Rak dróg żółciowych (RDŻ) (Cholangiocarcinoma – CC) jest to nowotwór złośliwy wywodzący się z nabłonka dróg żółciowych (1, 2, 3). Po raz pierwszy został opisany przez Maxima Fardela w 1840 roku (1, 2). RDŻ jest drugim co do częstości pierwotnym nowotworem złośliwym wątroby po raku wątrobowokomórkowym. Stanowi około 3% wszystkich nowotworów układu pokarmowego. W zależności od lokalizacji i budowy wyróżniamy dwa rodzaje RDŻ: wewnątrzwątrobowy (Intrahepatic cholangiocarcinoma – ICC) wywodzący się z wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych w obrębie miąższu wątroby oraz zewnątrzwątrobowy (Extrahepatic cholangiocarcinoma – ECC) wywodzący się z zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych w obrębie więzadła wątrobowo-dwunastniczego i pęcherzyka żółciowego. W zależności od lokalizacji ECC dzielimy na postać wnękową (guz Klatskina) oraz postać obwodową. Guz Klatskina (opisany po raz pierwszy przez Klatskina w 1965 roku) jest zlokalizowany w odległości do 2 cm od połączenia prawego i lewego przewodu wątrobowego (bifurkacji) (4). Spośród wymienionych najczęściej występuje guz Klatskina stanowiący 60-70% wszystkich CC. Postać obwodowa ECC stanowi 20-30% wszystkich CC. Najrzadziej występuje ICC (5-10%) (2). W piśmiennictwie odnotowano wzrastającą zachorowalność na ICC, podczas gdy częstość występowania ECC maleje (2, 5, 6). Dokładny podział CC na typy prezentuje klasyfikacja Bismutha-Corlette’a z 1975 roku (7) oparta na lokalizacji anatomicznej guza (tab. 1).

Histopatologicznie cholangiocarcinoma jest najczęściej (ponad 90%) rakiem gruczołowym (Adenocarcinoma) dobrze lub średnio zróżnicowanym (G1 lub G2) z tendencją do reakcji delmoplastycznej oraz wczesnego naciekania tkanki okołonerwowej (2, 8-11). Wszystkie typy histopatologiczne przedstawiono w tabeli 2. Makroskopowo ECC występuje w postaci zmian guzkowych, twardych zwężeń (najczęściej) lub tworzy brodawkowate struktury (ta postać charakteryzuje się lepszym rokowaniem). ICC występuje w postaci litej masy, z naciekiem tkanek okołoprzewodowych lub rosnących wewnątrzprzewodowo.

Japońska grupa badająca raka wątroby (Liver Cancer Study Group of Japan) stworzyła klasyfikację obejmującą trzy typy wzrostu ICC: typ masy (mass-forming type – MF), typ nacieku okołoprzewodowego (periductal-infiltration type – PI) oraz typ wzrostu wewnątrzprzewodowego (intraductal growth type – IG). Typ masy lokalizuje się w obrębie miąższu wątroby, nie obejmując struktur triady wątrobowej. Rośnie w sposób rozprężający, pozbawiony torebki włóknistej. Typ PI rozprzestrzenia się wzdłuż przewodu wątrobowego, naciekając otaczające naczynia oraz miąższ wątroby i często powodując rozszerzenia dystalnego odcinka przewodu żółciowego. Typ IG rozprzestrzenia się wzdłuż światła przewodu wątrobowego lub jako zakrzep w świetle przewodu powodując jego napięcie i rozszerzenie od środka. Ten typ jest widoczny śródoperacyjnie jako tzw. „pogrubiały przewód wątrobowy” (12). CC jest często związany z inaktywacją genów supresorowych: p53, APC, Smad-4, bcl-2 and p16. Opisano również mutacje w obrębie onkogenów: K-ras, c-myc , c-erbB-2 and c-neu (13-15).

