążące składniki układu dopełniacza i receptory Fc na leukocytach oraz molekuły adhezyjne (ICAM-1). Nasilają również odkładanie DNA w pętlach naczyniowych, wiązanie przeciwciał z DNA i innymi strukturami kłębuszka. Dochodzi do nacieku zapalnego złożonego z limfocytów T, neutrofili i makrofagów, martwicy pętli naczyniowych, szkliwienia i włóknienia (rozlana rozplemowa glomerulopatia).

Lokalizacja podnabłonkowa dotyczy małych, niestabilnych kompleksów immunologicznych, o małym powinowactwie i sile wiązania, które są tworzone przy nadmiarze antygenu (glomerulopatia błoniasta).

Aktywne uszkodzenie kłębuszków nerkowych obejmuje: rozplem endokapilarny z/lub bez nacieku leukocytów i redukcją światła naczynia, kariorrhexis, martwicę włóknikowatą, pęknięcia błony podstawnej, półksiężyce komórkowe, depozyty podśródbłonkowe (pętle drutu) oraz złogi hialinowe w świetle naczyń.

Sklerotyczne uszkodzenie kłębuszków nerkowych charakteryzuje się natomiast ich szkliwieniem (segmentalne, rozlane) i włóknienieniem (półksiężyce włókniste). Zmiany w cewkach i śródmiąższu w okresie aktywnym choroby są wynikiem wchłaniania białek do komórek cewek proksymalnych, tworzeniem komórek piankowatych, naciekiem limfocytów T (tubulitis) i złogami kompleksów immunologicznych na błonie podstawnej cewek, natomiast przewlekłe uszkodzeni charakteryzuje się atrofią cewek oraz włóknieniem cewkowo-śródmiąższowym.

W części bioptatów nerki stwierdza się uszkodzenie naczyń, które może mieć następujący obraz:

– niepowikłane (bez zapalenia) złogi immunologiczne w naczyniach (małe tętnice, arteriole),

– niezapalna martwicza waskulopatia (lupus vasculopathy) – dotyczy tętniczek doprowadzających, tętnic międzypłatowych i charakteryzuje się złogami eozynochłonnego materiału w intimie,

– mikroangioaptia zakrzepowa – dotyczy tętnic międzypłatowych, tętnic doprowadzających, kłębuszków z obecnymi zakrzepami w pętlach naczyniowych kłębuszków nerkowych i mezangiolizą,

– martwicze zapalenie naczyń z naciekiem leukocytów.

Obraz kliniczny nefropatii toczniowej jest różnorodny, od postaci łagodnych z obserwowanymi niewielkimi zmianami w moczu do szybko postępującej niewydolności nerek (5). Najczęściej u pacjentów, głównie płci żeńskiej, będących pod ambulatoryjną opieką reumatologiczną, obserwuje się pojawienie zmian w moczu pod postacią białkomoczu i krwinkomoczu (6). Pierwszym objawem nefropatii toczniowej może być duży białkomocz z klinicznym obrazem zespołu nerczycowego (ZN). Często zespół nerczycowy rozwija się nagle, jako jeden z objawów bardzo aktywnej choroby układowej, nawet u chorych, u których wcześniej nie rozpoznawano nefropatii. Rzadko obserwuje się przypadki gwałtownie postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek, obciążone poważnym rokowaniem odnośnie powrotu funkcji nerek (7). U chorych z nefropatią toczniową, u których pomimo leczenia, utrzymuje się białkomocz powyżej 1 g na dobę, obserwuje się powolny postęp przewlekłej choroby nerek, co w końcu doprowadza po wielu latach do konieczności leczenia nerkozastępczego.

Głównym wskaźnikiem aktywności procesu zapalnego w kłębuszku jest erytrocyturia, która wynika z przerwania ciągłości ściany naczyniowej i wytworzenia w niej tzw. dziur. Prawdopodobnie dziury powstają w wyniku reakcji enzymów proteolitycznych, uwalnianych przez komórki zapalne (8). Odkładanie się dużej ilości kompleksów immunologicznych wzdłuż błony podstawnej kłębuszka, prowadzi do jej uszkodzenia, konsekwencją tego jest białkomocz. Inną przyczyną białkomoczu jest uszkodzenie podocyta , zasadniczego składnika bariery filtracyjnej.

