|
© Borgis - Post�py Nauk Medycznych 3, s. 181-189
*Stefan Daniluk
Antyosteoartrotyczny wp�yw modulatora β-receptora estrogenowego u kobiet po menopauzie z chorob� zwyrodnieniow� kolan i osteopeni�. Badanie wst�pne
Antiosteoarthritic effect of estrogen β-receptor modulator in postmenopausal women with knee osteoarthritis and osteopenia. A pilot study
Zesp� Badawczy Polskiej Fundacji Osteoporozy, Centrum Osteoporozy i Chor�b Kostno-Stawowych w Bia�ymstoku
Kierownik Zespo�u i Dyrektor Centrum: prof. dr hab. med. Janusz E. Badurski Streszczenie
Cel pracy. Celem pracy by�a ocena wp�ywu raloksyfenu (RLX), specyficznego modulatora receptora estrogenowego, na wska�niki degradacji chrz�stki stawowej i przebudowy ko�ci oraz na modyfikacj� objaw�w klinicznych choroby zwyrodnieniowej kolan (OAK) u kobiet po menopauzie z osteopeni�. Materia� i metody. Badanie przeprowadzono u 65 kobiet w wieku 52-79 lat, �rednio 65,4, z OAK w 1-3 stopniu wg Kellgrena i Lawrence’a, z mas� kostn� pomi�dzy T-score –1,0 i –2,0 (w L2-L4 i/lub w szyjce ko�ci udowej), z prawid�owym OB, i nieprzyjmuj�cych lek�w ko�ciotropowych. Utworzono losowo dwie grupy: kontroln� (C) i badan� (E), nie odr�niaj�ce si� demograficznie. Obie grupy uzupe�nia�y poda� wapnia do 1200 mg/d i wit. D3 – 800 IU/d, ale tylko grupa E otrzymywa�a 60 mg raloksyfenu/d przez 12 miesi�cy. Wp�yw na chrz�stk� oceniano markerem degradacji kolagenu t. II (CTX-II) oraz bia�kiem oligometrycznym macierzy chrz�stki (COMP) w surowicy. Reakcj� tkanki kostnej monitorowano aktywno�ci� kostnej fosfatazy alkalicznej (kFOS), osteoprotegeryn� (OP), rozpuszczalnym aktywatorem receptora NF-kappa B (sRANKL) oraz produktem degradacji kostnego kolagenu t. I (CTX-I) w moczu, przeliczaj�c na kreatynin� (/Kr). Ocen� kliniczn� kolan oparto na indeksach Lequesne i WOMAC. Wyniki. W grupie C nie odnotowano zmian, za� w grupie E statystycznie znamiennie obni�y�y si�: CTX-II, CTX-II/Kr, OP oraz indeksy kliniczne Lequesne i WOMAC, nast�pi� spadek wydalania CTX-II i CTX-II/Kr o 30% do 40%, za� indeks�w klinicznych WOMAC i Lequesne o 15% do 20%. Stwierdzono istotn� korelacj� pomi�dzy spadkiem wydalania CTX-II a popraw� indeksu WOMAC, wskazuj�c na r�wnoleg�y proces antykataboliczny w stawach z popraw� stanu klinicznego OAK u kobiet leczonych RLX. Wnioski. Raloksyfen w dawce 60 mg/d przez 12 miesi�cy podawany kobietom w �rednim wieku 65 lat z chorob� zwyrodnieniow� kolan ujawni� efekt hamowania oznak degradacji chrz�stki stawowej, zmniejszy� dolegliwo�ci i istotnie poprawi� funkcj� kolan. S�owa kluczowe: osteoarthritis, raloksyfen
Summary
Aim. The aim of the study was to evaluate the influence of Raloxifene (RLX), a selective estrogen receptor modulator, on the rates of the articular cartilage degradation and bone turnover markers as well as on the modification of clinical symptoms of knee osteoarthritis (KOA) in post-menopausal women with osteopenia. Material and methods. The study was conducted among 65 women aged 52-79, the average age of 65.4, with knee osteoarthritis graded 1-3 in Kellgren-Lawrence grading scale, with bone density between T-score –1.0 and –2.0 (in L1-L4 vertebrae and/or femoral neck), with normal ESR and who did not take any osteotrophic medication. Two demographically identical groups were created: a control group (C) and a treatment group (E). In both groups calcium supply was supplemented up to 1200 mg/d and vitamine D3 supply up to 800 IU/d, however, only group E were given 60 mg/d of raloxifene for 12 months. Markers for type II collagen breakdown (CTX-II) and cartilage oligomeric matrix protein in serum were used to evaluate the influence of raloxifene. Bone tissue metabolism was monitored by the activity of bone alkaline phosphatase (kFOS), osteoprotegerin (OPG), dissoluble receptor activator NF-kappa B (sRANKL) and degradation products from type I collagen t I (CTX-I) in urine on creatinine basis (/Kr). Clinical assessment of the knee was based on the WOMAC and Lequesne indexes. Results. No change was observed in group C. In group E there was a statistical decrease in CTX-II, CTX-II/Kr, (OPG) and the WOMAC and Lequesne clinical indices; the decrease in CTX-II i CTX-II/Kr excretion was between 30-40% and the WOMAC and Lequesne indices between 15-20%. A significant correlation between the decrease in CTX-II excretion and the improvement of the WOMAC index was identified, which indicates a parallel anticatabolic process in joints and improvement of the clinical condition of KOA in women treated with RLX. Conclusions. Raloxifene administered to women with knee osteoarthritis of average age of 65 in a dose of 60 mg a day for 12 months proves to inhibit the markers of articular cartilage degradation, reduce discomfort and significantly improve the function of the knee measured by WOMAC index. Key words: osteoarthritis, raloxifene