Do opisywanych czynników ryzyka RDŻ należą: starszy wiek (>65 lat), palenie papierosów, otyłość, cukrzyca, zespolenie żółciowo-dwunastnicze, przewlekłe choroby zapalne, zwężające zapalenie dróg żółciowych, kamica wątrobowa, WZW C, WZW B, AIDS (HIV), marskość wątroby, infekcje pasożytnicze (Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis), choroby wrodzone (torbiele dróg żółciowych, choroba Caroliego, wrodzone zwłóknienie wątroby), czynniki chemiczne (thorotrast, dioksyna, nitrozaminy, azbest oraz leki (doustna antykoncepcja, izoniazyd) (2).

Diagnostyka RDŻ obejmuje: badanie podmiotowe i przedmiotowe oraz badania dodatkowe (laboratoryjne i obrazowe). RDŻ przebiega najczęściej bezobjawowo. Objawy kliniczne występują w zaawansowanym stadium choroby. Do najczęstszych objawów klinicznych zgłaszanych przez chorych należą: bezbólowa żółtaczka (84%), ubytek masy ciała (35%), ból brzucha (30%), nudności i wymioty (20%) oraz gorączka (10%) (2, 16, 17). Objawy zapalenia dróg żółciowych występują u 10% chorych. W badaniu fizykalnym obserwuje się powiększenie wątroby, objaw Courvoisier’a i objawy nadciśnienia wrotnego wskutek zakrzepicy układu żyły wrotnej, w wyniku nacieku lub ucisku ze strony guza oraz wyniszczenie (2, 17). W badaniach laboratoryjnych stwierdza się podwyższone stężenie bilirubiny oraz podwyższoną aktywność enzymów cholestazy (fosfataza alkaliczna i gamma-glutamylotranspeptydaza) i transaminaz (alaninowa i asparaginowa) wskutek wtórnego uszkodzenia wątroby. W wyniku wtórnego uszkodzenia wątroby dochodzi także do hipoalbuminemii i zaburzeń krzepnięcia (wydłużony czas protrombinowy) (2, 11). Istotną rolę w diagnostyce laboratoryjnej RDŻ odgrywają markery nowotworowe (CA 19-9, CEA, CA 125). Wymienione markery nie są swoiste dla RDŻ, ponieważ ich stężenie jest podwyższone również w innych nowotworach oraz chorobach zapalnych. Największą wartość diagnostyczną wykazuje CA 19-9, którego stężenie jest podwyższone u ponad 85% chorych z RDŻ. Podwyższone stężenie CEA stwierdza się u około 30% chorych z RDŻ, natomiast CA 125 – u około 40-50% chorych. Wg Patela i wsp. (18) wartość CA 19-9 koreluje z zaawansowaniem nowotworu i resekcyjnością guza (czułość CA 19-9 > 100 U/ml 33% (resekcyjne CC) vs 72% (nieresekcyjne CC). Według Siqueira i wsp. (19) większą wartość diagnostyczną wykazuje jednoczesne oznaczenie CA 19-9 i CEA u chorych: CA 19-9 (>180 U ml) + CEA (5,2 ng/ml) wykazuje większą czułość (100%) i swoistość (78,4%).