W momencie ustalenia rozpoznania choroby układowej, już u około 50% chorych obserwuje się nefropatię, dlatego też American College of Rheumatology (ACR), uważa, że nefropatia stanowi jedno z głównych kryteriów rozpoznania tocznia rumieniowatego układowego.

W celu usystematyzowania zmian biopsyjnych, co ma znaczenie w planowaniu terapii, wprowadzono klasyfikację nefropatii toczniowej opracowaną przez WHO w 1974 roku. Była ona wielokrotnie modyfikowana (9). Na jej podstawie grupa nefrologów i nefropatologów w 2003 roku zaproponowała nową rozszerzoną klasyfikację nefropatii toczniowej (tab. 1) (10). Nadal jednak występują trudności w przypisaniu poszczególnym postaciom morfologicznym konkretnego obrazu klinicznego nefropatii. Przy obecności zmian morfologicznych w nerce opisywanych jako klasa I i II mogą nie być obserwowane żadne zmiany w moczu, jedynie w klasie II może wystąpić niewielki białkomocz, zwykle poniżej 1g na dobę i/lub może być obecna niewielka erytrocyturia, ale nie większa niż od 5 do 10 erytrocytów w polu widzenia. Natomiast zespół nerczycowy może wystąpić zarówno w klasie III, IV, V a nawet VI wg WHO. Dlatego też wątpliwości te wskazują na celowość i konieczność wykonywania biopsji nerki u chorych z nefropatią toczniową (11). Zgodnie z obowiązującymi zaleceniami biopsję nerki wykonuje się u chorych z podejrzeniem nefropatii toczniowej; białkomoczem powyżej 1g na dobę i erytrocyturią.

W leczeniu nefropatii toczniowej stosowanych jest kilka leków immunosupresyjnych i jak na razie nie posiadamy jednolitego schematu leczenia. W codziennej działalności klinicznej bardzo użyteczny jest schemat postępowania zaproponowany na rycinie 1, oparty na zaleceniach Bertsiasa i Boumpasa (12).

Nadal otwartym problemem pozostaje czas trwania terapii immunosupresyjnej oraz dawkowanie tych leków. Zasady leczenia nefropatii toczniowej oparte są na doświadczeniach pojedynczych ośrodków oraz kilku opublikowanych badaniach wieloośrodkowych (13-15). Rezultaty leczenia nefropatii toczniowej polegają na ocenie aktywności choroby nerek, co oznacza monitorowanie wydalania białka i krwinek czerwonych z moczem oraz monitorowanie parametrów funkcji nerek, czyli stężenia kreatyniny i/lub wielkości filtracji kłębuszkowej (GFR), liczonej według wzoru MDRD albo oznaczanego jako wielkość klirensu kreatyniny endogennej. Wydalanie białka z moczem można oceniać w dobowej zbiórki moczu albo w porcji rannej i wówczas wydalanie białka z moczem przelicza się na gram kreatyniny w moczu. Dodatkowo monitoruje się zaburzenia gospodarki białkowej i lipidowej, które głównie są wynikiem utraty białek z moczem. Rzadziej wykonuje się kontrolne biopsje nerek po roku leczenia (6, 7).

W ocenie leczenia nefropatii toczniowej bierze się pod uwagę także ocenę aktywności choroby autoimmunologicznej. Monitorowanie to polega na ocenie klinicznej. Najczęściej stosuje się skale, takie jak: SELENA-SLEDAI, BILAG (16). Jedynie przeciwciała przeciw natywnemu DNA (nDNA) lub przeciw dwuniciowemu DNA (dsDNA) są stosunkowo charakterystyczne dla pacjentów z powikłaniami nerkowymi TRU. Niestety u około 30% chorych z aktywną nefropatią toczniową nie stwierdza się obecności tych przeciwciał.