WPROWADZENIE
Na patogenez� choroby zwyrodnieniowej staw�w, osteoarthritis (OA) sk�adaj� si�: 1) skutki przeci��enia stawu przy prawid�owej, zdrowej chrz�stce, 2) czynniki obni�aj�ce jako�� chrz�stki stawowej w wyniku starzenia si�, proces�w zapalnych, mutacji genowych czy zm�czenia materia�u biologicznego (1). Trzy niekorzystne czynniki oddzia�uj�ce r�wnocze�nie – przeci��enie (oty�o��, ko�lawo��/szpotawo�� kolan), pomenopauzalne wypadni�cie funkcji jajnik�w i starzenie si� chrz�stki znacznie zwi�kszaj� ryzyko wyst�pienia choroby zwyrodnieniowej kolan (OAK) (2). Na obecnym etapie wiedzy mo�na przyj��, �e proces OA przebiega dwufazowo. Rozpoczyna si� od nasilenia przebudowy i resorpcji ko�ci podchrz�snej (w kt�rej niska aktywno�� PGE2, wysoka obecno�� RANKL przy niskiej OPG sprzyjaj� nasilonej osteoklastogenezie i resorpcji, skutkuj�c �cie�czeniem grubo�ci ko�ci podchrz�snej), za� w zaawansowanej fazie dominuje faza osteosklerotyczna (gdzie wysoka obecno�� PGE2, niska RANKL przy wysokiej OPG, hamuje osteoklastogenez�, co zwi�ksza grubo�� warstwy kostnej) (3). Momentem inicjuj�cym ten proces jest stres tlenowy, towarzysz�cy przeci��eniu. Aktywuje on czynnik j�drowy NF-κβ zar�wno chondrocyt�w, jak i osteoblast�w i osteocyt�w, co uruchamia sekrecj� z nich interleukiny IL-1β oraz metaloproteinaz degraduj�cych, po ich aktywacji, sk�adniki macierzy chrz�stki stawowej (4-7). Chondroprotekcyjne i antykataboliczne dzia�anie na chrz�stk� hamowania resorpcji ko�ci kalcytonin� by�o wykazane znacznie wcze�niej ni� zjawisko dwufazowo�ci reagowania ko�ci podchrz�snej na przeci��enie (8).
Wzrost ujawniania si� OA kolan u kobiet po menopauzie, kiedy r�wnocze�nie obserwuje si� szybki spadek masy kostnej, wskazuje, �e nale�y szuka� wyt�umaczenia w wy��czeniu oddzia�ywania estrogen�w na struktury staw�w, w tym g��wnie wp�ywu na op�nianie procesu starzenia si� zar�wno kom�rek macierzystych zr�bu (KMZ), jak i dojrza�ych chondrocyt�w (9). Receptory estrogenowe α i β znajduj� si� na osteoblastach, osteoklastach, jak i na chondrocytach, a ich selektywne modulatory (SERM) oddzia�uj� na nie r�wnocze�nie w ko�ci, jak i chrz�stce (10-12). Ostatnia metaanaliza pozwala przyj�� wp�yw endo- i egzogennych estrogen�w na przebudow� chrz�stki i podchrz�snej ko�ci, jak i wp�yw polimorfizmu estrogenowego receptora α i β na przebieg OA (13). Pomenopauzalny spadek osoczowego estrogenu (E2) powoduje w kr���cych makrofagach nadprodukcj� IL6, TNF i IL-1 cytokin stymuluj�cych osteoklastogenez� poprzez wzrost sekrecji RANKL i supresj� OPG w pochodnych KMZ, w tym i w chondrocytach (14), sprzyjaj�c resorpcji ko�ci i sekrecji metaloproteinaz z chondrocyt�w. Raloksyfen (RLX), przedstawiciel SERM zapobiega apoptozie chondrocyt�w wywo�ywanej oddzia�ywaniem interleukiny 1 β (IL-1β), istotnie uczestnicz�cej w destrukcji stawu w OA, sugeruj�c potencja� antykataboliczny na chrz�stk� (15). Kliniczny wp�yw RLX na przebieg OA kolan u kobiet nie jest znany.
CEL PRACY
Ocena wp�ywu RLX na wska�niki degradacji chrz�stki stawowej i przebudowy ko�ci oraz na modyfikacj� objaw�w klinicznych choroby zwyrodnieniowej kolan u kobiet po menopauzie z obni�on� mas� kostn�.
DOB�R PACJENTEK, KRYTERIA OCENY I STOSOWANE METODY
Badanie przeprowadzono u 65 kobiet w wieku 52-79 lat, �rednio 65,4 lat, b�d�cych �rednio 18 lat po menopauzie, kt�re zg�osi�y si� do Centrum Osteoporozy i Chor�b Kostno-Stawowych w Bia�ymstoku z powodu dolegliwo�ci ze strony kolan. Kryteriami w��czenia do bada� by�y:
1. Zdiagnozowana wg kryteri�w ACR (16) choroba zwyrodnieniowa kolan (osteoarthritis – OA) w 1-3 stopniu zaawansowania w skali Kellgrena i Lawrensa (K-L) (17).