Do diagnostycznych badań radiologicznych należą: ultrasonografia (USG) jamy brzusznej (czułość 89%, swoistość 80-95%), USG doppler (naciek żyły wrotnej czułość 86-93%), tomografia komputerowa (TK) jamy brzusznej (czułość 90-100%, swoistość 90%), USG/TK+CA-19.9 = większa czułość, cholangiografia rezonansu magnetycznego (MRCP /MRI (badanie z wyboru), endoskopowa wsteczna cholangiopankreatografia (ERCP) (czułość 75-85%), przezskórna przezwątrobowa cholangiografia (PTC), cytologia (czułość 9-24% do 44% przy powtarzanym badaniu, swoistość 61-100%), endoskopowa ultrasonografia (EUS) (czułość 79%, swoistość 62%) / EUS z biopsją cienkoigłową guza (EUS-BCI) (czułość 89%, swoistość 100%), wewnątrzprzewodowa ultrasonografia (Intraductal ultrasonography – IDUS) (czułość 90%, swoistość 93%), pozytonowa emisyjna tomografia (PET) (czułość 85-90%, swoistość 78%). USG jamy brzusznej jest podstawowym i najczęściej pierwszym badaniem radiologicznym wykonywanym u chorych. TK jamy brzusznej odgrywa główną rolę w ocenie zaawansowania oraz resekcyjności guza przed zabiegiem operacyjnym. Badaniem z wyboru w diagnostyce RDŻ jest cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego (MRCP-MRI), która jest nieinwazyjnym badaniem oceniającym całość dróg żółciowych. ERCP (endoskopowa wsteczna cholangiopankreatografia) jest badaniem inwazyjnym umożliwiającym podjęcie leczenia (np. odbarczenia żółtaczki poprzez założenie protezy). Przezskórna cholangiografia jest również badaniem inwazyjnym z możliwością podjęcia terapii. W przypadku całkowitego zamknięcia światła drogi żółciowej przez guz w badaniu ERCP nie będzie dostępny odcinek proksymalnie od zwężenia, natomiast w badaniu PTC dystalnie od guza. Wykazano, że jednoczesne wykonywanie kilku badań obrazowych i laboratoryjnych zwiększa wydolność diagnostyczną u chorych z RDŻ (2, 11, 20, 21). Według piśmiennictwa cytologia/biopsja cienkoigłowa nie jest badaniem obligatoryjnie zalecanym przed zabiegiem operacyjnym. Jednoczesne pobranie wymazu szczoteczkowego i biopsja cienkoigłowa wykazuje czułość 40-70%. Ujemny wynik biopsji nie pozwala wykluczyć RDŻ (11, 22, 23). Według Yu i wsp. jednoczesne wykonanie cholangiografii i trójfazowej spiralnej angio-TK pozwala na określenie nacieku oraz przedoperacyjną ocenę resekcyjności guza (24).

Wyżej wymienione badania pozwalają ocenić stopień zaawansowania nowotworu. W zależności od typu CC istnieją różne klasyfikacje stopnia zaawansowania wykorzystywane w kwalifikacji chorych do zabiegu operacyjnego. W tabeli 3 i 4 przedstawiono klasyfikację TNM ICC i ECC opartą na wielkości guza, obecności nacieku na naczynia i sąsiednie struktury oraz obecności przerzutów do węzłów chłonnych i przerzutów odległych według według American Joint Committee on Cancer (25). W tabeli 5 przedstawiono klasyfikację przerzutów do węzłów chłonnych w ICC według Liver Cancer Study Group of Japan (26). W tabeli 6 przedstawiono klasyfikację guza Klatskina opartą na lokalizacji, rozprzestrzenianiu się w stosunku do przewodów wątrobowych, obecności nacieku na żyłę wrotną i zaniku płata wątroby według Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (27). Stopień zaawansowania według przedstawionej klasyfikacji koreluje z resekcyjnością.

Chirurgia stanowi jedyny skuteczny sposób radykalnego leczenia raka dróg żółciowych. Pięcioletnie przeżycie po leczeniu chirurgicznym RDŻ wynosi 9-18% w przypadku proksymalnej lokalizacji guza oraz 20-30% w przypadku lokalizacji dystalnej (11). U chorych z guzami nieresekcyjnymi średni czas przeżycia wynosi 6-12 miesięcy (2).