Ze względów zakresu obecnego opracowania możliwe jest odnotowanie kilku uwag dotyczących leczenia NT. W leczeniu tego schorzenia stosuje się co najmniej kilka leków immunosupresyjnych. Podstawowa terapia opiera się na leczeniu glikokortykosteroidami (GC), a wzbogacona jest o takie leki, jak: cyklofosfamid, azatiopryna, cyklosporyna czy mykofenolan mofetilu. Ten klasyczny zestaw leków może być w najbliższych latach zastąpiony lekami stosowanymi w tzw. terapii biologicznej, takimi jak: abatacept, rituksymab, epratuzumab czy ocrelizumab.

Obowiązującym schematem leczenia jest podawanie pulsów dożylnych metylprednizolonu, zwykle w dawce łącznej 3,0 g, a następnie postaci doustnej: prednizonu, prednizolonu czy metylprednizolonu (12). W aktywnej nefropatii toczniowej, kiedy w biopsji nerki stwierdza się zmiany klasy III, IV, Vb wg WHO, należy do GC dołączyć inny lek immunosupresyjny (13, 14). U chorych z rozpoznaniem tocznia rumieniowatego układowego, otrzymujących przewlekle GC i w przypadku pojawienia się nieznacznego białkomoczu, zwiększa się dawkę leków doustnych lub podaje się pulsy steroidowe. Ten schemat leczenia funkcjonuje w wielu ośrodkach. Obecność zmian morfologicznych w biopsji nerki – I lub II klasy wg WHO nie wskazuje na konieczność modyfikacji leczenia i zastosowania cytostatyków.

Cyklofosfamid od wielu lat jest z powodzeniem stosowany w leczeniu aktywnej nefropatii toczniowej. Pozostaje lekiem numer jeden w leczeniu aktywnej nefropatii toczniowej (17, 18). Można go podawać u chorych z prawidłową, jak i z obniżoną funkcją nerek. Podkreśla się wysoką efektywność leku w terapii ciężkich postaci nefropatii, w tym z ciężkim zespołem nerczycowym i postępującą niewydolnością nerek. Po przekroczeniu dawki kumulacyjnej leku, która w przypadku podawania leku parenteralnie wynosi 0,3 g/kg masy ciała, praktycznie dalsze leczenie z użyciem cyklofosfamidu jest przeciwwskazane.

Nowym lekiem immunosupresyjnym, który z powodzeniem jest podawany w nefropatii toczniowej, jest mykofenolan mofetilu (15). Lek należy do grupy leków antyproliferayjnych, jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMP), kluczowego enzymu syntezy puryn de novo. W efekcie działania leku zahamowaniu ulega synteza kwasów nukleinowych, a zatem proliferacja komórek głównie limfocytów i szereg innych korzystnych działań. Ostatecznie stwierdzono, że mykofenolan mofetilu korzystnie wpływał na aktywne procesy, toczące się w kłębuszku nerkowym (proliferacja mezangialna). Na szczególną uwagę zasługuje wpływ leku na procesy przewlekłe (m.in. na sklerotyzację kłębuszka w wyniku nadmiernej produkcji macierzy mezangialnej), których efektem końcowym jest rozwój i postęp niewydolności nerek. Działanie to w sposób zasadniczy odróżnia ten lek od działania steroidów i cyklofosfamidu. Obecne doświadczenia ze stosowania mykofenolanu mofetilu u chorych z nefropatią toczniową pozwalają uznać go za skuteczny i bezpieczny lek nie tylko w leczeniu podtrzymującym, ale również w aktywnej postaci choroby (19, 20). Jednakże do chwili obecnej nie wypracowano szczegółowych schematów leczenia, które wzięłyby pod uwagę wskazania do rozpoczęcia terapii, czas trwania terapii i dawkowanie.