2. Masa kostna o T-score poni�ej -1,0 SD, mierzona w szyjce ko�ci udowej lub w kr�gos�upie metod� DXA.
3. Prawid�owe wyniki bada� OB.
4. Nieprzyjmowanie w przesz�o�ci lek�w hamuj�cych resorpcj� ko�ci ani innych mog�cych wp�ywa� na ni� w ci�gu ostatnich dw�ch miesi�cy, w tym niesteroidowych lek�w przeciwzapalnych, jak r�wnie� nieobecno�� w wywiadzie incydent�w zakrzepowych czy chor�b mog�cych mie� wp�yw na metabolizm ko�ci.
5. �wiadoma zgoda pacjentek na udzia� w badaniu.
Uzyskano zgod� Komisji Bioetycznej przy Okr�gowej Izbie Lekarskiej w Bia�ymstoku na wykonanie niniejszego badania.
Pacjentki losowo przydzielano do grupy kontrolnej (C), b�d� do grupy leczonej (E) otrzymuj�cej 60 mg raloksyfenu, RLX (EVISTA f-my Eli Lilly) dziennie, w przybli�onym stosunku liczbowym 1:1. W ci�gu 12 miesi�cy przeprowadzania pr�by po�owa pacjentek z grupy kontrolnej odm�wi�a dalszego uczestnictwa z powodu braku efektu leczniczego, uszczuplaj�c liczb� grupy C. Pod koniec bada� stosunek liczbowy grupy C do E wynosi� ju� tylko 1:2. Uczestniczki obu grup przyjmowa�y preparaty wapnia w dziennej dawce 1200 mg, witamin� D3 – 800 IU oraz w razie b�lu tramadol 1-2 x 50 mg/dob�. Czas klinicznej manifestacji OA w grupie C wynosi� �rednio 9,2 lat, a w grupie E – 8,9 lat. �rednie zaawansowanie zmian OA mierzone skal� K-L w grupie C si�ga�o 2,3 stopnia, za� w grupie E – 2,4 stopnia. Dane demograficzne obu grup prezentuje tabela 1.
Tabela 1. Liczba, wiek, waga, wzrost, BMI pacjentek uczestnicz�cych w badaniu.
Ocen� wp�ywu leczenia RLX na chrz�stk� stawow� oparto na pomiarach wydalania z moczem specyficznego dla chrz�stki stawowej C-terminalnego tetrapeptydu kolagenu typu II (18) CTX-II (CartiLaps firmy Nordic Bioscience Diagnostics) metod� ELISA wraz z przeliczaniem na wydalon� z moczem kreatynin� (CTX-II/Kr), oraz na oznaczeniu w surowicy oligometrycznego bia�ka macierzy chrz�stnej (19) (COMP firmy Wieslab) metod� ELISA podan� przez producent�w. Metabolizm ko�ci oceniano wska�nikami jej anabolizmu i katabolizmu: izoenzymem kostnym fosfatazy zasadowej w surowicy (20) FOS (Alkphase-B firmy Metra-Biosystems Inc), osteoprotegeryn� OPG (21, 22) w surowicy (Osteoprotegerin firmy Biomedica) oraz C-terminalnym tetrapeptydem kolagenu typu I (23) CTX-I w surowicy (Serum CrossLaps firmy Nordic Bioscience Diagnostics) i rozpuszczalnym aktywatorem receptora NF-kappa B (21, 22) (sRANKL firmy Biomedica) metod� ELISA zgodnie z procedurami producent�w zestaw�w. Kliniczn� skal� objaw�w ze strony kolan, b�lu i funkcji, oceniano indeksami WOMAC (24) i Lequesne (25). Badanie masy kostnej (BMD) wykonano metod� DXA aparatem Hologic 4500 SL w kr�gach L2-L4 i w szyjce ko�ci udowej.
Protok� 12-miesi�cznego badania obejmowa� 6 wizyt: pierwsz�, kwalifikuj�c� do dalszych bada�; drug� (miesi�c „0”) – rozpocz�cie leczenia; trzeci� (miesi�c „3”) – po 3 miesi�cach leczenia; czwart� – po 6 miesi�cach („6”), pi�t� – po 9 miesi�cach („9”) i sz�st� – po 12 miesi�cach („12”). W czasie ka�dej wizyty (opr�cz kwalifikacyjnej) pobierano od b�d�cych na czczo pacjentek krew i mocz na ww. badania biochemiczne, i by�y one (po odseparowaniu surowicy) przechowywane w temperaturze -70°C do jednoczesnego oznaczenia. W czasie ka�dej wizyty monitorowano stan og�lny chorych i wydolno�� ich staw�w kolanowych. Pacjentki w trakcie ca�ego 12-miesi�cznego okresu leczenia mia�y mo�liwo�� przyjmowania w razie b�lu tabletki � 50 mg tramadolu do dawki dziennej 100 mg, z obowi�zkiem odnotowania liczby przyj�tych tabletek mi�dzy wizytami.
Analiza statystyczna wynik�w bada� obejmowa�a ocen� typu rozk�adu w populacjach grup C i E, ocen� zmian w czasie leczenia warto�ci �rednich marker�w degradacji chrz�stki i przebudowy ko�ci oraz test�w klinicznych, ocen� r�wno�ci warto�ci �rednich do zmiennych niezale�nych (nieparametrycznym testem zgodno�ci chi kwadrat, testem t Studenta, testem F jednorodno�ci wariancji oraz testem serii Walda-Wolfowitza). Zbadano zale�no�ci mi�dzy parametrami biochemicznymi a testami klinicznymi (testem istotno�ci wsp�czynnika korelacji Pearsona). Ze wzgl�du na luki w wynikach poszczeg�lnych oznacze�, analizie statystycznej poddano tylko wyniki tych pacjentek, kt�re mia�y wykonane wszystkie badania biochemiczne i kliniczne przed, w czasie i po leczeniu.
