Na przełomie XX i XXI wieku w leczeniu zapalnych chorób stawów nastąpił szybki postęp, który zawdzięczamy rozwojowi biochemii, immunologii, biologii molekularnej, genetyki i biotechnologii. Wprawdzie patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów (rzs), młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (mizs) oraz spondyloartropatii zapalnych nie została ostatecznie wyjaśniona, jednak uzyskano nowe informacje dotyczące przebiegu samego procesu zapalnego. Wyjaśniono rolę poszczególnych komórek, mechanizmy interakcji międzykomórkowych, szlaków sygnalizacyjnych oraz rolę cytokin w inicjacji, podtrzymywaniu lub wygaszaniu zapalenia. Wykazanie, że molekuła czynnika martwicy nowotworów (TNF-α) stoi na szczycie kaskady cytokin prozapalnych, skierowało badaczy na drogę uzyskania antagonistów (inhibitorów) tej cytokiny.

W 1989 r. Brennan i wsp. (1) wykonali proste doświadczenie na synowiocytach in vitro, w którym wykazali, że blokada TNF-α wiedzie do zahamowania produkcji interleukiny-1.Wkrótce potem Ravinder Maini i wsp. (cyt. wg 2)zastosowali inhibitor TNF-α w eksperymentalnym zapaleniu stawów u zwierząt, a następnie po uzyskaniu korzystnych wyników u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.

Zastosowanie inhibitorów cytokin prozapalnych w leczeniu zapaleń stawów to jeden z „kamieni milowych” w tej dziedzinie, porównywalny z odkryciem kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) oraz hormonów kory nadnerczy w hamowaniu zapalenia. W przypadku NLPZ najpierw zastosowano leki i wykazano ich korzystny wpływ na ograniczenie zapalenia i redukcję bólu, a dopiero później poznano mechanizm ich działania polegający na supresji syntezy prostaglandyn przez inhibicję enzymu cyklooksygenazy (nagroda Nobla dla Johna Vaina). Podobnie w 1948 r. Philip S. Hench, opierając się na badaniach molekularnych Edwarda Kendalla i Tadeusza Reichsteina zastosował po raz pierwszy kortyzon u chorej na rzs, uzyskując spektakularną poprawę. Następnie w Mayo Clinic w otwartej próbie klinicznej przeprowadzono badania u 16 pacjentów z rzs i po przedstawieniu wyników Hench i Kendall i Reichstein w 1950 r. uzyskali nagrodę Nobla. Obecnie w leczeniu procesów zapalnych stosuje się steroidy, mimo że mechanizm ich działania nie został dokładnie wyjaśniony.

Skuteczność inhibitorów TNF-α w leczeniu chorych na rzs, mizs, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i łuszczycowe zapalenie stawów została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych i dzięki postępom technik obrazowania może być dokładniej monitorowana (2).

Określenie „leki biologiczne” zostało przyjęte z języka angielskiego „biologics” i obejmuje substancje białkowe uzyskane na drodze inżynierii molekularnej, które posiadają właściwości hamowania lub modyfikacji poszczególnych ogniw procesu zapalnego. Leki biologiczne to strukturalnie przede wszystkim przeciwciała monoklonalne i białka fuzyjne, rzadziej cytokiny lub ich receptory (3). Początkowo uzyskano przeciwciała mysie, które ze względu na indukowanie u ludzi przeciwciał antymysich oraz występowanie innych objawów niepożądanych, starano się drogą inżynierii genetycznej poddać „humanizacji”. Obecnie w terapii rzs stosuje się przeciwciała monoklonalne zawierające około 25% przeciwciał mysich (infliksymab), około 5% przeciwciał mysich (certolizumab) oraz czysto ludzkie przeciwciała (adalimumab (3) i golimumab (4)). Następnym etapem tworzenia leków biologicznych było wyprodukowanie białek fuzyjnych. Białka te składają się z fragmentu Fc przeciwciała (zwykle klasy IgG), dzięki któremu białko łączy się z komórkami efektorowymi układu immunologicznego (np. makrofagami) oraz wybranej cząsteczki o określonych właściwościach receptora wiążącego daną cytokinę. Przykładem jest etanercept (5).