Cyklosporyna jest stosowana również w leczeniu nefropatii w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego lub układowych zapaleń naczyń. W przeciwieństwie do cyklofosfamidu można podawać lek latami bez ryzyka kumulacji dawki. Nie powoduje leukopenii czy limfopenii, zatem znajduje zastosowanie u chorych z toczniem układowym i zaburzeniami hematologicznymi, kiedy inne leki są przeciwwskazane (21). Cyklosporyna posiada jednak pewne ograniczenia. Jest lekiem nefrotoksycznym, zatem nie może być podawana u chorych, kiedy w biopsji nerki występują zmiany przewlekłe, a przebieg kliniczny nefropatii wskazuje na ryzyko rozwoju zmian przewlekłych. Rozwój nadciśnienia tętniczego wymaga odstawienia cyklosporyny. Leczenie to jest wręcz przeciwwskazane u chorych z nefropatią toczniową i obecnym od początku nadciśnieniem tętniczym, wymagającym terapii kilkoma lekami hipotensyjnymi.

Prawdopodobnie terapia biologiczna stanowi przyszłość leczenia immunosupresyjnego nefropatii toczniowej. Wiadomo, że leki antycytokinowe: etanercept, infliksymab są powszechnie stosowane w niektórych chorobach autoimmunologicznych. W większości krajów, w tym w Polsce są zarejestrowane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów oraz colitis ulcerosa i choroby Crohn’a. W trakcie badań klinicznych jest obecnie kilka leków i w najbliższej przyszłości okaże się, czy będzie to leczenie efektywne w toczniu układowym.

Abatacept jest pierwszym lekiem z nowej grupy – selektywnych modulatorów kostymulacji. Poprzez połączenie z molekułami B7-1 i B7-2, hamuje CD28-zależną kostymulację limfocytów (24). W wyniku tego działania zahamowaniu ulega aktywacja limfocytów T, a w konsekwencji aktywacja i proliferacja limfocytów B i produkcja przeciwciał. Lek również wywiera hamujący wpływ na inne komórki odpowiedzi immunologicznej (makrofagi, komórki prezentujące antygen APC). Abatacept obecnie jest w okresie badań klinicznych. W najbliższej przyszłości dowiemy się więcej o jego efektywności w leczeniu lupus nephritis, reumatoidalnego zapalenia stawów czy colitis ulcerosa. Lek podaje się w wlewach dożylnych, średnio raz w miesiącu przez okres roku, łącznie ze steroidami oraz mykofenolanem mofetilu.

Rituksymab jest podawany chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów, kriglobulinemią oraz układowymi zapaleniami naczyń. Zastosowanie leku w leczeniu nefropatii toczniowej w chwili obecnej jest w okresie badań klinicznych (25, 26).

Belimumab – ludzkie monoklonalne przeciwciało blokujące czynnik stymulujący limfocytów B (BLyS), był oceniany w wieloośrodkowym badaniu klinicznym, a terapii poddano chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów i nefropatią toczniową (27). W badaniach doświadczalnych lek obniżał liczbę limfocytów B, a w konsekwencji obserwowano spadek produkcji przeciwciał przeciwjądrowych i zmniejszenie aktywności choroby. Obserwowano także wzrost stężenia składowych dopełniacza. Podawanie belimumabu powodowało obniżenie stężenia immunoglobulin G i M, co oceniano jako działanie niepożądane leku. Badanie przedwcześnie przerwano z powodu powikłań infekcyjnych.

W okresie badań są m.in. leki: ocrelizumab – humanizowane monoklonalne przeciwciało antyCD20; Epratuzumab – humanizowane monoklonalne przeciwciało antyCD22, które w przeciwieństwie do rituksymabu, nie zmniejsza liczby limfocytów B, ale moduluje ich nadmierną aktywność (28), tocilizumab – humanizowane monoklonalne przeciwciało przeciw receptorowi dla interleukiny 6 (IL-6) (29).