WYNIKI I ICH OM�WIENIE
RLX by� dobrze tolerowany, w czasie 12-miesi�cznej obserwacji nie zauwa�ono objaw�w niepo��danych. �adna z os�b bior�cych udzia� w badaniu nie zrezygnowa�a z uczestnictwa w grupie E, natomiast w grupie C zrezygnowa�o w trakcie programu 14 z 34 pacjentek. W grupie C odnotowano sumarycznie w ci�gu 12 miesi�cy przyj�cie 112 tabletek 50 mg tramadolu, w grupie badanej E – 56 tabletek.
W kolejnych tabelach przedstawiono wyniki badanych wska�nik�w biochemicznych:
– kostnych (tabela 2): CTX-I (w ng/ml), kreatyniny w moczu, Kr (mmol/l), fosfatazy zasadowej kostnej – FOS (U/l), osteoprotegeryny – OPG (pmol/l), i sRANKL (pmol/l),
Tabela 2. Wska�niki przebudowy ko�ci (CTX-I, fosfatazy zasadowej kostnej – FOS, osteoprotegeryny – OPG i sRANKL) w grupie kontrolnej C i badanej E, sprzed – 0 oraz po 3, 6 i 12 miesi�cach badania.
N – liczebno�� pr�by, M – warto�� �rednia pr�by, SD – odchylenie standardowe, SE – standardowy b��d �redniej.
– chrz�stnych (tabela 3): COMP (ng/ml), CTX-II (ng/ml), CTX-II/Kr (ng/mmol), oraz
Tabela 3. Wska�niki degradacji chrz�stki (COMP, CTX-II oraz CTX-II/Kr) w grupie kontrolnej C i badanej E, sprzed – 0 oraz po 3, 6 i 12 miesi�cach badania.
N – liczebno�� pr�by, M – warto�� �rednia pr�by, SD – odchylenie standardowe, SE – standardowy b��d �redniej.
– test�w klinicznych (tabela 4): indeks�w Lequesne i WOMAC sprzed podania leku (0) oraz po 3, 6, 12 miesi�cach (dotyczy parametr�w biochemicznych) i po 3, 6, 9 i 12 miesi�cach leczenia (dotyczy parametr�w klinicznych).
Tabela 4. Testy kliniczne (Indeksy-Ind. – Lequesne i WOMAC) w grupie kontrolnej C i badanej E, sprzed – 0 oraz po 3, 6, 9 i po 12 miesi�cach badania.
N – liczebno�� pr�by, M – warto�� �rednia pr�by, SD – odchylenie standardowe, SE – standardowy b��d �redniej.
Analiza regresyjna zmian wska�nik�w biochemicznych i test�w klinicznych w czasie (T) kolejnych (0, 3, 6, 9 i 12) miesi�cy badania i leczenia wykaza�a, �e:
– w grupie kontrolnej (C) nie znaleziono istotnych zmian �adnego z parametr�w w ci�gu (T) 12 miesi�cy (tabela 5 A, B, C, D: grupa kontrolna C, p(t) > 0,05 oraz ryciny 1 i 2: grupa kontrolna C),
 Ryc. 1. Zmiany �redniej warto�ci CTX-II/Kr w grupie kontrolnej (C) i badanej (E).
 Ryc. 2. Zmiany �redniej warto�ci WOMAC w grupie C i E; ? – przewidywana r�nica mi�dzy C i E przed podaniem leku.
– w grupie badanej (E) zasz�y istotne statystycznie zmiany w czasie (T) 12 miesi�cy leczenia (tabela 5: Grupa badana E, p(t) < 0,05) w zakresie osteoprotegeryny, CTX-II, CTX-II/Kr, oraz test�w klinicznych Lequesne i WOMAC.
Tabela 5. Analiza regresyjna zale�no�ci pomi�dzy zmianami w czasie (T), O vs 12, wska�nik�w kostnych (5A), chrz�stnych (5B) i test�w klinicznych (5C), u os�b leczonych RLX (E) i nieleczonych, grupy kontrolnej (C).
Tabela 5A.
Tabela 5B.
Tabela 5C.
T – czas, r(X, Y) – wsp�czynnik korelacji Pearsona, t – warto�� statystyki t, p(t) – testowy poziom prawdopodobie�stwa. Wyznaczone wsp�czynniki korelacji s� istotne z p < 0,05.
Statystycznie znamienny spadek warto�ci �rednich pomi�dzy badaniem 0 a 12 wykaza�y OPG, CTX-II, CTX-II/Kr oraz kliniczny Indeks Lequesne i WOMAC: Tabela 5D.
T – czas, r(X, Y) – wsp�czynnik korelacji Pearsona, t – warto�� statystyki t, p(t) – testowy poziom prawdopodobie�stwa. Wyznaczone wsp�czynniki korelacji s� istotne z p < 0,05.
Wobec stanu sprzed leczenia (0), przewidywany spadek wydalania CTX-II/Kr i CTX-II po 12 miesi�cach wynosi od 30% do 40%, natomiast indeks�w klinicznych WOMAC i Lequesne od oko�o 15% do 20%.