Kolejną próbą mającą na celu poprawę bezpieczeństwa i skuteczności leku biologicznego jest usunięcie fragmentu Fc i połączenie humanizowanego fragmentu Fab´ z cząsteczką glikolu polietylenowego (pegylowanie). Takim lekiem jest certolizumab pegol. Lek dzięki obecności glikolu polietylenowego PEG podlega dystrybucji do wszystkich istotnych narządów, ale nie przenika przez barierę krew-mózg (6). Ponadto lek pozwala na uniknięcie potencjalnych zjawisk zachodzących przy udziale Fc, takich jak cytotoksyczność zależna od dopełniacza (CDC) i cytotoksyczność zależna od przeciwciał (ADCC) (6).

Oprócz przeciwciał monoklonalnych (mab) i białek fuzyjnych (cept) działających bezpośrednio na cytokiny prozapalne lub na ich receptory, leki biologiczne mogą oddziaływać na subpopulacje komórkowe np. rituksymab na limfocyty B (posiadające na błonie komórkowej białko CD20) – indukuje ich apoptozę i reakcje cytotoksyczności z udziałem układu dopełniacza (3).

Po uzyskaniu informacji, że pełna aktywacja limfocyta T wymaga oprócz pierwszego sygnału, w którym bierze udział komórka prezentująca antygen w połączeniu z cząsteczkami MHC, także drugiego sygnału aktywacji uwarunkowanego połączeniem między CD80/CD86 na powierzchni komórki prezentującej antygen i CD28 na limfocycie, został zsyntetyzowany abatacept (białko fuzyjne złożone z fragmentu antygenu CTLA-4 oraz Fc ludzkiej IgG1, mający właściwości hamowania interakcji międzykomórkowej opisanej wyżej (3).

Przykładem leków działających bezpośrednio na cytokiny prozapalne lub ich receptory są: anakinra – antagonista receptora interleukiny-1 oraz tocilizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi interleukiny-6 (7).

Rzs jest jednostką chorobową charakteryzującą się przewlekłym procesem zapalnym z okresami zaostrzeń i zmniejszenia aktywności choroby. Stanowiła zatem dobre pole obserwacji jak poszczególne leki o określonym punkcie działania na kaskadę zapalną będą wpływały na rozwój choroby (8). Uzyskane na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych wyniki, które potwierdzały skuteczność i bezpieczeństwo leku w rzs były podstawą do zastosowania leków biologicznych także w innych chorobach zapalnych w reumatologii, przede wszystkim w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, łuszczycowym zapaleniu stawów i mizs.

– Infliksimab – chimeryczne ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko TNF-α, wiąże rozpuszczalną i błonową formę TNF-α. Skuteczność została potwierdzona w badaniach ATTRACT i START. W połączeniu z metotrexatem uzyskano w obu badaniach lepszą skuteczność (9, 10).

– Etanercept – białko fuzyjne zbudowane z fragmentu receptora TNF R-2 (p75) oraz fragmentu Fc ludzkiej IgG1, wiąże TNF-α uniemożliwiając mu interakcję z receptorem błonowym. W badaniu TEMPO, w którym porównywano skuteczność etanerceptu z metotreksatem oraz kombinację etanercept + metotreksat, oceniono postęp choroby w badaniu radiologicznym. Brak postępu był stwierdzony najczęściej w 3 grupie u 76% chorych (11).