Dopiero za kilka lat wiedza na temat terapii biologicznej w leczeniu NT będzie wzbogacona o wyniki kilku badań wieloośrodkowych. Nie wydaje się jednak, że możliwe będzie znalezienie jednego efektywnego leku w terapii tego schorzenia. Prawdopodobnie będą podawane różne leki immunosupresyjne i leczenie będzie dobierane indywidualnie dla każdego chorego.

Reumatoidalne zapalenie nerek jest jedną z najczęstszych u ludzi układowych chorób tkanki łącznej. W populacji polskiej występuje u około 1%. Predyspozycja genetyczna, zaburzenia immunologiczne i czynniki środowiskowe leżą u podstaw tej ogólnoustrojowej choroby. Wprawdzie zmiany chorobowe u większości pacjentów dotyczą uszkodzenia struktur stawowych i destrukcji chrząstki i kości, to manifestacja ogólnoustrojowego procesu zapalnego dotyczy nierzadko wielu narządów wewnętrznych.

U części pacjentów choroba jest stale aktywna i wymaga skojarzonego leczenia wieloma lekami modyfikującymi jej przebieg. W tych postaciach częściej dochodzi do zajęcia nerek. Główne przyczyny rozwoju nefropatii w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) przedstawiono w tabeli 2 (30). Objawy pozastawowe są skutkiem wytwarzania czynnika reumatoidalnego i kompleksów immunologicznych wiążących dopełniacz. Powszechnie uważa się, że zajęcie nerek jest częste i wpływa na przebieg choroby, warunkuje również przebieg terapii i zwiększa śmiertelność. Dotychczasowa epidemiologia patologii nerkowej, uległa całkowitej zmianie w ostatnim dziesięcioleciu, w związku ze zmianą strategii terapeutycznej (31). Należy więc oczekiwać, że profil przewlekłych uszkodzeń nerkowych ulegnie zmianie. Będą one miały głównie charakter uszkodzeń występujących w chorobach autoimmunologicznych (glomerulopatie, zapalenia naczyń, zmiany towarzyszące zespołowi antyfosfolipidowemu), a w znacznie mniejszym stopniu będą związane z rozwojem amyloidozy i uszkodzeniami polekowymi. Przyczyny oraz obrazy kliniczne chorób nerek u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przedstawiono w tabeli 3.

Amyloidoza nerek została obszernie omówiona w piśmiennictwie polskim (32). Amyloidoza wtórna (AA) dotyczy głównie narządów miąższowych: śledziony, nerek, wątroby, gruczołów dokrewnych i może towarzyszyć licznym chorobom reumatycznym (tab. 4). Amyloid umiejscawia się przede wszystkim w pobliżu łączno-tkankowego zrębu tkankowego, pomiędzy komórkami i zaopatrującymi je naczyniami oraz w błonie środkowej tętniczek.

W kłębuszkach nerkowych amyloid odkłada się w mezangium, tworząc często guzki mezangialne, podśródbłonkowo, w błonie podstawnej, torebce Bowmana, a ponadto w innych strukturach nerki: błonie podstawnej cewek nerkowych, śródmiąższu oraz ścianach naczyń (33). Zajęte narządy są zwykle powiększone, o zbitej konsystencji. Ponad 95% chorych z amyloidozą AA wykazuje obecność nieselektywnego białkomoczu lub zespołu nerczycowego oraz inne uszkodzenie funkcji nerek (34). Należą do nich: hematuria, defekty cewek nerkowych, moczówka nefrogenna i zakażenia układu moczowego, rzadko nadciśnienie tętnicze i rozlana nefrokalcynoza. Krańcowa niewydolność nerek i jej powikłania są przyczyną zgonu u 40-60% chorych z amyloidozą AA. Średni czas od wykrycia choroby do dializoterapii jest stosunkowo krótki i wynosi 70 m-cy, a średnie przeżycie na dializie 50 m-cy. Głównymi przyczynami zgonu są sepsa i powikłania sercowe (35).