Stwierdzony, istotny statystycznie, spadek wydalania zar�wno CTX-II, jak i CTX-II/Kr, przy r�wnoczesnym obni�eniu testu WOMAC u os�b leczonych RLX (E), wobec braku podobnych zmian u os�b nieleczonych (C), mo�e przemawia� za wp�ywem RLX na zmniejszenie degradacji chrz�stki przy r�wnoczesnej, cho� wolniejszej, poprawie obrazu klinicznego, tzn. zmniejszeniu dolegliwo�ci i poprawie funkcji kolan.
Zweryfikowano nast�pnie hipotez� o r�wno�ci wariancji i �rednich r�nic OPG, CTX-II, CTX-II/Kr oraz test�w WOMAC i Lequesne w obu grupach po 12 miesi�cach leczenia. Jej wyniki przedstawia tabela 6.
Tabela 6. Wyniki testu jednorodno�ci wariancji p(F) oraz testu t Studenta r�wno�ci �rednich p(t) dla OPG, CTX-II, CTX-II/Kr, oraz test�w Lequesne i WOMAC.
t – parametr rozk�adu Studenta, df – liczba stopni swobody, p(t) – prawdopodobie�stwo testowe dla r�wno�ci warto�ci �rednich, N – liczebno�� pr�by, F – parametr rozk�adu Fishera, p(F) – prawdopodobie�stwo testowe dla jednorodno�ci wariancji.
Warto�� p(F) > α = 0,05 pozwala na przyj�cie jednorodno�ci wariancji dla wszystkich badanych parametr�w. Umo�liwia to stosowanie testu t Studenta dla warto�ci �rednich OPG, CTX-II, CTX-II/Kr oraz test�w WOMAC i Lequesne w grupie kontrolnej i badanej po 12 miesi�cach leczenia. Wykazano istotne statystycznie r�nice mi�dzy �rednimi CTX-II, CTX-II/Kr i WOMAC, przy p(t) < α = 0,05. Przemawia to za wp�ywem podawania RLX na zmniejszenie degradacji chrz�stki, jak i popraw� obrazu klinicznego OA ocenianych wydalaniem CTX-II, CTX-II/Kr i testem WOMAC. W przypadku za� OPG i testu/indeksu Lequesne w grupie kontrolnej i badanej nie uwidoczniono znamiennych r�nic mi�dzy �rednimi (p(t) > α = 0,05).
Weryfikacja hipotezy o korelacji pomi�dzy leczeniem RLX a CTX-II i jego pochodnej CTX-II/Kr oraz indeksem WOMAC wskaza�a na istotne statystycznie powi�zanie w grupie leczonej E pomi�dzy biochemicznym parametrem CTX-II i testem klinicznym WOMAC (przy p < α = 0,05), co przedstawia tabela 7 oraz ryciny 3 i 4.
Tabela 7. Korelacja mi�dzy CTX-II, CTX-II/Kr, a indeksem WOMAC.
 Ryc. 3. Korelacja mi�dzy CTX-II i WOMAC.
 Ryc. 4. Korelacja mi�dzy CTX-II/Kr i WOMAC.
r(X, Y) – wsp�czynnik korelacji Pearsona, t – warto�� statystyki t, p(t) – testowy poziom prawdopodobie�stwa. Wyznaczone wsp�czynniki korelacji s� istotne z p < 0,05.
Poziom prawdopodobie�stwa korelacji pomi�dzy CTX-II/Kr a testem WOMAC wynosi p = 0,058, a zatem nieznacznie przekracza zak�adany poziom α = 0,05. CTX-II/Kr jest pochodn� CTX-II oraz Kr. Wydalanie CTX-II w przeliczaniu na wydalon� z moczem kreatynin� (Kr) powoduje zwi�kszenie wariancji CTX-II/Kr, co w nast�pstwie prowadzi do zamaskowania jego systematycznych zmian pod wp�ywem leczenia. Jest to widoczne na rycinie 6 w postaci poszerzenia granic ufno�ci funkcji regresji (linia przerywana). Mo�na zatem przyj��, �e istnieje r�wnie istotna zale�no�� mi�dzy spadkiem wydalania CTX-II a popraw� indeksu WOMAC.
DYSKUSJA
Kluczowym dla oceny wp�ywu leczenia raloksyfenem na chrz�stk� stawow� parametrem okaza� si� CTX-II/Kr, kt�ry wykaza� statystycznie znamienny spadek wydalania o 30-40% w por�wnaniu z grup� kontroln�. W�r�d test�w klinicznych WOMAC i indeks Lequesne ujawni�y znamienn� popraw� kliniczn� (od 15 do 20%) po roku leczenia. Wymownym okaza�a si� dodatnia korelacja pomi�dzy nimi: objawowi hamowania degradacji chrz�stki (CTX-II i CTX-II/Kr) towarzyszy z�agodzenie dolegliwo�ci ze strony kolan (WOMAC). Przy znamiennym spadku poziomu w surowicy osteoprotegeryny i niezmienionym sRANKL nie stwierdzono zale�no�ci pomi�dzy markerami degradacji chrz�stki i testami klinicznymi a markerami resorpcji i tworzenia ko�ci. Mog�oby to przemawia� bardziej za antykatabolicznym wp�ywem raloksyfenu na chondrocyty i po�rednio na ca�� chrz�stk� ni� na wp�yw poprzez kom�rki kostne na popraw� kliniczn� choroby zwyrodnieniowej kolan. Obni�enie poziomu OP u kobiet leczonych raloksyfenem trudne jest do jednoznacznej interpretacji.
Badania na modelach zwierz�cych i przeprowadzonych u ludzi wskazuj� na szereg podobie�stw.
