Postępy Nauk Medycznych - [Choroba Stilla u dorosłych jako przyczyna gorączki o niejasnej etiologii**]

Streszczenie
Choroba Stilla u dorosłych (ang. adult-onset Still’s disease) jest układowym procesem zapalnym o nieznanej etiologii, który w początkowym ostrym przebiegu należy różnicować z zakażeniem septycznym. Choroba jest kombinacją wielu objawów klinicznych i zmian laboratoryjnych, ale najczęściej dominuje wysoka gorączka, zapalenie stawów, wysypka skórna o charakterze plamisto-grudkowym i leukocytoza. Nie mniej objawy układowe, takie jak: powiększenie wątroby, śledziony, zapalenie płuc, czy zapalenie mięśnia sercowego lub osierdzia pojawiają się często.
Postawienie rozpoznania jest często problematyczne i wymaga wieloletniego doświadczenia. Mimo różnego profilu cytokin zapalnych (interleukina-1, interleukina-6, TNF-α, interferon-γ) to jedynie objawy kliniczne różnicują chorobę Stilla u dorosłych z innymi chorobami, a szczególnie ze stanem septycznym. Wydaje się, że najbardziej przygotowanym specjalistą – konsultantem w prowadzeniu takich chorych jest reumatolog kliniczny o dużym doświadczeniu internistycznym. Nie istnieje pojedynczy potwierdzający test diagnostyczny, a kryteria klasyfikacyjne i wskaźniki oceniające aktywność choroby nie zostały ustalone ostatecznie. Leczenie ma charakter objawowy, gdyż nie ma randomizowanych badań klinicznych, a zalecenia opierają się na doświadczeniach retrospektywnych, opisach przypadków i mają słabą siłę dowodu naukowego.
Lekiem z wyboru są glikokortykosteroidy podawane w dużych dawkach oraz metotreksat. Leczenie biologiczne jest stosowane jako terapia drugiej linii, wymaga dalszych badań i ocen.

Summary
Adult-onset Still’s disease (AOSD) is a systemic inflammatory disease of unknown etiology to be differentiate with sepsis in first period of active process. AOSD is characterized by a combination of several clinical symptoms and laboratory disturbances but predominantly high spiking fever, arthritis, maculopapular salmon rash and leukocytosis can appeared. However, systemic manifestations as hepatomegaly, splenomegaly, pneumonia, myocarditis and pericarditis may often occur.
The diagnosis of AOSD is often problematic and require clinical experience. Despite of various pro-inflammatory cytokine profiles (interleukin-1, interleukin-6, interleukin-18, TNF-α, interferon-γ) only clinical manifestations can differentiate AOSD from others active diseases and particular from systemic sepsis. It seems that clinical rheumatologist with good internal medicine backgroud is the best prepared consulting – specialist who should take care of these patients for a long time. There is no single diagnostic test to confirm AOSD also classification – diagnostic criteria and activity indexes did not be yet established. The treatment oriented to control and symptoms and signs.
There are no randomized controlled clinical trials in AOSD so scientific evidence for therapy is poor. Recommendations derived from retrospective analysis and several case reports. The first choice of treatment are high doses of corticosteroids and methotrexate. Biologic agents are second line therapy and their application require further studies and evaluations.

Choroba Stilla u dorosłych (ang. adult onset Still’s disease) jest układowym ostrym procesem zapalnym o nieznanej etiologii, charakteryzującym się współistnieniem zespołu określonych objawów klinicznych oraz zaburzeń w badaniach laboratoryjnych. Cechą najbardziej charakterystyczną jest wysoka uporczywa gorączka o charakterze hektycznym, pojawiająca się szczególnie w godzinach wieczornych, bóle stawów z cechami zapalenia stawów często z występowaniem wysięku, bóle mięśniowe oraz plamisto-grudkowa wysypka skórna (ang. Still’s rash) w kolorze łososiowym szybko pojawiająca się i znikająca przy szczytach temperatury.

Objawy kliniczne przypominają opisaną w 1897 roku przez Sir George Frederick Stilla u 22 dzieci jednostkę chorobową znaną obecnie pod nazwą młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów w postaci uogólnionej (1). Natomiast termin choroba Stilla u dorosłych został wprowadzony do reumatologii przez Erica Bywatera w 1971 roku, kiedy to opisano 14 dorosłych, którzy mimo objawów ze strony stawów nie spełniali kryteriów rozpoznania reumatoidalnego zapalenia stawów, a przebiegiem klinicznym przypominali chorobę Stilla u dzieci (1-3).