Amyloidoza AA jest niebezpiecznym, zagrażającym życiu, powikłaniem przewlekłych chorób reumatycznych, prowadzącym do zwiększonej śmiertelności z powodu niewydolności narządowej i infekcji. Głównym składnikiem amyloidu jest osoczowe białko prekursorowe amyloidu (SAA), produkowane w wątrobie jako białko ostrej fazy. Skuteczne, przeciwzapalne leczenie chorób reumatycznych jest najlepszym sposobem zapobiegania rozwoju amyloidozy AA (36). Wczesne wykrycie tego powikłania pozwala na wdrożenie leczenia zwalniającego postęp choroby, a wydaje się, że również regresję złogów amyloidu. Szczególną nadzieję wiąże się ze stosowaniem przeciwciał anty-TNF-α (37, 38, 39) i przeciwciała wiążące receptor dla IL-6 (40) oraz eprodisate blokującego pro-amyloidogenną interakcję glikozaminoglikanów z SAA (41).

Ocenia się, że mezangialne rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek (KZN) odpowiada za 1/3 do 2/3 wszystkich zmian stwierdzonych w nerkach u chorych na RZS. Manifestuje się krwinkomoczem i białkomoczem miernego stopnia. Nie ma tendencji do progresji przewlekłej niewydolności nerek. Rzadziej zmiany w nerkach przyjmują obraz nefropatii IgA, nefropatii błoniastej lub proliferacyjnego zewnątrzwłośniczkowego zapalenia nerek. Ta ostatnia postać jest również typowa dla martwiczego zapalenia naczyń nerkowych. Cechuje się ona postępującą niewydolnością nerek. Wielu chorych z martwiczym zapaleniem naczyń nerkowych ma nadżerkową, aktywną, seropozytywną postać RZS. Zwykle dodatkowo stwierdza się cechy leukoklastycznego zapalenia naczyń, obwodową neuropatię oraz zmiany w naczyniach przewodu pokarmowego. Klinicznie zajęcie nerek przejawia się zespołem nefrytycznym (z nadciśnieniem, krwinkomoczem, białkomoczem) i postępującą niewydolnością nerek (30). W tej postaci choroby zaleca się skojarzoną terapię glikokortykosteroidami i cyklofosfamidem. Niektórzy w gwałtownie postępującym kłębuszkowym zapaleniu nerek zalecają również plazmaferezę.

Niejednokrotnie w bioptach nerki chorych na RZS stwierdza się zapalne zmiany cewkowo-śródmiąższowe. Prowadzą one do zaniku cewek i całych nefronów z następowym włóknieniem śródmiąższu. Cewkowo--śródmiąższowe zapalenie nerek może być następstwem procesu immunologicznego, jednakże częściej jest efektem wieloletniego stosowania leków w tym niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Choroba nerek przebiega podstępnie i charakteryzuje się klinicznie niewielkim białkomoczem, krwinkomoczem i nadciśnieniem tętniczym. Z biegiem lat dochodzi do zmniejszenia wielkości nerek, stwierdzanego badaniem ultrasonograficznym.

W przypadku reakcji nadwrażliwości na leki dochodzi do ostrego cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek przebiegającego z oligurią i ostrą niewydolnością nerek. Zestawienie nerkowych zespołów chorobowych wywołanych lekami stosowanymi w reumatologii przedstawiono w tabeli 5 (42).

Zmiany nerkowe mogą wystąpić w przebiegu zespołów nakładania RZS i tocznia rumieniowatego układowego, zespołu antyfosfolipidowego, zespołu Sjőgrena oraz w mieszanej chorobie tkanki łącznej. Wówczas zmiany w nerkach mogą mieć bardzo zróżnicowany obraz histopatologiczny i przebieg kliniczny. O sposobie leczenia decyduje obraz histopatologiczny. Zmiany typowe dla nefropatii toczniowej powinny być leczone według przyjętych schematów dla danej klasy nefropatii toczniowej. Wskazany jest wybór immunosupresji lekami jednocześnie modyfikującymi przebieg RZS (metotreksat, leflunomid, azatiopryna, cyklofosfamid).