Szczury po owarektomii (OVX) wykaza�y r�wnoczesny wzrost wydalania zar�wno CTX-I, jak i CTX-II, �wiadcz�cy o jednoczesnym, przy�pieszonym procesie degradacji chrz�stki (potwierdzonym ponadto obrazem histologicznym) i wzro�cie resorpcji ko�ci, a egzogennie podawany estrogen i levormeloksyfen, lek z grupy SERM, oba te procesy hamowa�y (26). U 171 kobiet w wieku 45-65 lat leczonych przezsk�rn� i doustn� estrogenow� terapi� zast�pcz� wykazano po roku znamienny spadek wydalania o 19-30% z moczem CTX-II i o 70% CTX-I, sugeruj�c antykataboliczny wp�yw estrogen�w na chrz�stk� stawow� i ko�� (27). W grupie 203 kobiet przyjmuj�cych raloksyfen, r�wnie� przez 1 rok, zaobserwowano proporcjonalny do dawki od 60 do 150 mg/dziennie spadek wydalania CTX-II do 50% (28).
Podobne mo�liwo�ci ma wi�kszo�� lek�w antyresorpcyjnych stosowanych w osteoporozie pomenopauzalnej, kieruj�c nasz� uwag� na znaczenie przebudowy podchrz�stnej w patogenezie osteoartrozy, wr�cz adresuj�c leczenie OA do s�siaduj�cej ze stawem tkanki kostnej (29, 30). Analiza obszernego pi�miennictwa o pozytywnym wp�ywie hormonalnej/estrogenowej terapii zast�pczej (H/ETZ) na spowolnienie progresji choroby zwyrodnieniowej u kobiet sk�oni�a jej autor�w do rozwa�ania rekomendacji H/ETZ do leczenia OA (31). Opr�cz estrogen�w, raloksyfenu, kalcytoniny (8, 32-35) antykataboliczny wp�yw na w�a�ciwo�ci chrz�stki stawowej wykaza�y: alendronian (36, 37), rizedronian (37, 38), zolendronian (39) oraz ranelinian strontu (40, 41), kt�ry jako pierwszy przeszed� pomy�lnie trzyletni�, podw�jnie za�lepion�, pod kontrol� placebo, pr�b� kliniczn�, budz�c nadziej� na zastosowanie w leczeniu OA (42). Wsp�ln� cech� ww. lek�w jest bezpo�rednie hamowanie resorpcyjnej funkcji osteoklast�w. W przypadku estrogen�w, raloksyfenu, kalcytoniny, strontu, antykataboliczny wp�yw na chrz�stk� stawow� mo�e si� realizowa� r�wnie� poprzez receptorowe oddzia�ywanie na chondrocyty.
Wykazany w niniejszej analizie wynik�w kliniczny efekt poprawy kondycji staw�w kolanowych monitorowany indeksem WOMAC przy jednoczesnym spadku wydalania marker�w degradacji chrz�stki, kt�rym towarzyszy� spadek OPG i, cho� statystycznie nieistotny, sRANKL, m�g�by przemawia� za przeciwartretycznym potencja�em RLX. Raloksyfen w badaniach eksperymentalnych okaza� si� silnym inhibitorem indukowanego zapalenia staw�w, powoduj�c zar�wno obni�enie poziomu czynnik�w prozapalnych: interleukiny IL-6, obni�enie ekspresji mRNA RANKL i TNF-α, jak i wzrost produkcji OPG (neutralizuj�cej RANKL) przez osteoblasty (43). Na niewielkiej grupie 24 os�b opisano po sze�ciomiesi�cznym leczeniu raloksyfenem istotny efekt analgetyczny i czynno�ciowy w b�lu kolan i krzy�a u kobiet po menopauzie (44). Pr�by klinicznej o standardzie z podw�jnie �lep� pr�b� pod kontrol� placebo do tej pory nie przeprowadzono.
Niniejsze doniesienie ma charakter wst�pny. Interpretacja wynik�w ma szereg ogranicze�. Nie powiod�o si� utrzymanie liczbowego stosunku 1:1 grupy C i E ze wzgl�du na rezygnacj� 14 z 34 os�b z grupy kontrolnej w trakcie badania, nie by�o ono pod kontrol� placebo i nie by�o podw�jnie za�lepione. Ma�a liczba pacjentek (34) grupy E nie pozwoli�a na utworzenie podgrup o r�nym stopniu zaawansowania choroby, co umo�liwi�oby uzyska� odpowied� na pytanie: komu leczenie RLX jest w stanie przynie�� najwi�ksze korzy�ci? Wyniki stanowi� zach�t� i motywuj� do wszcz�cia bada� klinicznych nad celowo�ci� stosowania lek�w hamuj�cych resorpcj� ko�ci w chorobie zwyrodnieniowej. Zgodnie z obecnym stanem wiedzy o przeci��eniu jako dominuj�cym czynniku etiologicznym OA i rol� uszkodzenia/obrz�ku szpiku kostnego jako skutku ischemii w nasadach ko�ci tworz�cych przeci��ony staw, nale�a�oby uwzgl�dni� por�wnanie z NLPZ, przeciwutleniaczami i lekami p/obrz�kowymi (45-47).
WNIOSKI
Rozmiary grup, protok� bada� i uzyskane wyniki upowa�niaj� do wyci�gni�cia roboczych wniosk�w.
Dwunastomiesi�czna kuracja 60 mg/dziennie raloksyfenu z witamin� D i suplementacja wapniem hamuje u kobiet po menopauzie z chorob� zwyrodnieniow� kolan wydalanie marker�w degradacji chrz�stki (CTX-II/Kr) r�wnolegle do poprawy klinicznej kondycji kolan, mierzonej indeksem b�lowo-funkcjonalnym WOMAC.