Choroba Stilla jest rozpoznawana stosunkowo rzadko i przede wszystkim powinna być różnicowana z gorączką septyczną. Najczęściej jednak ostateczna diagnoza jest przypadkowa, gdyż jej przebieg jest bardzo nietypowy oraz nie istnieją żadne jednoznaczne pojedyncze testy diagnostyczne, ani badania histopatologiczne potwierdzające rozpoznanie. Mimo że występuje na całym świecie i to niezależnie od płci, jednak najczęściej w dwóch przedziałach wiekowych: od 15. do 25. roku życia i od 36. do 46. roku życia. Nie istnieją dobre badania epidemiologiczne na temat jej występowania. Występowanie szacuje się na 0,16 lub 0,22 lub 0,34 przypadków na 100 000 osób (odpowiednie dane z populacji we Francji, Holandii i Japonii) (1-6).

Etiologia choroby jest nieznana, aczkolwiek retrospektywne analizy wykazują pewną predyspozycję genetyczną do zachorowania u osób będących nosicielami antygenów: HLA-B17, B18, B35 oraz DR2. Niestety część badań tym doniesieniom zaprzecza, upatrując korelacje występowania objawów klinicznych z obecnością HLA-B14, DR7, Bw35, Cw4 oraz DR4 i Dw6 (1).

Wśród czynników infekcyjnych, które mogłyby powodować zachorowanie podejrzewa się: wirus różyczki, echowirus 7, wirus świnki, wirus Epsteina i Barr, cytomegalowirus, wirusy grypy i paragrypy, parowirus B19, wirusy z grupy coxsackie B4, adenowirusy, wirus opryszczki 6, wirus HBV i HCV, a także zakażenia mykoplazmami, chlamydiami, pałeczkami brucelozy, borelii oraz yersini (1-4). Niemniej żaden związek nie został do tej pory dobrze udokumentowany i obecnie nie ma dowodu na to, że choroba Stilla u dorosłych ma charakter reaktywnego zapalenia stawów.

W niektórych badaniach sugeruje się wysoką aktywność immunologiczną w tej grupie chorych z nadprodukcją następujących cytokin: interleukiny-1, interleukiny-6, interleukiny-18, TNF α i interferonu-γ. Obecnie prowadzone są już badania kliniczne z podawaniem leków antycytokinowych, które mogą znosić objawy gorączki, leukocytozy oraz zmniejszyć produkcję białek ostrej fazy, co jest bardzo istotne z punktu widzenia klinicznego (1, 4, 5).

Początek choroby jest w 70% przypadków niezwykle ostry i dynamiczny z wysoką gorączką. Najczęściej mamy do czynienia z jednym lub dwoma szczytami gorączki w ciągu dnia, z reguły w godzinach popołudniowo-wieczornych lub porannych. Temperatura z reguły przekracza 39°C i trwa około 4 godzin. Takie cykle wzrostu temperatury powtarzają się regularnie w ciągu kolejnych dni. Gorączka często ustępuje samoistnie, nawet bez podawania leków przeciwgorączkowych, co jest w pewnym sensie cechą bardzo charakterystyczną i może ułatwiać rozpoznanie (ryc. 1-3).

Wysokiej temperaturze ciała towarzyszy wysypka plamisto-grudkowa o kolorze łososiowym, występująca najczęściej na kończynach i tułowiu. Charakterystyczny dla tej wysypki jest objaw Koebnera. Czasami ma charakter swędzący i dlatego często jest mylona z wysypką alergiczną. W sensie histologicznym jest to zapalenie okołonaczyniowe warstwy powierzchownej skóry z naciekami limfocytów i histiocytów, a w badaniach immunohistochemicznych stwierdza się odkładanie w ścianie naczyń składowej C3 komplementu (1-4).

Objawy stawowe dotyczą prawie 100% chorych. Początkowo są z reguły średnionasilone, przemijające i dotyczą niewielu stawów najczęściej kolanowych, skokowych, nadgarstkowych, łokciowych, barkowych i rzadko międzypaliczkowych bliższych. W późniejszym okresie choroby dochodzi do nasilenia dolegliwości bólowych, wysięków z występowaniem płynu zapalnego oraz zmian destrukcyjnych o charakterze symetrycznym. W stawach nadgarstka może dojść nawet do całkowitego zarośnięcia szpar stawowych po 1,5 do 3 lat aktywnej choroby. Bóle i osłabienie mięśniowe występują w 50-80% przypadków i ma charakter niezapalny, związany raczej z występującą gorączką. Jednak czasami obserwuje się niewielkie zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej i aldolazy, co jednak nie ma istotnego znaczenia klinicznego (1, 3-6).