Przebieg choroby nerek towarzyszący zespołowi antyfosfolipidowemu charakteryzuje się postępującym spadkiem filtracji kłębuszkowej, nadciśnieniem tętniczym, zwykle bez zmian w osadzie moczu. W nefropatii tej dochodzi do zakrzepicy w mikrokrążeniu nerkowym (43). Rozpoznanie zespołu antyfosfolipidowego zobowiązuje do przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego.

Zespół Sjőgrena (ZS) jest przewlekłą chorobą zapalną o nieznanej etiologii, charakteryzującą się naciekami limfocytarnymi oraz niszczeniem gruczołów wydzielania zewnętrznego. Wynikiem tego jest najczęściej zespół suchości błon śluzowych i spojówek. U 25% chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy, twardzinę układową występują objawy wtórnego ZS. Symptomatologia tego zespołu jest bardzo bogata: od objawów zespołu suchości, objawów zespołu Raynauda, zapalenia naczyń, zapalenia trzustki i tarczycy, bólów stawowych i zapalenia mięśni do uszkodzenia nerek. Chorobowość z zajęciem nerek szacuje się od 20 do 67%.

Wśród czynników predysponujących do zajęcia nerek w ZS zalicza się:

– młodszy wiek chorych,

– krótki okres trwania choroby,

– obecność przeciwciał anty-Ro/La,

– niski poziom składowej dopełniacza C4,

– krioglobulinemię,

– β-2-mikroglobulinemię.

Najczęstszą manifestacją ZS z zajęciem nerek jest śródmiąższowe zapalenie nerek (44). Charakteryzuje się ono naciekiem śródmiąższu przez małe limfocyty, plazmocyty, monocyty, zanikiem cewek i włóknieniem śródmiąższu. W patogenezie tej choroby podkreśla się udział przeciwciał przeciwko anhydrazie węglanowej, defekt pompy H-ATP-azy, wzrost ekspresji cytotoksycznych limfocytów CD8 i molekuł co-stymulacji Fas-Fas ligand.

Manifestacja kliniczna zajęcia nerek w ZS jest bardzo zróżnicowana i obejmuje:

1. Dystalną kwasicę nerkową (dRTA) – (26-35%).

2. Nefrokalcynozę lub kamicę nerkową – (< 1-8%).

3. Związana ona jest z dRTA, hiperkalciurią, hypocytraturią i/lub wysokim pH moczu.

4. Osteomalację (będącą powikłaniem p RTA).

5. Nerkopochodną moczówką (NDI) (21-48%).

6. Hipokaliemię (7%).

Stosunkowo rzadko występuje kłębuszkowe zapalenie nerek, które jest następstwem odkładania w kłębuszkach nerkowych kompleksów immunologicznych. Zwykle jest to późna manifestacja ZS i towarzyszy jej krioglobulinemia. Najczęstszą postacią kłębuszkowego zapalenia nerek (KZN) jest mezangialne KZN lub nefropatia błoniasta (45).

Twardzina układowa (TU) jest wielonarządową chorobą tkanki łącznej, w przebiegu której dochodzi do zaburzeń funkcji i morfologii naczyń krwionośnych z nieswoistym procesem zapalnym i postępującym włóknieniem. Najwcześniejsze zmiany dotyczą:

– aktywacji i uszkodzenia komórek śródbłonka naczyń,

– odczynu zapalnego (monocyty, limfocyty, fibroblasty),

– odkładania się substancji podstawowej zewnątrzkomórkowej w skórze i narządach wewnętrznych.

Następstwem tego jest zwężenie, a nawet zamknięcie światła naczyń mikrokrążenia obwodowego i trzewnego, które prowadzi do niedokrwienia. Najczęstszymi narządami wewnętrznymi zajętymi w TU są płuca, serce, przewód pokarmowy i nerki. Częstość zajęcia nerek w różnych grupach badanych pacjentów waha się od 40 do 80% (46).

Wyróżnia się dwie postacie zajęcia nerek w przebiegu TU.