Mo�e to przemawia� za antykatabolicznym dzia�aniem RLX na struktury stawu w OA. Pi�miennictwo
1. Poole AR, Guilak F, Abramson SB: Etiopathogenesis of osteoarthritis. W: Osteoarthritis – diagnosis and medical/surgical management. Fourth Edition. Moskowitz RW, Altman RD, Hochberg MC, Buckwalter JA, Goldberg VM. Wolters Kluwer/Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia 2007; 27-49.
2. Cicuttii FM, Spector T, Baker J: Risk factors for osteoarthritis in the tibiofemoral and patellofemoral joints of the knee. J Rheumatol 1997; 24: 1164-1167.
3. Kwan Tat S, Pelletier J-P, Lajeunesse D et al.: The differential expression of osteoprotegerin (OPG) and receptor activator of nuclear factor kB lignad (RANKL) in human osteoarthritic subchondral bone osteoblasts is an indicator of the metabolic state of these disease cells. Clin Exp Rheumatol 2008; 26: 295-304.
4. Lotz M: NO and other radicals in the pathogenesis of osteoarthritis. [In:] Osteoarthritis, inflammation and degeneration. Ed J Buckwalter TOS Press 2007; 182-191.
5. Henrotin YE, Bruckner P, Pujol JP: The role of reactive oxygen species in homeostasis and degeneration of cartilage. Osteoarthritis Cartilage 2003; 11: 747-755.
6. Martin JA, Brown TD, Heiner AD et al.: Chondrocyte senescence, joint loading and osteoarthritis. Clin Orthop Relat Res 2004; Suppl. 427: 96-103.
7. Brandl A, Harmann A, Bechmann V et al.: Oxidative stress induces senescence in chondrocytes. J Orthop Res 2011; 29, 7: 1114-1120.
8. Badurski JE, Schwamm W, Zimnoch L et al.: Chondroprotective action of salmon calcitonin in experimental arthropaties. Calc Tis Intern 1991; 49, 23-28.
9. Breu A, Sprinzing B, Merkl K et al.: Estrogen reduces cellular aging in human mesenchymal stem cells and chondrocytes. J Orthop Res 2011; 29, 10: 1563-1571.
10. Tanamas SK, Wijethilake P, Wluka AE et al.: Sex hormones and structural changes In osteoarthritis: a systemic review. Maturitas 2011; 69, 2: 141-156.
11. Felson D, Nevitt M: The effects of estrogen on osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol 1998; 10, 3: 269-272.
12. Ushiyama T, Ueyama H, Inoue K et al.: Expression of genes for estrogen receptors alpha and beta in human articular chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 1999; 7, 6: 560-566.
13. Nilsson O, Falk J, Ritzen E et al.: Raloxifene acts as an estrogen agonist on the rabbit growth plate. Endocrinology 2003; 144, 4: 1481-1485.
14. Syed F, Khosla S: Mechanisms of sex steroid effects on bone. Biochem Biophys Res Commun 2005; 328: 688-696.
15. Tinti L, Niccolini S, Lamboglia A et al.: Raloxifene protects cultured human chondrocytes from IL-1β induced damage: a biochemical and morphological study. Eur J Pharmacol 2011; 670, 1: 67-73.
16. Altman R, Asch E, Bloch D, Bole D, Borenstein K, Brandt K et al.: Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis. Classification of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 1986; 29: 1039-1049.
17. Kellgren JH, Lawrence JS: Radiological assessment of osteoarthrosis. Ann Rheum Dis 1957; 16: 49-502.
18. Christgau S, Garnero P, Fledelius C et al.: Collagen type II C-telopeptide fragments as an index of cartilage degradation. Bone 2001; 29: 209-215.
19. Saxne T, Heinegard D: Cartilage oligomeric matrix protein: a novel marker of cartilage turnover detectable in synovial fluid and blood. Br J Rheumatol 1992; 31: 583-591.
20. Delmas PD: Markers of bone formation and resorption. In: Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism, 2nd ed. MJ Favus, ed. 1993; New York: Raven Press, 108-112.
21. Ma YL, Cain RL, Halladay DL et al.: Catabolic effects of continuous human PTH (1-38) in vivo is associated with sustained stimulation of RANKL and inhibition of osteoprotegerin and gene-associated bone formation. Endocrinology 2001; 142, 9: 4047-4054.
22. Christgau S, Rosenquist C, Alexandersen P et al.: Clinical evaluation of the Serum CrossLaps One Step ELISA, a new assay measuring the serum concentration of bone-derived degradation products of type I collagen C-telopeptides. Clin Chem 1998; 44: 2290-2300.
23. Kwan Tat S, Padrines M, Theoleyre S et al.: IL-6, RANKL, TNF-alpha/IL-1: interrelations in bone resorption pathophysiology. Cytokine Growth Factor Rev 2004; 15, 1: 49-60.
24. Bellamy N: WOMAC osteoarthritis index: a user’s guide. London (Canada): University of Western Ontario, 1995.
25. Lequesne M: Indices of severity and disease activity for osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum 1991; 20, 6, Suppl 2: 48-54. Review.
26. Hoegh-Andersen P, Tanko LB, Andersen TL et al.: Ovariectomized rats as a model of postmenopausal osteoarthritis: validation and application. Arthritis Res Ther 2004; 6, 2: 169-180.
