W artykule przedstawiono rolę drogi pokarmowej jako źródła witaminy D dla organizmu. W przewodzie pokarmowym witamina D ulega wchłonięciu i w wyniku przemian w wątrobie i nerkach powstaje jej aktywny metabolit, który oddziałuje na układ kostny, ale znane też jest jego działanie na inne tkanki i narządy (efekt plejotropowy). W wielu schorzeniach przewodu pokarmowego dochodzi do upośledzenia wchłaniania witaminy D, wówczas konieczne jest uzupełnianie niedoborów w sposób naturalny – poprzez spożywanie produktów z dużą zawartością cholekalcyferolu czy też stosowanie preparatów witaminy D. W dalszej części opracowania podkreślono przeciwnowotworową aktywność kalcytriolu oraz jego wpływ na układ immunologiczny w kontekście schorzeń przewodu pokarmowego.

Prawidłowo zbudowany i właściwie funkcjonujący przewód pokarmowy – szczególnie jelito cienkie, wątroba i trzustka – jest niezbędny do prawidłowego wchłaniania i metabolizmu witaminy D. Przewód pokarmowy jest przede wszystkim miejscem wchłaniania witaminy D przy jej podaży doustnej, która w naszej strefie klimatycznej stanowi znaczącą drogę zaopatrzenia w witaminę D. Głównym źródłem witaminy D pozostaje synteza skórna, jednak powszechne dziś stosowanie kremów z filtrami przeciwsłonecznymi może zmniejszać wydajność syntezy skórnej pod wpływem promieniowania UBV nawet o 90% (1). Sposoby dostarczania witaminy D do organizmu to spożywanie produktów bogatych w witaminę D lub suplementacja z zastosowaniem preparatów cholekalcyferolu (2).

Zawartość witaminy D w polskich produktach żywnościowych:

Witamina D należy do witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, dlatego ich jednoczesne spożywanie ułatwia jej wchłanianie i odwrotnie, u osób unikających tłuszczów w diecie lub stosujących leki utrudniające wchłanianie tłuszczów niedobory witaminy D będą częstsze. W wielu sytuacjach jednak jedynym pewnym źródłem zaopatrzenia organizmu w witaminę D pozostaje suplementacja drogą doustną. Dla osób dorosłych podaż witaminy D w żywności i/lub preparatach farmaceutycznych powinna wynosić 800-1000 IU/dobę w okresie od października do marca, a także w miesiącach letnich, jeżeli nie jest zapewniona wystarczająca synteza skórna witaminy D. Natomiast u osób po 65. roku życia, ze względu na obniżoną syntezę skórną oraz udowodnione działanie przeciwzłamaniowe i przeciwupadkowe witaminy D zaleca się suplementację witaminą D w dawce 800-1000 IU/dobę przez cały rok (3). W Polsce w profilaktyce i w leczeniu stosuje się głównie cholekalcyferol (witaminę D₃), a np. w USA ergokalcyferol (witaminę D₂). Dostępne są obecnie dwie postacie aktywnej witaminy D: kalcytriol (1,25-dihydroksycholekalcyferol) w formie doustnej i pozajelitowej oraz doustny alfakalcydiol (1-hydroksycholekalcyferol). Inne analogi witaminy D nowej generacji (parykalcytol, dokserkalcyferol, oksakalcytrol, maksakalcytrol czy falekalcytriol), pomimo że są w większości zarejestrowane w krajach Unii Europejskiej, nie są dostępne dla polskich pacjentów. Nie stwierdzono istotnej różnicy pod względem skuteczności terapeutycznej pomiędzy kalcytriolem i alfakalcydiolem, z wyjątkiem chorych z zaawansowaną niewydolnością wątroby, u których zaburzona jest 25-hydroksylacja witaminy D.

Wchłanianie witaminy D odbywa się na poziomie jelita czczego i ileum terminale, czyli końcowej części jelita krętego. Wchłania się > 80% dostarczonej drogą doustną witaminy D. Witamina D jest uwalniana z enterocytów poprzez tworzenie chylomikronów a te, przez układ chłonny, przechodzą do krążenia dużego, skąd witamina D jest wychwytywana przez tkanki magazynowe – mięśnie i tkankę tłuszczową. Po wchłonięciu z przewodu pokarmowego witamina D spełnia rolę prohormonu, ponieważ dopiero w wyniku przekształceń metabolicznych powstaje jej aktywna biologicznie postać 1,25-dihydroksykalcyferol (kalcytriol). Sama witamina D jest rozpatrywana jako prohormon, zaś jej hydroksylowane pochodne: 25-hydroksykalcyferol, 1,25-dihydroksykalcyferol i 24,25-dihydroksykalcyferol jako hormony. Przemiana witaminy D jest dwuetapowa. Pierwszy etap przemian zachodzi w wątrobie, gdzie także produkowane są białka wiążące witaminę D, niezbędne do jej transportu. Hydroksylację przy węglu 25 katalizuje zespół hydroksylaz wchodzących w skład cytochromu P450 (CYP27A1, CYP3A4, CYP2R1). W wyniku ich działania powstaje 25-hydroksykalcyferol [25(OH)D], którego stężenie w surowicy jest najdokładniejszym wskaźnikiem zaopatrzenia organizmu w witaminę D i stanowi odbicie rezerw witaminy D.