Podczas przygotowania do zabiegu operacyjnego należy przeanalizować wiek oraz choroby towarzyszące. Su i wsp. wykazali, że przedoperacyjny poziom albumin poniżej 3 g/dl oraz bilirubiny powyżej 10 mg/dl koreluje z wyższą śmiertelnością po zabiegu operacyjnym (2, 28). Żółtaczka powoduje u chorych z RDŻ następujące nieprawidłowości: translokacja bakteryjna, zaburzenia krzepnięcia, niewydolność nerek, podwyższone ryzyko niewydolności wątroby. Dlatego też przygotowanie chorego do zabiegu operacyjnego powinno obejmować zapobieganie wystąpieniu powikłań związanych z żółtaczką: bakteriemii, niedożywienia, zaburzeń krzepnięcia oraz niewydolności nerek i wątroby (29). Przedoperacyjny drenaż dróg żółciowych w celu odbarczenia żółtaczki pozostaje kontrowersyjnym zagadnieniem. Według większości badań jest związany z większym odsetkiem powikłań pooperacyjnych, głównie w postaci infekcji oraz dłuższym okresem hospitalizacji po zabiegu operacyjnym. Jednakże z drugiej strony niewydolność wątroby z powodu żółtaczki jest główną przyczyną 10% śmiertelności u chorych po rozległych zabiegach resekcyjnych wątroby. Aktualnie przedoperacyjny drenaż dróg żółciowych nie jest rutynowo stosowany przed zabiegiem resekcyjnym ze względu na brak wyraźnych korzyści oraz większy odsetek powikłań pooperacyjnych. Zwolennicy stosowania przedoperacyjnego drenażu dróg żółciowych zalecają przeprowadzenie rozległej resekcji wątroby po odbarczeniu żółtaczki i powrocie prawidłowej czynności wątroby. Do tej pory nie przeprowadzono badań porównujących skuteczność drenażu przezskórnego przez wątrobowego i endoskopowego. Obydwa sposoby drenażu są stosowane (2, 30, 31).

W przypadku ICC i ECC guzy w III i IV stanowią przeciwwskazanie do zabiegu resekcyjnego. W przypadku guza Klatskina do kryteriów nieresekcyjności należą: lokalna inwazja guza, zajęcie obu przewodów wątrobowych, naciek na drugorzędowe drogi żółciowe, naciek lub zamknięcie głównego pnia żyły wrotnej, jednostronny naciek na drugorzędowe drogi żółciowe z naciekiem na żyłę wrotną lub tętnicę wątrobową po stronie przeciwnej, zanik płata wątroby z naciekiem żyły wrotnej lub tętnicy wątrobowej po stronie przeciwnej, zanik płata wątroby z naciekiem drugorzędowych dróg żółciowych po stronie przeciwnej oraz przerzuty: do węzłów chłonnych poza więzadło wątrobowo-dwunastnicze (N2): (węzły chłonne okołotrzustkowe, okołodwunastnicze, okołowrotne, wokół pnia trzewnego i tętnicy krezkowej górnej) i odległe przerzuty (m.in. płuca, wątroba, otrzewna) (2).

W przypadku ICC stosuje się częściową resekcję wątroby, jak w przypadku raka wątrobowokomórkowego oraz guzów wtórnych wątroby. Nie zaleca się limfadenektomii. Według większości badań rutynowo wykonywana limfadenektomia nie przynosi większych korzyści i dłuższego przeżycia chorych po zabiegu operacyjnym (2, 32, 33). De Jong i wsp. zalecają limfadenektomię, gdyż według autorów przerzuty do węzłów chłonnych występują u 30% chorych i są związane z gorszym rokowaniem (33). Do niekorzystnych czynników rokowniczych zalicza się: dodatnie marginesy resekcji, naciek na naczynia chłonne i krwionośne oraz naciek okołoprzewodowy. Wątroba stanowi najczęstszą lokalizację wznowy (2, 34-36)

W przypadku guza Klatskina zaleca się wycięcie zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, cholecystektomię, regionalną limfadenektomię. Nie zaleca się rozszerzonej limfadenektomii. W większości przypadków zaleca się rozległą częściową resekcję wątroby (rozszerzona prawostronna lub lewostronna hepatektomia). Rozszerzona prawostronna hepatektomia obejmuje wycięcie prawej części wątroby, dolnej części segmentu IV, tkanki wnęki wątroby oraz płata ogoniastego. Rozszerzona lewostronna hepatektomia obejmuje wycięcie lewej części wątroby, tkanki wnęki wątroby oraz większości płata ogoniastego. Do niekorzystnych czynników ryzyka należą: resekcja R1 lub R2, przerzuty do węzłów chłonnych, naciek na pnie nerwowe, niski stopień zróżnicowania histopatologicznego guza (G3) (2, 36, 37). Według de Jonga i wsp. (38) głębokość nacieku guza jest najważniejszym czynnikiem rokowniczym proporcjonalnym do długości przeżycia chorych. U chorych z naciekiem ≥ 5 mm stwierdzono znamiennie krótsze przeżycie (18 miesięcy) w porównaniu z chorymi z głębokością nacieku < 5 mm (30 miesięcy).