27. Ravn P, Warming L, Christgau S, Christiansen C: The effect on cartilage of different forms of application of postmenopausal estrogen therapy: comparison of oral and transdermal therapy. Bone 2004; 35: 1216-1221.
28. Tanko G, Kasper T, Quist S: Antiresorptive agents used in the treatment of postmenopausal osteoporosis have different impact on markers of cartilage degradation. American College of Rheumatology National Scientific Meeting, San Antonio 2004; Abstract 829.
29. Dieppe P: Subchondral bone should be the main target for the treatment of pain and disease progression in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 1999; 7: 325-326.
30. Mattei JP, Roux H: New potential therapeutic goals: Subchondral bone and progression of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 1999; 7: 329-330.
31. Reginster JY, Kvasz A, Bruyere O, Henrotin Y: Is there any rationale for prescribing hormone replacement therapy (HRT) to prevent or to treat osteoarthritis? Osteoarthritis Cartilage 2003; 11: 87-91.
32. Manicourt DH, Altman RD, Williams JM et al.: Treatment with calcitonin suppresses the responses of bone, cartilage, and synovium in the early stages of canine experimental osteoarthritis and significantly reduces the severity of the cartilage lesions. Arthritis Rheum 1999; 42, 6: 1159-1167.
33. El Hajjaji H, Wiilliams JM, Devogelaer JP et al.:Treatment with calcitonin prevents the net loss of collagen hyaluronan and proteoglycan aggregates from cartilage in the early stages of canine experimental osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2004; 12: 904-911.
34. Hellio MP, Peschard MJ, Cohen C et al.: Calcitonin inhibits phospholipase A2 and collagenase activity of human osteoarthritic chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 1997; 5: 121-128.
35. Bagger YZ, Tanko LB, Alaxandersen P et al.: Oral salmon calcitonin induced suppression of urinary collagen type II degradation in postmenopausal women: A new potential treatment of osteoarthritis. Osteoporos Int 2005; 16: Suppl 3, OC 32, S10.
36. Hayami T, Pickarski M, Wesolowski GA et al.: The role of subchondral bone remodeling in osteoarthritis. Reduction of cartilage degradation and prevention of osteophyte formation by alendronate in the rat anterior cruciate ligament transection model. Arthritis Rheum 2004; 50, 4: 1193-1206.
37. Carbone LD, Nevitt MC, Wildy K et al.: The relationship of antiresorptive drug use to structural findings and symptoms of knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 2004; 50, 11: 3516-3525.
38. Bingham C, Aronstein W, Adami S et al.: Treatment with risedronate reduced urinary CTX-II, a specific biochemical marker of type II collagen degradation, in 24-month study of knee OA. Osteoarthritis Cartilage 2004; 12, Suppl 13: S9, M22.
39. Muehleman C, Green J, Williams JM et al.: The effect of bone remodeling inhibition by zolendondronic acid in an animal model of cartilage matrix damage. Osteoarthritis Cartilage 2002; 10, 2: 226-233.
40. Henrotin Y, Labasse A, Zheng SX et al.: Strontium ranelate increases cartilage matrix formation. J Bone Miner Res 2001; 16, 2: 299-308.
41. Alexandersen P, Tanko LB, Bagger YZ et al.: Strontium ranelate inhibits urinary excretion of CTX-II, a marker of cartilage degeneration, in postmenopausal women. Osteoporos Int 2005; 16, Suppl 3: P244, S60.
42. Reginster JY, Badurski JE, Bellamy N et al.: Efficacy and safety of strontium ranelate in the treatment of knee osteoarthritis: results of a double-blind, randomized placebo-controlled trial. Lancet 2012; w druku.
43. Jochems C, Islander U, Kallkopf A et al.: Role of raloxifene as a potent inhibitor of experimental postmenopausal polyarthritis and osteoporosios. Arthritis&Reumatism 2007; 56, 10: 3261-3270.
44. Fujita T, Fujii Y, Munezane H et al.: Analgesic effect of raloxifene on back and knee pain In postmenopausal women with osteoporosis/or osteoarthritis. J Bone Miner Metab 2010; 28, 4: 477-484.
45. Lane NE, Brandt K, Hawker G et al.: OARSI-FDP initiative: defining the disease state of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2011; 19: 478-482.
46. Dworkin RH, Peirce-Sandner S, Turk DC et al.: Outcome measures in placebo-controlled trials of osteoarthritis: responsiveness to treatment effect in the REPORT database. Osteoarthritis Cartilage 2011; 19: 483-492.
47. Strand V, Bloch DA, Leff R et al.: Safety issues in the development of treatments for osteoarthritis: recommendation of the Safety Considerations Working Group. Osteoarthritis Cartilage 2011; 19: 493-499.
otrzymano/received: 2012-02-17 zaakceptowano/accepted: 2012-03-15 Adres/address: *Stefan Daniluk Zesp� Badawczy Polskiej Fundacji Osteoporozy Centrum Osteoporozy i Chor�b Kostno-Stawowych ul. Sto�eczna 7, 15-879 Bia�ystok tel.: +48 (85) 744-54-40 e-mail: Daniluk@pfo.pl Artyku� Antyosteoartrotyczny wp�yw modulatora β-receptora estrogenowego u kobiet po menopauzie z chorob� zwyrodnieniow� kolan i osteopeni�. Badanie wst�pne w Czytelni Medycznej Borgis. |
  Prosz� klikn�� w wybran� ok�adk� aby przej�� na stron� czasopisma
 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chcesz by� na bie��co? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku |