Choroby stawów wywoływane przez kryształy spowodowane są głównie krystalizacją substancji pochodzenia endogennego – moczanu sodu, dwuwodnego pirofosforanu wapnia (CPPD), hydroksyapatytu innych związków wapniowo-fosforanowych, lipidów i szczawianu wapnia. Najczęściej w stawach dochodzi do powstania kryształów moczanu sodu, które wywołują objawy określane jako dna moczanowa (ang. gout). W sytuacji, gdy podobne objawy – napady ostrego zapalenia stawów, a także zapalenie przewlekłe – spowodowane są przez inne, wymienione wyżej związki krystaliczne, mówimy o „dnie rzekomej” (ang. pseudogout) (1-3).

Pomimo faktu, że dna moczanowa jest chorobą znaną od tysięcy lat wciąż możliwości jej leczenia są bardzo ograniczone, gdyż dotychczas nie udało się poznać przyczyny choroby, a jej patogeneza nie jest całkowicie wyjaśniona. W ostatniej dekadzie nastąpił znaczny wzrost zachorowalności na dnę. Zwiększyła się liczba chorych wymagających hospitalizacji z jej powodu lub w związku z objawami chorób towarzyszących (cukrzycy, otyłości, nadciśnienia tętniczego, miażdżycy, choroby niedokrwiennej serca, zespołu metabolicznego) (4-8). Spowodowało to zwiększone zainteresowanie mechanizmami odpowiedzialnymi za patogenezę dny i doprowadziło do szeregu nowych spostrzeżeń i ustaleń.

Ostatnio stwierdzono, że na szczycie „hierarchii” czynników decydujących o procesie ostrego zapalenia w stawie maziowym wywołanego przez kryształy należy umieścić interleukinę-1β (IL-1β) (9, 10). Jest ona uwalniana przez makrofagi w wyniku działania kryształów na receptor błonowy (TLR lub inny) i fagocytozy kryształów. IL-1β ulega aktywacji pod wpływem inflammasomów, następuje chemotaksja granulocytów obojętnochłonnych do miejsca jej działania i aktywacja komórek tucznych. Dochodzi do uwalniania dalszych cytokin prozapalnych – czynnika martwicy nowotworów-α (TNF-α), interleukiny-6 (IL-6), chemokin (m.in. CXCL), histaminy oraz szeregu mediatorów reakcji zapalnej – tlenku azotu, wolnych rodników tlenowych, eikozanoidów, a także enzymów proteolitycznych – co może prowadzić do śmierci komórki (9-12).

W tej kaskadzie zjawisk jest jednak jeszcze wiele niewiadomych. Nie wiadomo na przykład na czym polega regulacja inflammasomów. Najnowsze badania Zhou i wsp. (13) dowodzą istotnej roli w tym procesie jednego z czynników uczestniczących w sygnałach komórkowych (thioredoxin = TXNIP). W rachubę wchodzą jednak liczne „regulatory” i niezwykle złożone powiązania między nimi. Fakt, że napady dny ustępują samoistnie przypisuje się działaniu transformującego czynnika wzrostu TGF-β (14).

Opisane mechanizmy są wspólne dla dny moczanowej i dny rzekomej. Niektóre zjawiska prowadzące do ostrego zapalenia stawów w ich przebiegu różnią się jednak między sobą, co z kolei przekłada się na możliwości jego leczenia. Objawy dny moczanowej związane są przede wszystkim z hiperurykemią, która może mieć charakter pierwotny, wtórny lub „idiopatyczny”. Za hiperurykemię uważa się stan, gdy stężenie kwasu moczowego (KM) w surowicy przekracza próg jego rozpuszczalności i wynosi ≥ 7 mg/dl (416 μmol/l). W każdej z wymienionych postaci może dochodzić do zwiększonego wytwarzania KM i/lub jego upośledzonego wydalania (prawidłowo – około 800 mg/dobę). Zwiększone wytwarzanie KM jest najczęściej uwarunkowane genetycznie poprzez zwiększoną aktywność syntetazy fosforybozylofosforanu, częściowy niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantyno-guaninowej lub mutację genów dla oksydazy ksantynowej i białek uczestniczących w wydalaniu KM (1). Czynniki nabyte – odpowiedzialne za hiperurykemię wtórną, spowodowaną zwiększonym rozpadem nukleotydów – to głównie choroby mielo- i limfoproliferacyjne, czerwienica prawdziwa, niedokrwistość hemolityczna, a także wpływ wielu leków (związki moczopędne, immunosupresyjne, antybiotyki) i radioterapii. Zmniejszone wydalanie KM jest często związane z chorobami nerek, towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą, otyłością, zaburzeniami hormonalnymi, a także wpływem niektórych leków (1, 3). Hiperurykemia bywa ponadto wynikiem stosowania diety bogatej w puryny (mięso, owoce morza), spożywania nadmiaru fruktozy (soki owocowe) i alkoholu (piwo, wódka) (15-17). Do występowania napadów ostrego zapalenia stawów pod wpływem kryształów moczanu sodu dochodzi tylko u kilkunastu procent osób z hiperurykemią. Czynnik, który ma wpływ na skłonność do występowania objawów choroby w tej populacji nie jest znany, natomiast u osób „podatnych” napady dny pojawiają się najczęściej po spożyciu alkoholu, nadmiaru puryn, po znacznym wysiłku fizycznym, urazach, zabiegach operacyjnych, w przebiegu zakażeń, po przyjęciu niektórych leków lub radioterapii. Do napadów dochodzi często u biorców przeszczepów – szczególnie serca i nerek (1, 3).

Choroba wywoływana przez kryształy dwuwodnego pirofosforanu wapnia (CPPD) może, podobnie jak dna moczanowa mieć postać pierwotną lub wtórną. Postać pierwotna może występować rodzinnie i jest prawdopodobnie uwarunkowana autosomalnym dominującym typem dziedziczenia (2). Uogólniona postać wtórna może towarzyszyć zaburzeniom hormonalnym (nadczynność lub niedoczynność tarczycy, nadczynność przytarczyc), hemochromatozie, dnie moczanowej, może być związana z obniżonym stężeniem magnezu i fosforanów w ustroju, a także z leczeniem glikokortykosteroidami. Odróżnia się także postać miejscową, zależną m.in. od niestabilności stawu i przebytych zabiegów operacyjnych (2). Kryształy CPPD powstają w chrząstce stawowej i mogą nie powodować żadnych objawów. W niektórych przypadkach są one jednak przyczyną przewlekłych zmian zapalnych, w innych – mogą znaleźć się w płynie stawowym i wywołać ostry stan zapalny błony maziowej. Dochodzi wówczas do napadu dny rzekomej. Czynniki, które bezpośrednio mogą przyczynić się do napadu to często uraz, inna nagła choroba – np. zawał mięśnia sercowego, zakażenia w obrębie układu oddechowego, zabieg operacyjny, przetoczenie krwi, zastosowanie hormonów tarczycy, artroskopia, wstrzyknięcia preparatów kwasu hialuronowego (18).

Napad dny moczanowej rozpoczyna się zwykle nagle, przeważnie nad ranem, mogą wystąpić objawy „ogólne” – dreszcze, gorączka. Głównym objawem jest ból i bolesność dotykowa stawu. Pojawia się obrzęk, wysięk, skóra w okolicy stawu jest zaczerwieniona, napięta, szybko dochodzi do złuszczenia się naskórka. Pierwszy napad dotyczy zwykle pojedynczego stawu – najczęściej śródstopno-paliczkowego pierwszego (podagra). Napady rzadziej występują w stawach skokowych i kolanowych, a tylko w ok. 13% w stawach kończyn górnych. U około 10% chorych zapalenie może dotyczyć równocześnie wielu stawów lub „przenosić się” z jednego stawu na inny. Jeżeli nie podejmie się leczenia napad trwa najczęściej od 10 dni do 3 tygodni i – jak już wspomniano – samoistnie wygasa.

Pewne rozpoznanie napadu dny moczanowej jest możliwe tylko wówczas, gdy w płynie stawowym pobranym z objętego procesem zapalnym stawu stwierdzi się występowanie kryształów moczanu sodu (19). Należy pamiętać, że w wielu przypadkach podczas napadu nie stwierdza się w surowicy podwyższonego stężenia kwasu moczowego (20).

Napad dny rzekomej wywołany przez kryształy CPPD to najczęstsza postać ostrego zapalenia pojedynczych stawów u osób w wieku podeszłym. Może pojawiać się w przypadkach, gdy wcześniej nie obserwowano przewlekłych zmian zapalnych w stawach lub występować w przebiegu „artropatii pirofosforanowej”. Napad dotyczy najczęściej stawu kolanowego, w następnej kolejności stawów nadgarstkowych, ramiennych, skokowych i łokciowych, może dojść także do ostrego zapalenia stawu śródstopno-paliczkowego pierwszego. Zapalenie rozpoczyna się nagle, silnym bólem i obrzękiem stawu, objawy nasilają się w ciągu kilku do kilkunastu godzin. Skóra w okolicy stawu jest zaczerwieniona i nadmiernie ucieplona, stwierdza się obrzęk i bolesność ograniczającą ruchy. Mogą wystąpić objawy ogólne, zwłaszcza gorączka. Objawy zapalenia stawów – jeżeli nie podejmie się leczenia – ustępują samoistnie po okresie 1-3 tygodni, podobnie jak w przebiegu dny moczanowej. Pewne rozpoznanie napadu dny rzekomej wywołanego przez kryształy CPPD można ustalić tylko wówczas, gdy w płynie stawowym pobranym ze stawu objętego procesem zapalnym wykaże się obecność tych kryształów, szczególnie jeżeli są one sfagocytowane (21-23).