Kalcydiol w połączeniu z białkiem wiążącym witaminę D przechodzi do komórek nerek i innych tkanek. W nerkach zachodzi drugi etap przemian witaminy D – metabolit wątrobowy jest substratem do syntezy w nerkach najbardziej aktywnego metabolitu witaminy D 1,25(OH)₂D. 1α-hydroksylacja zachodzi w mitochondriach komórek proksymalnych cewek nerkowych. Obecnie wiadomo, że hydroksylacja witaminy D w pozycji 1-α zachodzi także w gruczole sterczowym, gruczołach sutkowych, jelicie grubym, płucach, komórkach β wysp trzustki, monocytach i komórkach przytarczyc.

Witamina D (jej najbardziej aktywny metabolit 1,25(OH)₂D) oddziałuje na komórki, tkanki i narządy poprzez receptor dla witaminy D (VDR). Należy on do receptorów jądrowych, aktywowanych przez hormony steroidowe i działa jako aktywowany ligandem czynnik transkrypcyjny. Jego cząsteczka składa się z 427 aminokwasów i odgrywa rolę regulatora transkrypcji genów zależnych od witaminy D poprzez tworzenie heterodimeru z receptorem kwasu 9-cis retinowego (RXR). Gen kodujący VDR znajduje się na ramieniu długim chromosomu 12, prążek 13.1 (12q13.1). Kontrola transkrypcji genów zależnych od witaminy D (tab. 1) odbywa się w kilku etapach. Najpierw receptor musi związać się z ligandem poprzez odpowiednią domenę wiążącą. Na skutek tego zachodzi heterodimeryzacja receptora z retinoidowym receptorem X (RXR – retinoid X receptor), co powoduje zmiany konformacji przestrzennej receptora. W efekcie heterodimery wiążą się z odpowiednimi miejscami VDREs (elementy zależne od witaminy D – vitamin D responsive elements) promotorów genów zależnych od witaminy D i z różnymi jądrowymi białkami koregulatorowymi. Klasycznie rozróżniano dwa ich typy – białka zwiększające lub hamujące transkrypcję aktywowaną przez VDR (koaktywatory i korepresory).

Gama genów regulowanych przez VDR w prawidłowych komórkach jest szeroka, a w komórkach nowotworowych VDR reguluje znacznie więcej genów. Następstwem tego jest plejotropowość działania witaminy D. Rozmieszczenie receptora VDR pozwoliło na wyróżnienie 2 głównych działań witaminy D:

– klasycznego (kalcemicznego) związanego z metabolizmem kostnym i

– nieklasycznego tzn. plejotropowego, wielokierunkowego działania witaminy D (optymalne stężenie 25(OH)D w surowicy dla jej działania plejotropowego to u dorosłych 30-80 ng/ml).

Witamina D wpływa przede wszystkim na gospodarkę wapniowo-fosforanową. W przewodzie pokarmowym pobudza wchłanianie wapnia i fosforanów, w układzie kostnym odgrywa rolę w procesach jego rozwoju, a w „dorosłym” szkielecie pobudza obrót kostny, w nerkach zwiększa wchłanianie zwrotne wapnia, zaś w przytarczycach hamuje wydzielanie PTH.

Mechanizm bezpośredni (działanie pozareceptorowe) polega na modyfikacji struktury fosfolipidów błony enterocyta, co powoduje lokalny wzrost jej przepuszczalności dla jonów. Efekty wywierane tą drogą są o wiele szybsze niż działanie poprzez receptor jądrowy. Należy do nich m.in. aktywacja PKC i kinaz MAPK, cyklazy guanylanowej, otwarcie kanałów chlorkowych, stymulacja napływu Ca do cytozolu. Mimo wielu badań, wciąż kontrowersyjna pozostaje kwestia, w jaki sposób efekty te zachodzą (4). Wydaje się, że mogą one przynajmniej częściowo być wynikiem pobudzenia receptorów błonowych (membrane-associated, rapid-response steroid-binding receptor: 1,25D3-MARRS, anneksyna II).