1. Postać przewlekła

Występuje u 60-80% przypadków TU. Jej przebieg jest utajony i skąpoobjawowy. Charakteryzuje się powolnym spadkiem filtracji kłębuszkowej i rzadko prowadzi do krańcowej niewydolności nerek. Czasami charakteryzuje się tylko miernie nasilonym białkomoczem i krwinkomoczem oraz umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym (47).

2. Twardzinowy przełom nerkowy (Scleroderma renal crisis, SRC).

– Postać hipertensyjna

Charakteryzuje się nagłym początkiem, z ciężkim nadciśnieniem i postępującą oliguryczną niewydolnością nerek. Towarzyszą jej bóle głowy i drgawki, dające obraz encefalopatii nadciśnieniowej ze zmianami na dnie oczu o typie retinopatii nadciśnieniowej III i IV stopnia. Do obrazu klinicznego dołącza się zastoinowa niewydolność serca z wysiękiem w osierdziu, zawałem m. sercowego i obrzękiem płuc. W morfologii krwi obwodowej stwierdza się mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną i trombocytopenię. Charakterystyczna jest wysoka aktywność reninowa osocza (46).

Do rozwoju kryzy nadciśnieniowej oprócz zmian w naczyniach, konieczne jest wystąpienie dodatkowego czynnika, takiego jak: oziębienie organizmu, niewydolność serca, ciąża, sepsa, odwodnienie z hipotonią, leki (sterydy, blokery kanału wapniowego).

– Postać normotensyjna

Charakteryzuje się wzrostem stężenia kreatyniny o 50% w porównaniu z badaniem poprzednim lub stężenia kreatyniny 120% górnej granicy normy. Dodatkowo występuje 1 z 5 objawów: białkomocz (+ +), krwinokomocz (+ +), trombocytopenia < 100 000/mm³, hemoliza z obecnością schistiocytów i retikulocytozą, cechy mikroangiopatii w biopsji nerki (48).

Zmiany w naczyniach nerki dotyczą obydwu postaci SRC i zlokalizowane są w drobnych tętniczkach międzypłatowych, tętnicach łukowatych i bliższych odcinkach tętniczek doprowadzających kłębuszków nerkowych. Charakteryzują się one: obrzękiem intimy, proliferacją śródbłonka, odkładaniem się glikoprotein, mukopolisacharydów i fibryny w ścianie naczynia oraz martwicą włóknikowatą. Prowadzi to do zwężenia światła naczynia i w konsekwencji do zmian niedokrwiennych w kłębuszkach oraz włóknienia przydanki naczynia i śródmiąższu nerki. Patogenezę kryzy nerkowej w sklerodermii przedstawiono na rycinie 2 (46).

Zastosowanie inhibitorów enzymu konwertującego dramatycznie poprawiło przeżycie chorych z kryzą nadciśnieniową (z 18 do 76% w ciągu jednego roku). Jeśli nawet nie poprawia funkcji nerek, to zdecydowanie stosowanie tych leków ma korzystny wpływ na przebieg SRC (49). Z tego też względu, niektórzy badacze zalecają stosowanie tych leków u normotensyjnych pacjentów. Wykazano, że leczenie glikortykosteroidami, lekami immunosupresyjnymi, plazmaferezą, nie ma wpływu na przebieg choroby. Dodatkowo stosuje się blokery kanału wapniowego, prostacyklinę, epoprostenol, statyny, bosentan, sildenafil i inne leki. W przypadku krańcowej niewydolności nerek konieczne jest zastosowanie leczenia nerkozastępczego (50).

Z powyższego krótkiego przeglądu układowych chorób tkanki łącznej wynika, że u większości pacjentów cierpiących z powodu tych chorób, można stwierdzić nieprawidłowości w funkcji i morfologii nerek. W wielu przypadkach są one przyczyną schyłkowej niewydolności nerek i istotnie wpływają na przeżycie tych pacjentów. Efektywne leczenie chorób reumatycznych może istotnie wpłynąć na towarzyszące im powikłania nerkowe.