Zasady leczenia chorych na dnę moczanową określono precyzyjnie w zaleceniach Komitetu Europejskiej Ligi do Walki z Chorobami Reumatycznymi (EULAR) w 2006 roku (24). Wymieniono w nich możliwości leczenia niefarmakologicznego i farmakologicznego. Leczenie niefarmakologiczne, to unieruchomienie zajętego stawu przez odpowiednie ułożenie kończyny. Proponuje się także miejscowe stosowanie zimna (okłady z lodu, mrożony żel). Leczenie farmakologiczne polega na podawaniu kolchicyny lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Działanie kolchicyny jest bardzo złożone – blokuje ona aktywację IL-1β, hamuje przyleganie granulocytów do ścian naczyń poprzez E-selektynę, zmniejsza ekspresję L-selektyny przez te komórki, hamuje ich chemotaksję. Ma także wpływ przeciwzapalny poprzez blokowanie aktywności fosfolipazy A₂ i szeregu innych czynników prozapalnych (1, 25). Kolchicynę stosuje się najczęściej doustnie – opracowano szereg schematów dawkowania m.in. podawanie jej w dawce 0,5 mg w odstępach 2 godzin do chwili uzyskania poprawy lub wystąpienia objawów niepożądanych. Całkowita dawka nie może jednak przekroczyć 10 mg (1). Często stosowany schemat to dawka 1,0 mg kolchicyny powtarzana w odstępach 6 godzin w pierwszej dobie napadu, 8 godzin w drugiej dobie i dwukrotnie w ciągu trzeciej doby. Objawy nietolerancji leku to głównie ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Kolchicyna jest przeciwwskazana w przypadkach z obniżoną filtracją kłębuszkową (< 10 ml/min), niewydolnością wątroby, zwężeniem dróg żółciowych (26), a także u chorych leczonych cyklosporyną, która zwiększa jej toksyczność (27). Niebezpieczne jest podanie kolchicyny, gdy dnie towarzyszy zakażenie bakteryjne – obniżenie chemotaksji może spowodować groźne szerzenie się infekcji (26). Skuteczność NLPZ nie zależy szczególnie od rodzaju leku – wyjątek stanowi kwas acetylosalicylowy w dawkach < 3,0 g/dobę (dawki „antyagregacyjne” uznano za bezpieczne). Preparaty glikokortykosteroidów podawane dostawowo podczas napadu dny są skuteczne, gdy zajęty jest jeden lub dwa stawy (28). Tę metodę leczenia wykorzystuje się głównie u biorców przeszczepów, gdyż zarówno kolchicyna jak NLPZ są wówczas przeciwwskazane. Zawsze jednak zagrożenie stanowi spowodowanie zakażenia stawu. Można także podejmować próby kojarzenia leków – np. NLPZ i kolchicyny.

Po pierwszym napadzie dny moczanowej powinno się rozpocząć profilaktykę zapobiegającą jego powtórzeniu się. Chorym należy zalecić unikanie alkoholu, dietę z małą ilością puryn i fruktozy, poinformować o innych czynnikach, które mogą wywołać napad. Profilaktyka farmakologiczna powinna trwać przez okres około 6 miesięcy po przebytym napadzie i może polegać na stosowaniu kolchicyny (0,5-1,0 mg/dobę) lub NLPZ. Należy wówczas także podjąć decyzję, czy są wskazania (lub przeciwwskazania) do wprowadzenia leków obniżających stężenie kwasu moczowego w ustroju. Leczenia tego nie należy stosować podczas napadu lub bezpośrednio po jego ustąpieniu, gdyż objawy mogą nawrócić – powinno się więc odczekać przez okres około 4 tygodni. Nie należy go natomiast przerywać, gdy dojdzie do kolejnego napadu.

Napady dny rzekomej wymagają zastosowania NLPZ (także „koksybów”), które na ogół są skuteczne. Podaje się także kolchicynę według zasad omówionych powyżej. Napad udaje się często przerwać, wykonując nakłucie stawu i usuwając z niego wysięk zawierający kryształy. Pobrany płyn należy poddać analizie i badaniu w kierunku ewentualnego zakażenia. Jeżeli płyn okaże się jałowy można wówczas – po jego powtórnym usunięciu – wstrzyknąć dostawowo preparat glikokortykosteroidu. Należy dbać o możliwie wczesne uruchomienie stawu.

Profilaktyka mająca na celu zapobieganie kolejnym napadom nie jest na razie opracowana, z wyjątkiem przypadków, gdy doszło do zmniejszenia stężenia magnezu, który można uzupełniać. Rozpatruje się możliwości stosowania antagonistów IL-1 lub hydroksychlorochiny.

Jednym z kierunków badań jest dalsze poszukiwanie czynników genetycznych i środowiskowych sprzyjających powstawaniu tych chorób – w szczególności dny moczanowej, której powikłania wiążą się m.in., jak już wspomniano, z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Wspólne dla obu postaci dny problemy, które są przedmiotem intensywnych badań, to dalsze poszukiwanie czynników modulujących reakcję zapalną w stawach na występowanie kryształów. Dotyczy to głównie procesów wewnątrzkomórkowych, decydujących o aktywacji lub inaktywacji inflammasomów, wpływu innych – oprócz IL-1β cytokin prozapalnych. Wszystko to powinno zaowocować nowymi możliwościami leczenia.