Pośredni mechanizm działania 1,25(OH)₂D na poziomie komórki to aktywacja genomu i synteza de novo białka wiążącego wapń (CaBP). Im więcej 1,25(OH)₂D znajduje się w jelicie, tym większa jest produkcja CaBP, tym samym większe jest również wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego. Przy niedoborze witaminy D zmniejsza się wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego. Hipokalcemia jest bodźcem do wydzielania parathormonu, co prowadzi do wtórnej nadczynności przytarczyc z następową stałą, wzmożoną resorpcją kości. Skutki niedoborów witaminy D dla kości to osteomalacja, czyli zaburzenia mineralizacji przy prawidłowej masie kostnej i osteoporoza – zmniejszenie masy kostnej prawidłowo zmineralizowanej.

Choroby przewodu pokarmowego, w których występują zaburzenia wchłaniania i metabolizmu witaminy D prowadzące do jej niedoboru to: nieswoiste zapalenia jelit (NZJ), choroba trzewna, choroby wątroby (marskość wątroby, przewlekłe cholestazy), choroby trzustki.

W chorobie Leśniowskiego-Crohna w 80% przypadków procesem chorobowym zajęte jest ileum terminale, co prowadzi do zaburzeń wchłaniania witaminy D. Badania dotyczące populacji pediatrycznej wykazują, że 22-70% pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna ma obniżone stężenie witaminy D < 15 ng/ml, u chorych z colitis ulcerosa ten odsetek sięga 45% (5). W pracy tej zwrócono także uwagę na sezonową zmienność stężenia witaminy D w surowicy pacjentów – najniższy poziom obserwowano wczesną wiosną, najwyższy na początku jesieni. Niższe stężenia witaminy D u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna w porównaniu z chorymi z colitis ulcerosa zauważyli w swoich badaniach Gokhale i wsp., jednak różnica ta nie była znamienna statystycznie (6). U dorosłych z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit obniżenie stężenia witaminy D występuje w bardziej zaawansowanym stadium choroby, a za czynniki ryzyka niedoboru witaminy D uważane jest: palenie papierosów, zmniejszona ekspozycja na światło słoneczne, przebyta resekcja jelita cienkiego. Próbowano ustalić, z czego wynika hipowitaminoza D w przebiegu nieswoistych zapaleń jelit (7). Według autorów pacjenci z NZJ unikają pokarmów bogatych w witaminę D i występuje u nich obniżenie stężenia białka wiążącego witaminę D. W chorobie trzewnej, czyli enteropatii glutenozależnej związanej z nietolerancją glutenu i zanikiem kosmków jelitowych, wchłanianie witaminy D jest upośledzone, a poziom 25(OH)D niski. Niski poziom witaminy D występuje także w przypadku przewlekłej cholestazy. W tych przypadkach zaburzenie wchłaniania witaminy D z przewodu pokarmowego wynika z zaburzenia wydzielania żółci i z upośledzenia hydroksylacji witaminy D w pozycji 25. Zaburzenie wydzielania żółci do dróg żółciowych wiąże się ze zmniejszeniem ilości kwasów żółciowych w dwunastnicy, gdzie ich obecność jest niezbędna w procesie trawienia i wchłaniania tłuszczów. W chorobach trzustki obniżenie stężenia witaminy D stwierdza się głównie przy współistnieniu choroby alkoholowej, cholestazy czy mukowiscydozy, dlatego też niskie stężenie 25(OH)D przy stwierdzeniu niedoczynności trzustki powinno skłaniać do szukania innych chorób. W chorobach trzustki obserwuje się także zaburzenia wchłaniania tłuszczów i tym samym witamin w nich rozpuszczalnych.

