Witamina D nie tylko wpływa na wchłanianie wapnia i fosforanów z przewodu pokarmowego, reabsorpcję tych jonów w cewkach nerkowych, mineralizację tkanki kostnej, ale wykazuje również działanie plejotropowe obejmujące m.in. właściwości immunomodulujące. Z oddziaływania witaminy D na komórki odpowiedzi immunologicznej może wynikać jej wpływ na częstość występowania i aktywność reumatoidalnego zapalenia stawów (rzs).

Rzs jest najczęstszą przewlekłą chorobą zapalną stawów. Szacuje się, że dotyka ona od 0,5 do 1% populacji w krajach rozwiniętych. W państwach uprzemysłowionych rozpoznaje się rocznie od 5 do 50 nowych przypadków choroby na 100 000 mieszkańców. Kobiety chorują na rzs trzykrotnie częściej niż mężczyźni, a szczyt zachorowań przypada około 40. roku życia (1).

RZS jest przewlekłą, zapalną, układową chorobą tkanki łącznej, charakteryzująca się niespecyficznym, symetrycznym zapaleniem stawów, któremu towarzyszą zmiany pozastawowe oraz powikłania narządowe.

Główną cechą rzs jest przetrwałe zapalenie błony maziowej i przerost jej warstwy wyściółkowej, która tworzy inwazyjną łuszczkę stawową penetrującą chrząstkę i wnikającą do kości podchrzęstnej. U chorych na rzs błona maziowa ma zwiększone unaczynienie i jest nacieczona przez stale aktywowane leukocyty.

Inicjacja i trwanie choroby związane są z zaburzeniem odpowiedzi immunologicznej na nieznany antygen u osoby predysponowanej genetycznie. Ważną rolę odgrywa sieć cytokin prozapalnych wpływających na metabolizm tkanki kostnej i chrząstkę (1, 2).

Wyróżniamy dwa typy odpowiedzi immunologicznej: wrodzoną i nabytą. Układ odporności wrodzonej jest pierwszą linią obrony przed atakiem drobnoustrojów i rozpoznaje ich struktury przy pomocy receptorów PRR (patern recognition receptors), do których należą między innymi receptory z rodziny TLR (Toll-like receptor) aktywujące komórki. Receptory Toll-podobne rozpoznają zarówno zakażenia bakteryjne, jak i wirusowe.

Aktywowane komórki odporności wrodzonej biorą udział w odpowiedzi zapalnej poprzez produkcję różnych cytokin, a niektóre, tak jak komórki dendrytyczne, makrofagi czy monocyty, prezentują antygeny limfocytom T, inicjując odpowiedź nabytą. Limfocyty T podtrzymują lub wygaszają reakcję zapalną poprzez wytwarzane cytokiny lub działanie supresyjne limfocytów T regulatorowych (Treg) (3).

W rzs występują zaburzenia nabytej odpowiedzi immunologicznej przejawiające się autoreaktywnością limfocytów, gromadzeniem komórek pamięci, nadczynnością limfocytów B, preferencyjnym różnicowaniem limfocytów Th17 i upośledzeniem czynnościowym limfocytów Treg. W warunkach prawidłowych odpowiedź nabyta rozwija się w szpiku i obwodowych narządach limfatycznych (węzły chłonne, śledziona). Natomiast w przypadku rzs również w ekotopowej tkance limfatycznej. W rzs odpowiedź nabyta jest inicjowana przez czynniki genetyczne i środowiskowe. Głównym genetycznym czynnikiem ryzyka rozwoju rzs są geny kodujące cząsteczki HLA-DR ze „wspólnym epitopem” (DRSE+). Spośród wielu środowiskowych czynników ryzyka rozwoju rzs najlepiej udokumentowany jest wpływ palenia tytoniu, zwłaszcza u pacjentów, którzy w haplotypie mają cząsteczki HLA-DR zawierające „wspólny epitop” i wytwarzają przeciwciała swoiste dla cytrulinowanych peptydów. Najnowsze doniesienia podkreślają rolę czynników infekcyjnych, a zwłaszcza zakażeń jamy ustnej bakteriami powodującymi paradontozę, głównie Porphyromonas gingivalis.

