W odpowiedzi na stymulację przez czynniki obce, zagrażające uszkodzeniem tkanek w ustroju człowieka wzbudzona zostaje reakcja zapalna. Ten powszechnie pojawiający się proces był znany i opisywany już w czasach starożytnych. Bez względu na naturę bodźca, który może wywołać odpowiedź nieswoistą lub swoistą, z gromadzących się komórek tworzących ognisko zapalne uwalniane są mediatory wykazujące różnorodną aktywność biologiczną. Produkowane wśród nich czynniki stymulujące receptory czuciowe neuronów powodują odczuwanie bólu, co zmusza chorego do poszukiwania pomocy. W tym przypadku ból jest sygnałem ochraniającym chorego, bowiem profesjonalna pomoc jest w stanie często usunąć przyczynę zapalenia. Jeśli jednak przyczyny nie udaje się usunąć natychmiast, konieczne staje się stosowanie leków przeciwzapalnych i przeciwbólowych. Truizmem stało się powiedzenie, że życie w bólu się rodzi i w bólu się kończy. Stąd walka z bólem jest tematem stale aktualnym i nie ma chyba miesiąca, by gdzieś w piśmiennictwie medycznym nie pojawił się artykuł na temat niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). W piśmiennictwie polskim prace przeglądowe na temat NLPZ lub ich roli w zwalczaniu bólu ukazują się w ostatnim dziesięcioleciu niemal co roku (1-5). Czy można jeszcze na ten temat pisać i nie być oskarżonym o plagiat, czy można powiedzieć jeszcze coś nowego? Otóż o ile na temat farmakologii i farmakokinetyki tych leków można przeczytać w podręcznikach prawie wszystko, bo nikt w nauce nie odważy się powiedzieć, że wie już wszystko, to wciąż pozostaje do rozwiązania wiele problemów klinicznych. Klinika to nie laboratorium, w którym można powtarzać raz wykonany eksperyment. Różnorodność czynników zmiennych w ustroju człowieka sprawia, że ten sam lek podany w tej samej dawce i tą samą drogą z tych samych wskazań dwóm różnym osobom może nie wykazywać oczekiwanego identycznego skutku, a co gorsze – stać się przyczyną objawów niepożądanych. Wobec znacznej liczby preparatów o różnej strukturze molekularnej wchodzących w skład grupy określonej nazwą NLPZ wiedzą, którą musi posiadać lekarz zlecający lek z tej grupy choremu jest to: komu?, jaki?, w jakiej dawce?, jaką drogą? i jak długo? można podawać określony preparat, by uzyskać skuteczność, a uniknąć działań niepożądanych.

Pierwsze z pytań jest najłatwiejsze, bo jeśli lek podaje się zgodnie ze wskazaniami to jest oczywiste, że NLPZ otrzymują pacjenci z rozpoznaniem choroby zapalnej. W niektórych jednostkach chorobowych, w szczególności w reumatologii, leki te wciąż pełnią rolę leków podstawowych, w innych wykorzystywane są jako leki pomocnicze. Jednostkami chorobowymi z dziedziny reumatologii, w których NLPZ podawane są jako lek podstawowy są:

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa – ale z wyraźnym zastrzeżeniem, że chodzi o postać bez zajęcia stawów obwodowych i/lub narządów wewnętrznych, i przebiegające z niskimi wartościami wskaźników laboratoryjnych aktywności zapalnej. Stanowisko to może jednak wkrótce ulec zmianie, bowiem w ostatnich latach po wprowadzeniu do terapii preparatów biologicznych anty-TNFα, rozważa się możliwość stosowania tych leków we wczesnym okresie choroby, gdy zmiany zapalne w stawach krzyżowo-biodrowych można dostrzec tylko w obrazie tomografii rezonansu magnetyczno-jądrowego.

Choroby reumatyczne tkanek miękkich układu ruchu. Nazwa obejmuje niejednorodną grupę zapalnych chorób, obejmujących tkanki okołostawowe, których wspólną cechą jest dotkliwy ból nasilający się przy ruchu. Stan zapalny w tych tkankach może być inicjowany przez uraz, liczne mikrourazy lub tworzące się zmiany zwyrodnieniowe. Wymienić tu można: zapalenie kaletek (najczęstsze to – podbarkowa, stawu łokciowego, kulszowa, przed-rzepkowa i ścięgna Achillesa), zapalenie ścięgien (najczęstsze – stożka ścięgien mięśni rotatorów barku, pochewek ścięgien nadgarstka, ścięgien rzepki), zapalenie zlepne torebki stawu ramiennego oraz zapalenia przyczepów ścięgien, czyli entezopatie (najczęstsze – nadkłykcia kości ramiennej bocznego i przyśrodkowego).

Choroba zwyrodnieniowa stawów w okresach aktywności zapalnej. Poza tymi okresami preferowane są leki przeciwbólowe (szczególnie paracetamol).

Ból odczuwany przez pacjenta w przebiegu toczącego się w tkankach zapalenia jest powodem stosowania NLPZ jako leków wspomagających leczenie podstawowe praktycznie we wszystkich zapalnych chorobach reumatycznych. Warto też wspomnieć o przeciwgorączkowym efekcie działania NLPZ, co wykorzystuje się w leczeniu pacjentów z chorobą Stilla.

Najtrudniejsze pytanie, na które nie ma jeszcze ostatecznej odpowiedzi to: który z licznych dostępnych preparatów NLPZ wybrać dla konkretnego chorego. Dla dokonania właściwego wyboru niezbędna jest z jednej strony wiedza o farmakokinetyce wybranego leku, jego działaniu niepożądanym i interferencji z innymi lekami, a z drugiej strony właściwa ocena stanu chorego, a w szczególności zdolności metabolizowania i wydalenia leku z ustroju. Odpowiedź na pierwszą część zadania można znaleźć w licznych publikacjach cytowanych także w tej pracy. Wybierając lek należy wiedzieć:

– czy mamy do czynienia z lekiem, czy pro-lekiem, który do postaci aktywnej metabolizowany jest najczęściej w wątrobie;

– jaki jest czas półtrwania leku w ustroju;

– jaki jest mechanizm działania leku.

Niektóre preparaty (np. nabumeton) wykazują słabsze działanie przeciwzapalne niż ich metabolity, stąd przy zmniejszonej sprawności układu enzymatycznego komórki wątrobowej efekt leczenia może być gorszy od oczekiwanego.

Szereg czynników wpływa na czas półtrwania NLPZ w ustroju. Stosunkowo najmniejsze znaczenie ma biodostępność leku, ponieważ po podaniu doustnym wchłaniają się łatwo. W osoczu w 50-90% wiążą się z albuminami, a siła tego wiązania w głównej mierze determinuje zarówno czas przebywania leku w krążeniu, jak i konkurencyjne wypieranie innych leków z połączenia z białkami, a zatem interferencję z innym prowadzonym równolegle leczeniem (6). Stąd też u osób z hypoalbuminemią efekt działania NLPZ może być słabszy. Niewielka ilość NLPZ wydalana jest w postaci niezmienionej w moczu, natomiast większość metabolizowana jest w wątrobie (najczęściej wiązana z kwasem glukuronowym) i wydalana przez nerki. Część metabolitów wydalana jest w żółci do jelit. Dla celów praktycznych wyróżnia się więc NLPZ o krótkim czasie półtrwania (do 6 godz.) i długim. Do tej pierwszej grupy spośród częściej stosowanych w Polsce preparatów należą:

– Kwas acetylosalicylowy,

– Diklofenak,

– Ketoprofen,

– Ibuprofen,

– Indometacyna,

– Lornoksykam.

Wśród preparatów drugiej grupy znajdują się:

– Celekoksyb,

– Naproksen,

– Meloksykam,

– Nabumeton,

– Piroksykam (powyżej 24 godz.).

Kolejny podział klasyfikacyjny NLPZ wynika z ich mechanizmu działania, który poznany został pod koniec ubiegłego wieku (7). Stwierdzono wówczas, że pod wpływem bodźców zapalnych oprócz wzrostu aktywności cyklooksygenazy-1 (COX-1) odpowiedzialnej za przemianę kwasu arachidonowego do prostaglandyn, indukowana jest w komórkach efektorowych ogniska zapalnego izoforma tego enzymu – cyklooksygenaza-2 (COX-2). Wydawało się zatem, że wystarczy wyprodukować preparat, który będzie selektywnym inhibitorem COX-2, by uzyskać efekt przeciwzapalny leku, nie zaburzając jednocześnie fizjologicznej roli COX-1. Niestety brzydka rzeczywistość bezlitośnie weryfikuje genialne pomysły i po próbach klinicznych okazało się, że chociaż leki te rzeczywiście w istotny sposób zmniejszyły zagrożenie wystąpienia powikłań po leczeniu NLPZ ze strony przewodu pokarmowego, to jednocześnie zwiększyły zagrożenie ze strony układu sercowo-naczyniowego (8). Błąd wynikł z błędnego założenia, że COX-2 jest enzymem indukowanym wyłącznie przez proces zapalny.

Obecnie wiadomo, że COX-2 fizjologicznie produkowana w komórkach śródbłonka naczyniowego, komórkach nerek, narządu rodnego i układu nerwowego odgrywa istotną rolę w prawidłowej funkcji ustroju. W ośrodkowym układzie nerwowym wykryto ponad to cyklooksygenazę nazwaną COX-3, której struktura molekularna nieznacznie tylko różni się od COX-1. Sądzi się, że jest ona odpowiedzialna za ośrodkową percepcję bólu. Inhibitorem tej izoformy COX jest paracetamol (9). Klasyfikacja NLPZ oparta na stopniu selektywności działania w stosunku do COX-1 lub COX-2 ma więc istotne znaczenie dla wyboru leku dla chorego, u którego istnieją konkretne zagrożenia działania niepożądanego tych leków. Klasyfikację najczęściej stosowanych w praktyce NLPZ przedstawiono w tabeli 1.

Kolejnym trudnym zadaniem jest dostosowanie preparatu i jego dawki do aktualnego stanu chorego. Złożony charakter i wzajemne powiązania szlaków metabolicznych w ustroju człowieka sprawiają, że ingerencja w obrębie jednego z nich zaburza funkcjonowanie innych. Praktycznie nie ma leku, który włączony w łańcuch metaboliczny jednego z nich, pozostanie bez wpływu na inny. Stąd objawów działania niepożądanego leku można się nie spodziewać jedynie po podaniu placebo. NLPZ blokując przemianę kwasu arachidonowego, którego aktywne biologicznie metabolity pełnią istotną rolę w regulacji funkcji różnych narządów, są przyczyną licznych objawów działania niepożądanego. Dokonując wyboru preparatu należy się więc kierować stopniem wydolności narządów inaktywujących i wydalających lek z ustroju chorego, jego wpływem na inne współistniejące u pacjenta choroby i możliwością interferencji z innymi przyjmowanymi przez pacjenta lekami. Skoro objawy działania niepożądanego NLPZ spostrzega się najczęściej w pierwszym miesiącu leczenia, to można przypuszczać, że niewłaściwy preparat podany zostaje często niewłaściwemu choremu.

Pierwszym ograniczeniem stosowania NLPZ jest wiek chorego. Wiadomo, że wraz z wiekiem dochodzi do starzenia się tkanek i upośledzenia funkcji wszystkich narządów w ustroju z czego wynika ogólna zasada, że u osób w wieku podeszłym bez względu na rodzaj NLPZ stosowane dawki powinny być niższe (10).

Do niedawna uważano, że najczęstszym i najgroźniejszym powikłaniem stosowania NLPZ są krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Następują one w wyniku bezpośredniego działania NLPZ, które powodują uszkodzenie komórek błony śluzowej, lub pośredniego przez blokowanie COX-1, co uniemożliwia syntezę prostaglandyn, które uruchamiają mechanizmy obronne tych komórek. W pierwszym przypadku NLPZ na drodze dyfuzji przenikają do wnętrza komórek, gdzie następuje jonizacja cząsteczki i uszkodzenie struktury komórki przez jony wodorowe. W drugim, wskutek niedoboru prostaglandyn (szczególnie PGE2 i PGI2) zmniejsza się przepływ naczyniowy w warstwie podśluzówkowej, zmniejsza zdolność produkcji śluzu chroniącego powierzchnię nabłonków oraz zawartości wodorowęglanów w tym śluzie (11). Skutki tego działania niepożądanego określa się jako poważne (serious adverse event), bowiem powstające w wyniku tego działania nadżerki błony śluzowej, a nawet tworzące się owrzodzenia mogą nie dawać żadnych objawów klinicznych. Wykazały to wyniki badań endoskopowych pacjentów przyjmujących przewlekle NLPZ i nie zgłaszających żadnych dolegliwości dyspeptycznych. Zmiany spostrzega się najczęściej w przyodźwiernikowej części żołądka. W profilaktyce tych zmian przestrzega się przed podawaniem pacjentom przyjmującym NLPZ leków wiążących kwas solny (alkalizujących) i blokujących receptor histaminowy H2. Mogą one usuwać objawy dyspeptyczne lecz nie zapobiegają powstawaniu nadżerek błony śluzowej. Skuteczne są tylko inhibitory tzw. pompy protonowej komórek okładzinowych żołądka i mizoprostol (12). Gdy lokalizacja zmian nie ogranicza się tylko do górnego odcinka przewodu pokarmowego, to taki stan określany jest nazwą enteropatii indukowanej przez NLPZ (13). Podatność na uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego (nie tylko górnego odcinka) przez NLPZ ma też niewątpliwie związek ze zmianami w naczyniach krwionośnych warstwy podśluzówkowej w przebiegu choroby podstawowej, bowiem nadżerki błony śluzowej pojawiają się także u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów nie przyjmujących NLPZ. O ile zatem stosowanie NLPZ w postaci czopków chroni śluzówkę górnego odcinka przewodu pokarmowego przed bezpośrednim działaniem tych leków, o tyle pozostaje bez wpływu na ich efekt farmakologiczny.

Równie groźne, bo śmiertelne zagrożenie ze strony NLPZ pojawiło się z chwilą wprowadzenia do leczenia inhibitorów COX-2. Opublikowanie pracy, której wyniki wskazywały na to, że stosowanie rofekoksybu wiąże się z istotną statystycznie mniejszą częstością występowania incydentów ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego niż stosowanie naproksenu zachęcało do zamiany nieselektywnych NLPZ na inhibitory COX-2 (8). Niestety już wkrótce zaczęły pojawiać się doniesienia o zwiększonej częstości incydentów zakrzepowo-zatorowych w układzie naczyniowym z zawałem serca włącznie u chorych przyjmujących te leki, w związku z czym rofekoksyb w 2004 roku wycofany został z produkcji.

Wyniki badań prowadzonych metodą meta-analizy na populacji 145 373 przypadków opublikowane w 2006 roku wskazują na blisko dwukrotne zwiększenie ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego u chorych otrzymujących selektywne inhibitory COX-2 (na ogół rofekoksyb lub celekoksyb; RR=1,86 z przedziałem ufności 1,33-2,59 przy p=0,0003) w porównaniu z placebo (14). Mechanizmy odpowiadające za związek stosowania inhibitorów COX-2 ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego lub zatorów i zakrzepów naczyń mózgowych i płuc nie zostały dokładnie wyjaśnione. Przypuszcza się, że następuje przesunięcie stanu równowagi hemostatycznej w kierunku nadkrzepliwości. Wiadomo bowiem, że selektywne inhibitory COX-2 blokują produkcję prostacykliny o aktywności anty-zakrzepowej w komórkach śródbłonków naczyniowych, a nie hamują produkcji tromboksanu o aktywności pro-zakrzepowej w płytkach krwi.

Kolejnym zagrożeniem dla chorych z niewydolnością krążenia jest działanie niepożądane NLPZ na czynność nerek (15). Hamują one syntezę prostaglandyn w śródbłonkach naczyń krwionośnych nerek, powodując upośledzenie perfuzji i retencję sodu. Stąd możliwość wzrostu ciśnienia tętniczego i znaczne ryzyko nasilenia niewydolności serca. Powikłanie może być skutkiem zarówno nieselektywnych, jak i selektywnych inhibitorów COX. Wykazano, że wydzielanie metabolitów PGI2 w moczu jest zmniejszone u osób leczonych rofekoksybem i celekoksybem. Poważnym powikłaniem pojawiającym się po podaniu NLPZ szczególnie osobom po 65. roku życia jest ostra niewydolność nerek. Rozwija się ona zwykle już po kilku dniach podawania leku osobom obarczonym czynnikami ryzyka, do których należą choroby narządu krążenia (miażdżyca z nadciśnieniem tętniczym, zastoinowa niewydolność krążenia) lub przebiegające z zaburzeniami metabolicznymi (cukrzyca, marskość wątroby). Przewlekłe leczenie NLPZ może wywołać śródmiąższowe zapalenie nerek z martwicą brodawek nerkowych w wyniku bezpośredniego toksycznego działania metabolitów tych leków.

Narządem w głównej mierze odpowiedzialnym za detoksykację leków jest wątroba i stąd metabolity NLPZ wykazują także w różnym stopniu działanie hepatotoksyczne. Dotyczy to w szczególności nimesulidu, fenylbutazonu, indometacyny i diklofenaku, ale okresowe badania laboratoryjne czynności wątroby muszą być wykonywane w każdym przypadku przewlekłego leczenia preparatem z grupy NLPZ (16).