– Adalimumab – czysto ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy Ig G1 skierowane przeciw TNF-α. W przeprowadzonych badaniach klinicznych STAR i ARMADA wykazano większą skuteczność adalimumabu z stosowanego razem z lekami modyfikującymi przebieg choroby aniżeli samego leku modyfikującego (12, 13). Badanie ARMADA trwało 4 lata (ponad 250 chorych) Oceniano wskaźnik HAQ oraz ACR50 i ACR70. W grupie otrzymującej 40 mg adalimumabu co 2 tygodnie z metotreksatem wykazano lepszą skuteczność, w porównaniu z grupą otrzymującą metotreksat oraz placebo (14). W badaniu ReAct z udziałem ponad 6500 chorych stosowano adalimumab (40 mg co 2 tyg.) w połączeniu z dotychczas stosowanymi lekami modyfikującymi przebieg choroby versus adalimumab w monoterapii. Wykazano bardziej korzystny efekt terapeutyczny w grupie chorych leczonych terapią kombinowaną (15). Metotreksat + adalimumab – ta kombinacja okazała się skuteczniejsza od pozostałych leków modyfikujących przebieg choroby w kombinacji z adalimumabem (leflunomid i salazopiryna) (14).

– Golimumab – humanizowane przeciwciało monoklonalne anty TNF-α (3), nie uzyskał jeszcze w Polsce statusu leku biorącego udział w programach terapeutycznych NFZ w leczeniu rzs.

– Rituksymab jest chimerycznym przeciwciałem ludzko-mysim zawierającym ludzkie sekwencje stałe IgG1 oraz mysie sekwencje zmienne (16). Pierwotnie był stosowany w leczeniu chłoniaków nieziarniczych i przewlekłej białaczki limfocytowej. W rzs jest stosowany z metotreksatem po niepowodzeniu leczenia inhibitorem TNF-α (17). Wg Keystona i wsp. (18) kolejne cykle stosowania rituksimabu wykazują się podobną skutecznością i nie zwiększają ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.

– Abatacept jest białkiem fuzyjnym składającym się z białka CTLA-4 połączonego ze zmodyfikowanym fragmentem Fc immunoglobuliny ludzkiej IgG1 (19). Abatacept został wprowadzony do leczenia chorych na rzs z metotreksatem w przypadku przeciwwskazań lub braku odpowiedzi na leczeniu inhibitorami TNF-α (20).

– Tocilizumab znosi działanie interleukiny-6 – cytokiny prozapalnej, łącząc się z jej receptorem. Skuteczność leczenia tocilizumabem chorych na rzs została potwierdzona w badaniach klinicznych LITHE i AMBITION (21, 22).

– Anakinra rekombinowane humanizowane białko działające jako antagonista receptora interleukiny-1 jest stosowane w połączeniu z metotreksatem w leczeniu pacjentów z rzs. Zarejestrowana w Unii Europejskiej od 2002 r. u pacjentów nie odpowiadających na leczenie metotreksatem lub nie mogących przyjmować metotreksatu (23) w Polsce praktycznie nie stosowano.

W podsumowaniu cytuję Eugeniusza J. Kucharza (24): „Twórcy masowych informacji najczęściej postrzegają świat jako czarno-biały i lek, jeżeli nie jest złą trucizną, jest widziany jako magiczna „złota pigułka”. Takie zapewne jest też oczekiwanie chorych, aby lek usuwał na zawsze chorobę i cofał do stanu wyjściowego wszystkie zniszczenia przez nią dokonane. Niestety, współczesna medycyna rzadko dysponuje takimi środkami i w przewidywalnej przyszłości raczej nie należy ich oczekiwać, chociaż postęp medycyny jest trudny do przewidzenia i czasami radośnie zaskakujący”. Powyższy cytat usprawiedliwia dążenia producentów do doskonalenia leków biologicznych i dokonywania nowych syntez, ponieważ dotychczas żaden lek nie spełnia kryteriów „złotej pigułki”.

Obecnie dysponujemy już dostateczną liczbą przeprowadzonych badań klinicznych i odpowiednim dystansem czasowym, aby można ocenić nie tylko skuteczność leków biologicznych lecz również ich działania niepożądane. Wiele artykułów i monografii zostało poświeconych potencjalnemu wpływowi leków biologicznych na rozwój nowotworów (25), występowanie zakażeń (26), wzrostowi zachorowań na gruźlicę w przypadku stosowania inhibitorów TNF-α (27), powikłań neurologicznych (28). Nadal jednak czas obserwacji stosowania leków biologicznych jest zbyt krótki, aby można jednoznacznie oceniać ich wpływ na rozwój potomstwa osób nimi leczonych.