Autoreaktywna odpowiedź nabyta rozwija się przed wystąpieniem klinicznych objawów rzs, może inicjować i podtrzymywać zapalenie oraz procesy destrukcyjne. Prawdopodobnie to wtedy dochodzi do subklinicznego zapalenia błony maziowej (4).

Komórki odporności wrodzonej odpowiadają za przekształcenie się zapalenia w fazę przetrwałą.

Limfocyty T rozpoznają antygeny w połączeniu z cząsteczkami układu zgodności tkankowej HLA (Human Leukocyte Antygens). Natomiast limfocyty B rozpoznają antygeny nieprzetworzone i same mogą pełnić funkcję komórek prezentujących, ale z reguły wymagają sygnałów wspomagających dostarczanych przez limfocyty T pomocnicze (Th – T helper). Gdy limfocyty B rozpoznają antygen, ulegają przekształceniu w komórki plazmatyczne wytwarzające przeciwciała, a limfocyty Th różnicują się w odrębne czynnościowo subpopulacje. Limfocyty B są bogatym źródłem cytokin prozapalnych, przeciwzapalnych i prioangiogennych. Natomiast limfocyty B pamięci wytwarzają głównie cytokiny prozapalne, w tym TNF (Tumor Necrosis Factor).

Limfocyty Th1 wytwarzają głównie cytokiny prozapalne m.in. interferon γ (IFN-γ), wspomagają produkcję przeciwciał aktywujących dopełniacz. Limfocyty Th2 syntetyzują cytokiny przeciwzapalne (IL-4, IL-5, IL-10) podtrzymujące wzrost i różnicowanie limfocytów B. Limfocyty Th17 produkują przede wszystkim interleukinę 17 (IL-17). Limfocyty Treg kontrolują przebieg i wygaszają odpowiedź immunologiczną. Indukowane limfocyty Treg powstające podczas odpowiedzi immunologicznej syntetyzują cytokiny immunosupresyjne: interleukinę 10 (IL-10) i czynnik transformujący β (TGF-β)(5).

W stawach osób chorych na rzs dominują subpopulacje limfocytów Th1 i Th17 produkujące odpowiednio IFN-γ i IL-17. Uważa się, że rolę patogenną w rzs pełnią limfocyty T produkujące IL-17. Potwierdzeniem tego jest między innymi fakt, że liczba komórek Th17, a nie Th1, w płynie stawowym, koreluje z zapaleniem błony maziowej. Interleukinę 17 wytwarzają również makrofagi, neutrofile i komórki tuczne. Ma ona właściwości prodestrukcyjne i stymulujące komórki nabłonkowe, śródbłonka i fibroblastyczne do produkcji cytokin prozapalnych i metaloproteaz. Zaburzenia immunoregulacji przejawiające się dysfunkcją limfocytów Treg sprzyjają utrzymywaniu się odpowiedzi immunologicznej w formie przetrwałej.

W rzs występuje wzmożona osteoklastogeneza i aktywność osteoklastów, natomiast upośledzona jest odnowa kości. Destrukcja tkanki kostnej zachodzi dwiema drogami od strony jamy szpikowej (osteoporoza okołostawowa i geody) i od strony jamy stawowej (nadżerki kostne). Główną przyczyną resorpcji kości jest nadmiar cytokin stymulujących osteklastogenezę przez indukowanie RANKL (IL-1β, TNF, IL-6, IL-7, IL-17) przy niedoborze cytokin hamujących destrukcję kości (INF-γ, TNF-?, IL-4).

Główne cytokiny prozapalne w rzs to: TNF-?, IL-1, IL-6, a przeciwzapalne: IL-4, IL-10, TGF-β (3).