Wobec powszechnego zastosowania NLPZ (w populacji dorosłych chyba nie ma osób, które w którymś okresie swojego życia nie brały leku z tej grupy), objawy działania niepożądanego ze strony układu krwiotwórczego pojawiają się stosunkowo rzadko. Znane są jednak przypadki niedokrwistości aplastycznej i granulocytopenii po podaniu fenylbutazonu i indometacyny. Działanie niepożądane NLPZ na płytki krwi w postaci blokowania COX-1 (w przypadku aspiryny nieodwracalnego, a innych nie-selektywnych NLPZ przemijającego), a tym samym ich hemostatycznej aktywności zostało wykorzystane przez kardiologów w profilaktyce zakrzepów naczyniowych.

Wspomnieć wreszcie należy o możliwości pojawienia się objawów nadwrażliwości na lek. Może ona wystąpić jako nadwrażliwość skórna w postaci rumienia, pokrzywki lub obrzęku naczynioruchowego, ale także w postaci napadu duszności (tzw. astma aspirynowa) (17). Warto też pamiętać o możliwości interferencji NLPZ z innymi lekami, których lista jest na tyle długa, że trudno ją włączać do tego artykułu, (6) ale warto zawsze zapytać jakie leki pacjent przyjmuje i sprawdzić w farmakologii czy nie kolidują z proponowanym leczeniem.

Podsumowując zatem odpowiedź na pytanie: komu? jaki preparat NLPZ? jaką drogą? i w jakiej dawce można podawać, aby leczenie było skuteczne i bezpieczne, zaproponować można jedynie przeciwwskazania bezwzględne, czyli komu w ogóle NLPZ nie powinno się zlecać i przeciwwskazania względne, zawierające odpowiedź na pozostałe pytania.

Do przeciwwskazań bezwzględnych należą: niewydolność zastoinowa krążenia, przewlekła niewydolność nerek, niewydolność wątroby, czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, przewlekłe nieswoiste zapalenia jelit oraz hypoplazja układu krwiotwórczego. Lista przeciwwskazań względnych jest znacznie dłuższa. Zasady ogólne to: stosowanie dawek niższych o około ¹/₃ osobom po 65. roku życia, nie podawanie dwóch różnych preparatów NLPZ w tym samym czasie (zwiększa się toksyczność, a nie zwiększa skuteczność), dokładne wywiady co do współistniejących chorób i przyjmowanych leków; jakiekolwiek choroby współistniejące skłaniają do rozpoczynania leczenia od preparatów o krótkim tzw. okresie półtrwania. W przypadku dolegliwości ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (po wykluczeniu czynnej choroby wrzodowej) NLPZ można podać tylko w osłonie inhibitorów pompy protonowej lub misoprostolu; w ostrych stanach zapalnych narządów ruchu należy rozważyć możliwość parenteralnego stosowania NLPZ, w chorobach układowych – w postaci czopków, a w zapaleniach lokalnych w postaci żelów. W przypadku przewlekłych chorób narządu krążenia nie należy stosować selektywnych i preferencyjnych inhibitorów COX-2, a ponadto obniżać dawki NLPZ chorym z wyrównaną niewydolnością krążenia leczonych diuretykami, chorym z nadciśnieniem tętniczym i pamiętać o interferencji NLPZ z antykoagulantami i spironolaktonem. W przypadku przewlekłych chorób nerek w okresie ich wydolności konieczne zmniejszenie zalecanych dawek do połowy w szczególności u chorych z hypoalbuminemią (większe stężenie wolnego leku w osoczu). Chorym z wywiadami alergii skórnej na leki należy zalecić unikanie nasłonecznienia (możliwość reakcji fototosycznej). W każdym przypadku przewlekłego stosowania NLPZ obowiązuje laboratoryjne monitorowanie wskaźników wydolności narządów, którego częstość zależy od stanu pacjenta, a w szczególności: stężenia sodu i potasu, kreatyniny, testów czynności wątroby, występowanie krwi utajonej w stolcu i morfologii krwi. Postępowanie takie jest konieczne do czasu wykrycia nowego NLPZ, który w sposób selektywny będzie hamował indukcję syntazy COX wyłącznie w komórkach efektorowych gromadzących się w ognisku zapalnym.