W przypadku dystalnej lokalizacji guza zaleca się pankreatoduodenektomię. Nie zaleca się rozszerzonej limfadenektomii w postaci usunięcia węzłów chłonnych okołoaortalnych, ponieważ nie poprawia to przeżycia po zabiegu operacyjnym. Odcinkowe wycięcie przewodu żółciowego wspólnego nie jest również zalecane z powodu braku możliwości uzyskania ujemnych marginesów onkologicznych w preparacie, co wiąże się z nieradykalnością resekcji. Według badań w przypadku odcinkowej resekcji przewodu żółciowego wspólnego tylko w 10% przypadków udaje się wykonać resekcję R0. Co prawda istnieją publikacje wykazujące porównywalną skuteczność obydwu operacji (resekcja odcinkowa oraz pankreatoduodenektomia) (badania Lee i wsp.), jednakże resekcja odcinkowa PŻW z regionalną limfadenektomią oraz usunięciem otaczającej tkanki łącznej nie została powszechnie zaakceptowana jako standardowy sposób leczenia chirurgicznego. Do niekorzystnych czynników rokowniczych zalicza się: naciek na trzustkę, dwunastnicę, naciek okołonerwowy oraz niski stopień zróżnicowania histopatologicznego guza (G3) (2, 37, 40).

Do niedawna RDŻ stanowił przeciwwskazanie do transplantacji wątroby. Aktualnie zaleca się ortotopowy przeszczep wątroby u chorych, u których uzyskanie resekcji R0 wiąże się z całkowitą hepatektomią oraz u chorych z niewydolnością pozostałego (poza guzem) miąższu wątroby. Początkowo zastosowanie tylko transplantacji wiązało się z 10-20% 5-letnim przeżyciem. Po zmodyfikowaniu schematu leczenia w postaci wprowadzenia neoadiuwantowej chemioradioterapii u ściśle wyselekcjonowanych chorych udało się poprawić 5-letnie przeżycie do 30-45%. Według tzw. „protokołu Mayo” kryteria włączenia do tego typu terapii stanowią: regionalnie zaawansowany nieresekcyjny guz potwierdzony w cytologii lub biopsji albo wysoki poziom CA 19-9 > 100 z radiologicznymi cechami złośliwości, brak przeciwwskazań do przeszczepu wątroby (37, 41-44). Hong i wsp. porównali skuteczność ortotopowej transplantacji wątroby w połączeniu z neoadjuwantową i adjuwantową chemioterapią oraz radykalnej resekcji przewodu żółciowego z częściową hepatektomią w połączeniu z adjuwantową chemioterapią u chorych z ICC i guzem Klatskina, uzyskując lepsze wyniki i dłuższe przeżycie u chorych po przeszczepie wątroby (45).

W przypadku konieczności wykonania rozległej resekcji wątroby (poszerzona hemihepatektomia prawo- lub lewostronna) związanej z wysoką śmiertelnością okołooperacyjną (0-19%) z powodu ostrej niewydolności pozostałego miąższu wątroby zaleca się przedoperacyjną embolizację żyły wrotnej w celu przerostu zdrowej części wątroby. Po raz pierwszy została ona opisana przez Makuuchi’go i wsp. (46). Do kompensacyjnego przerostu zdrowego miąższu wątroby o objętości 8-20% w ciągu 2-6 tygodni dochodzi wskutek zaniku chorej części narządu z guzem, która zostanie poddana resekcji, poprzez selektywną embolizację głównej zaopatrującej gałęzi żyły wrotnej. Ten sposób przedoperacyjnego postępowania przynosi korzyści u chorych, u których objętość pozostałego po resekcji miąższu wątroby wynosi mniej niż 25-35% początkowej objętości narządu. Według aktualnych danych bezspornym wskazaniem do przedoperacyjnej embolizacji żyły wrotnej jest objętość miąższu wątroby poniżej 20% po zabiegu operacyjnym u chorych ze zdrowym pozostałym miąższem wątroby oraz poniżej 40% u chorych z niewydolnością pozostałego miąższu wątroby (37).