Witamina D reguluje bezpośrednio i pośrednio proliferację, różnicowanie i funkcję komórek układu immunologicznego. Może być gromadzona w mikrośrodowisku narządów limfatycznych, gdzie wywiera działanie parakrynne i endokrynne, bez indukowania efektów systemowych, takich jak np. hiperkalcemia. W komórkach układu immunologicznego, takich jak: limfocyty, makrofagi, komórki dendrytyczne, dzięki obecności enzymu 1-? hydroksylazy, powstaje aktywny metabolit witaminy D, czyli 1,25- hydroksywitamina D. Regulacja pozanerkowej 1-? hydroksylazy jest determinowana przez czynniki lokalne, takie jak: cytokiny, czynniki wzrostu, stężenie 25(OH)D (6). Większość komórek układu autoimmunologicznego posiada receptor dla witaminy D (VDR). Działając przez ten receptor witamina D powoduje wzrost aktywności limfocytów T reg i Th2 oraz produkcji IL-4, IL-5 i IL-10, a zmniejsza aktywność limfocytów Th1 i Th17, produkcję IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-17, TNF-? oraz hamuje przekształcanie monocytów w komórki dendrytyczne i zmniejsza ekspresję antygenów MHC klasy II, a także dojrzewanie limfocytów B i przekształcanie się ich w komórki plazmatyczne produkujące autoprzeciwciała (7-9).

Zaobserwowano, że pacjenci z rzs mają niedobory witaminy D. Szacuje się , że są one większe niż w populacji ogólnej (10). Ciągle jednak nie wiadomo, czy ten niedobór jest przyczyną, czy konsekwencją choroby. Związku witaminy D z rzs upatruje się również w oparciu o stwierdzenie obecności receptorów VDR i 1,25(OH)₂ D w chondrocytach, synowiocytach i makrofagach znajdujących się w stawach chorych na rzs (11).

Wśród badaczy nadal brak wspólnego stanowiska na temat realnego związku witaminy D z rzs.

W 1987 roku Als i wsp. porównali stężenie 25(OH D, 1,25(OH)₂ D, i nieaktywnych metabolitów witaminy D (24,25(OH)₂ D i 25,26(OH)₂ D) w surowicy krwi między pacjentami z rzs a osobami zdrowymi, stanowiącymi grupę kontrolną. Chorzy z rzs byli podzieleni na mniejsze podgrupy w zależności od stosowanych leków na rzs (glikokortykoidy, penicylamina, sole złota). Stężenie metabolitów witaminy D było oceniane od listopada do stycznia. Stężenia 25(OH)D były znacząco niższe u pacjentów z rzs w porównaniu z grupą kontrolną, podczas gdy stężenia 1,25(OH)₂ D były znacząco niższe w grupie pacjentów leczonych glikokortykoidami lub penicylaminą. Stężenia 24,25(OH)₂ D i 25,26(OH)₂ D nie różniły się między pacjentami z rzs a grupą kontrolną. Na tej podstawie badacze wysunęli wniosek, że niższe stężenie witaminy D wśród pacjentów z rzs nie było przyczyną choroby ale raczej jej skutkiem, gdyż chorzy z rzs dużo mniej przebywali na słońcu (12).

W przeprowadzonych badaniach z użyciem grupy kontrolnej i oznaczaniem stężenia tylko 25(OH)D w surowicy krwi (Cutolo i wsp., Feser i wsp., Turhanoglu i wsp.) nie stwierdzono różnicy między stężeniem 25(OH)D u chorych na rzs a grupą kontrolną (13-15).