W ostatnich latach ukazało się wiele prac wskazujących na przeciwnowotworowe właściwości witaminy D. Związane są one z jej aktywnością biologiczną i zdolnością do hamowania proliferacji oraz regulacji różnicowania się komórek. Przeciwnowotworowe działanie 1,25(OH)₂-cholekalcyferolu odbywa się prawdopodobnie za pośrednictwem receptora VDR, poprzez wpływ na ekspresję genów (8). Połączenie aktywnej witaminy D z jej naturalnym ligandem, którym jest receptor VDR nasila apoptozę komórek nowotworowych, a także, jako czynnik transkrypcyjny, reguluje aktywność ponad 60 genów odpowiedzialnych za procesy różnicowania komórek oraz efekty antyproliferacyjne (9). Jelito grube, jak również gruczoł sutkowy i sterczowy posiadają własną 1α-hydroksylazę umożliwiającą syntezę kalcytriolu. W badaniach eksperymentalnych wykazano zwiększoną ekspresję VDR w komórkach m.in. nowotworów trzustki i jelita grubego (10, 11). Międzynarodowy zespół naukowców, w pracy opublikowanej w 2010 r., na podstawie metaanalizy wyników ponad 35 badań udowodnił, że wraz ze wzrostem osoczowego stężenia witaminy D₃ średnio o 10 ng/ml, ryzyko wystąpienia raka jelita grubego maleje o 15% (12). W badaniu przeprowadzonym przez Ikezaki i wsp. pochodna witaminy D 24,25(OH)₂D redukowała częstość występowania guzów żołądka indukowanych przez N-metyloN-nitroN-nitroguanidynę (MNNG) u szczurów płci męskiej rasy Wistar (13).

Badania epidemiologiczne wskazują na związek pomiędzy stanem zaopatrzenia organizmu w witaminę D a występowaniem chorób autoimmunologicznych – spośród chorób przewodu pokarmowego będzie to dotyczyło nieswoistych chorób zapalnych jelit.

Zarówno komórki prezentujące antygen (makrofagi, komórki dendrytyczne), jak i limfocyty T i B mają zdolność do syntezy i odpowiedzi na kalcytriol, co sugeruje, że witamina D działa w układzie immunologicznym jako czynnik para- lub autokrynny. Lokalne stężenie 1,25-dihydroksycholekalcyferolu może różnić się od stężenia witaminy D we krwi.

Kalcytriol [1,25(OH)₂D₃] reguluje proliferację i różnicowanie komórek oraz wykazuje właściwości immunomodulujące. W procesie tym na poziomie molekularnym uczestniczy wiele czynników transkrypcyjnych. Efektem działania kalcytriolu jest hamowanie transformacji blastycznej limfocytów, hamowanie produkcji IL-2 i IFN-γ w limfocytach, nasilanie wytwarzania IL-1 w monocytach/makrofagach oraz wzmaganie ekspresji IL-4 i TGF-γ (14). Kalcytriol przyczynia się do przewagi odpowiedzi cytokinowej typu Th2, hamowania produkcji IgG i IgM oraz dojrzewania komórek dendrytycznych na skutek obniżenia ekspresji molekuł kostymulujących, takich jak CD40, CD80 i CD86, a także białek MHC klasy II. U pacjentów z chorobami zapalnymi jelit stwierdzono występowanie określonych wariantów polimorfizmu genu receptora VDR. Immunomodulujące właściwości analogów witaminy D otwierają nowe perspektywy terapii chorób, w patogenezie których mechanizmy immunologiczne odgrywają zasadniczą rolę. Wskazuje się na wyraźny związek między spowodowaną przez witaminę D aktywacją receptorów Toll-like (TLR), produkcją katelicydyny i zmniejszoną wrażliwością na infekcje bakteryjne.

Witamina D może być uznana za czynnik kontrolujący i promujący równowagę pomiędzy odpowiedzią immunologiczną generowaną przez komórki Th1 i Th2. Zaburzenie tej równowagi ma duże znaczenie w etiopatogenezie m.in. nieswoistego zapalenia jelit. Efekty te związane są z tym, że witamina D hamuje proliferację komórek typu B, hamuje ich różnicowanie i sekrecję immunoglobin (15). Poza tym witamina D hamuje namnażanie limfocytów typu T i stymuluje przesunięcie populacji formy Th1 do fenotypu typu Th2, wpływa na dojrzewanie komórek T, zmniejszając populację nastawionych prozapalnie komórek o fenotypie Th17. W wyniku tego zmniejsza się produkcja prozapalnych cytokin – IL-17 i IL-21, czemu towarzyszy zwiększenie wytwarzania cytokin działających przeciwzapalnie (np. IL-10). Poza tym witamina D, działając na komórki monocytarne, zmniejsza ilość produkowanych przez nie prozapalnych cytokin, takich jak: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 i TNF-α (16).

Witamina D₃, z uwagi na szeroki zakres działania i wpływ na różnorodne tkanki, cieszy się niesłabnącym zainteresowaniem naukowców. Najistotniejsza wydaje się rola kalcytriolu w procesach nadzorujących proliferację i różnicowanie komórek organizmu, ponieważ może to wiązać się z terapeutycznym zastosowaniem witaminy D w chorobach przebiegających z zaburzoną równowagą miedzy proliferacją, różnicowaniem i apoptozą komórek tj. w chorobach nowotworowych czy chorobach autoimmunologicznych.