U 50% chorych radykalne leczenie chirurgiczne nie jest możliwe z powodu znacznego zaawansowania nowotworu lub występowania chorób towarzyszących, nie pozwalających na przeprowadzenie rozległego zabiegu operacyjnego. W tej grupie chorych stosuje się leczenie paliatywne, mające na celu poprawę jakości życia, złagodzenie objawów, wydłużenie przeżycia oraz odbarczenie żółtaczki. Istnieją trzy podstawowe sposoby odbarczenia żółtaczki: protezowanie endoskopowe, przezskórny przezwątrobowy drenaż dróg żółciowych oraz drenaż chirurgiczny. Spośród nieinwazyjnych sposobów drenażu najczęściej wykonuje się protezowanie endoskopowe. Drenaż przezskórny dróg żółciowych jest stosowany tylko w przypadku braku skuteczności lub możliwości wykonania protezowania endoskopowego (2). W przypadku protezowania endoskopowego stosuje się dwa typy protez: plastikowe i metalowe. Istnieje szereg badań porównujących oba typy protez. Nie stwierdzono różnicy w długości przeżycia po zastosowaniu obu typów protez. Protezy plastikowe wiążą się z większym ryzykiem zatkania (30% w ciągu 3 miesięcy i 70% w ciągu 6 miesięcy) w porównaniu z protezami metalowymi (trwałość do 12 miesięcy) i wymagają wymiany co 3 miesiące w celu zapobiegania zapaleniu dróg żółciowych. Zróżnicowana trwałość i tendencja do zatkania jest związana z różną średnicą obu typów protez (proteza plastikowa 3,8 mm, proteza metalowa 10 mm). Koszt pojedynczej metalowej protezy jest wyższy w porównaniu z protezą plastikową. Jednakże całkowity koszt protezy plastikowej może przewyższać koszt protezy metalowej, co wynika z konieczności jej częstszej wymiany. Kwalifikacja do założenia określonego typu protezy powinna uwzględniać ogólny stan zdrowia, przewidywaną długość przeżycia oraz jakość życia chorego (21).

Chirurgiczny drenaż dróg żółciowych jest zalecany u chorych w przypadku śródoperacyjnej dyskwalifikacji od resekcji, rokujących dłuższe przeżycie, aby uniknąć konieczności wymiany protezy oraz u chorych, u których wymiana protezy nie jest możliwa. Stosuje się różne sposoby chirurgicznego drenażu dróg żółciowych: drenaż sposobem Kehra, drenaż sposobem Rodney-Smitha (najmniej inwazyjne) oraz zespolenia omijające żółciowo-jelitowe (związane z najlepszą jakością życia). Spośród zespoleń omijających sposobem wyboru najczęściej stosowanym jest zespolenie przewodu wątrobowego wspólnego z pętlą jelita czczego Roux-Y. W przypadku braku możliwości jego wykonania stosuje się choledochoduodenostomię, czyli zespolenie przewodu żółciowego wspólnego z dwunastnicą. W przypadku obecnej lub zagrażającej niedrożności na wysokości dwunastnicy wskutek nacieku guza zaleca się wykonanie także omijającego zespolenia żołądkowo-jelitowego w celu zapewnienia możliwości pasażu pokarmowego (47, 48).

Reasumując, chirurgia odgrywa podstawową rolę w leczeniu raka dróg żółciowych. W przypadku guza resekcyjnego wykonuje się odpowiedni sposób resekcji uzależniony od lokalizacji i rozległości nowotworu. W przypadku braku możliwości leczenia radykalnego stosuje się leczenie paliatywne mające na celu poprawę jakości życia, wydłużenie przeżycia oraz złagodzenie objawów i polegające przede wszystkim na odbarczeniu żółtaczki i niedrożności przewodu pokarmowego.