W badaniach przekrojowych, w których oceniano związek między zaopatrzeniem organizmu w witaminę D a aktywnością choroby u pacjentów z rzs obserwuje się niezgodności. Oelzner i wsp. stwierdzili, że stężenie 1,25(OH)₂ D w surowicy krwi (ale nie 25(OH)D) jest odwrotnie proporcjonalne do stopnia aktywności rzs ocenianego na podstawie stężenia parametrów zapalnych w surowicy krwi (CRP, OB) (16). W badaniu tureckim przeprowadzonym przez Turhanoglu i wsp. niskie stężenie 25(OH)D wśród pacjentów z rzs było związane ze wzrostem parametrów zapalnych (CRP) i wskaźników aktywności choroby (DAS28- disease activity score 28, HAQ – Heath assessment questionnaire) (15). Podobne wyniki uzyskali w swojej pracy Patel i wsp. Badaniem objęli 206 pacjentów z wczesnym zapaleniem wielu stawów i rzs. Aktywność choroby oceniano przy pomocy CRP, DAS28, HAQ. Wykazano, że stężenie 25(OH)D w surowicy krwi jest odwrotnie proporcjonalne do ilości tkliwych stawów, DAS28 i HAQ, a stężenie 1,25(OH)₂ D odwrotnie proporcjonalne tylko do wielkości HAQ. Przy każdym wzroście stężenia 25(OH)D w surowicy o 10 ng/ml obserwowano redukcję DAS28 o 0,3 punktu a stężenia CRP o 25% (17). W badaniu interwencyjnym przeprowadzonym przez Adjelkovic i wsp. badano największą ilość parametrów oceniających aktywność rzs. Grupie 19 chorych opornych na stosowane klasyczne leczenie dodano alfakalcidol w dawce 2 μg/dobę przez 3 miesiące. Po włączeniu witaminy D wyniki leczenia były lepsze. Nie obserwowano objawów ubocznych pod postacią hiperkalcemii. Wnioski wynikające z badania są jednak kwestionowane z powodu przede wszystkim krótkiego czasu obserwacji, niewielkiej liczby pacjentów i braku grupy kontrolnej (18).

Natomiast w badaniu przeprowadzonym przez Costenbade i wsp. na grupie 266 Afroamerykanów, 50% badanych miało stężenie 25(OH)D < 37,5 nmol/l, ale nie stwierdzono żadnej zależności między stężeniem 25(OH)D a parametrami oceniającymi aktywność rzs (19).

Interesujące jest nie tylko jak witamina D wpływa na aktywność rzs, ale przede wszystkim, czy suplementacja witaminy D może mieć wpływ na zapadalność na tę chorobę.

Merlino i wsp. w swoim badaniu obejmującym 29 386 kobiet wykazali, że zwiększona podaż witaminy D, oceniana za pomocą kwestionariuszy żywieniowych jest związana z mniejszą zapadalnością na rzs. Te doniesienia nie zostały jednak potwierdzone w kolejnych dużych badaniach przeprowadzonych później (20).

Nielen i wsp. zbadali mniejszą grupę (79 dawców krwi) chorych na rzs, u których dostępne były próbki surowicy sprzed rozpoznania choroby. Wyniki retrospektywnego oznaczenia stężenia 25(OH)D nie różniły się istotnie od uzyskanych w grupie kontrolnej (21). Również inne duże badanie przeprowadzone przez Costenbader i wsp. między 1980 a 2002 rokiem na grupie 186 389 kobiet z których 722 pacjentki rozwinęły objawy rzs nie potwierdziło związku między spożyciem witaminy D a ryzykiem rozwoju rzs (19). Podstawowym zarzutem do pracy Merlino i wsp. było posługiwanie się kwestionariuszem żywieniowym.

Zdecydowanie brakuje precyzyjnych badań klinicznych oceniających wpływ witaminy D na rozwój i przebieg rzs, jest to związane głównie z ograniczeniami metodologicznymi dotychczasowych doniesień na temat nieklasycznego działania witaminy D u chorych na rzs.

Witamina D odgrywa ważną rolę w regulacji działania układu immunologicznego i może mieć wpływ prewencyjny na rozwój chorób autoimmunologicznych. Potrzebne są jednak dalsze badania oceniające korzyści z prawidłowego zaopatrzenia organizmu w witaminę D i określające sposób jej suplementacji w zapobieganiu i leczeniu chorób autoimmunologicznych.