Ostre zapalenie gardła występuje u 70% chorych natomiast powiększenie wątroby i śledziony w 50-75%. Opisano kilka przypadków piorunującego zapalenia wątroby z jej niewydolnością w przebiegu choroby Stilla. Powiększenie węzłów chłonnych w obrębie szyi jest również objawem charakterystycznym i pojawia się w około 50% przypadków (1). W badaniach histochemicznych pobranych węzłów chłonnych stwierdza się poliklonalną aktywację komórek B. Objawy ze strony układu krążenia i układu oddechowego, często powodują wiele problemów diagnostycznych. Może dochodzić do zapalenia mięśnia sercowego (7) lub zapalenia osierdzia oraz przejściowych nacieków zapalnych miąższu płucnego z odczynem opłucnowym, prowadzących nawet do ostrej niewydolności oddechowej. Objawy hematologiczne pojawiają się niezmiernie rzadko jako zespół hemolityczno-mocznicowy oraz wysypka skórna, związana z małopłytkowością.

W różnicowaniu należy uwzględnić: choroby ziarniniakowate (sarkoidozę, chorobę Leśniowskiego i Crohna, czy idiopatyczne ziarniniakowate zapalenie wątroby), zapalenia naczyń (zapalenie wielotętnicze, ziarniniakowatość Wegnera, chorobę Takayasu, czy chorobę posurowiczą), choroby zakażenie, choroby nowotworowe (białaczki i szczególnie chłoniaki, angioblastyczną limfadenopatię), choroby tkanki łącznej (mieszaną chorobę tkanki łącznej czy nawet toczeń rumieniowaty układowy).

Chorzy z postacią układową, mimo bardzo ostrego początku i często stanu klinicznego sugerującego bezpośrednie zagrożenie życia, mają lepsze późne rokowanie, a powikłania pojawiają się niezmiernie rzadko. Natomiast przewlekła postać z aktywnym zajęciem wielu stawów wysypką skórną oraz zajęciem stawów barkowych i stawów biodrowych rokuje gorzej niż postać układowa (1, 3-6).

Zmiany stwierdzone w badaniach laboratoryjnych są odzwierciedleniem aktywnego ostrego procesu zapalnego, ale nie są charakterystyczne dla choroby Stilla u dorosłych i żadne oznaczenie nie może pretendować do roli wskaźnika patognomicznego w tej chorobie. Podobnie nie stwierdza się zależności między rozpoznaniem i aktywnością choroby a występowaniem lub nie w surowicy chorych czynnika reumatoidalnego oraz przeciwciał przeciwjądrowych. W przypadkach typowych są one prawie zawsze nieobecne. Odczyn opadania krwinek czerwonych jest bardzo przyspieszony często trzycyfrowy, podobnie stężenie białka C-reaktywnego. Najczęściej obserwuje się leukocytozę powyżej 10 000 G/L lub znacznie większą z obecnością w rozmazie krwi obwodowej granulocytów obojętnochłonnych, nawet powyżej 80%. Normochromiczna niedokrwistość oraz reaktywna trombocytoza są typowe dla aktywnej i ostrej postaci choroby. Jednak czasami w przypadku silnej aktywacji linii makrofagowej jak w zespole MAS (ang. Macrophage Activating Syndrome) może pojawić się pancytopenia oraz zaburzenia krzepnięcia. U ponad 75% pacjentów stwierdza się zwiększone wskaźniki wątrobowe: AST i ALT, GGTP oraz bilirubiny i LDH. Niekiedy wyniki tych badań są miernie podwyższone, ale nierzadko są bardzo duże i mogą świadczyć o piorunującej martwicy wątroby mimo, że wyniki histopatologicznego badania biopsyjnego są bardzo niespecyficzne (1, 3).

Bardzo duże stężenia wolnej ferrytyny (nawet do 30 000 ng/ml) są charakterystyczne dla choroby Stilla u dorosłych, dobrze korelują z jej aktywnością i są stwierdzane u 70% pacjentów. Mimo że w innych chorobach reumatycznych stężenie ferrytyny jest także zwiększone, to jednak w chorobie Stilla u dorosłych, pretenduje ona do roli wskaźnika skuteczności leczenia. Jest to białko ostrej fazy produkowane pod wpływem najsilniejszych cytokin prozapalnych (IL1β, IL18, TNFα, IL6) i w przypadku osiągnięcia remisji choroby stężenie wolnej ferrytyny w surowicy szybko wraca do wartości prawidłowych. Ferrytyna nie może być jednak dobrym wskaźnikiem rozpoznania choroby Stilla u dorosłych, gdyż wysokie jej stężenie stwierdza się także w innych jednostkach chorobowych, takich jak: hemochromatoza, różne zakażenia i nowotwory. Bardziej specyficzna jest glikozylowana ferrytyna, której stężenie zmniejsza się nawet poniżej 20% wartości obserwowanych u ludzi zdrowych. To zmniejszone stężenie może utrzymywać się nie tylko podczas wysokiej aktywności choroby, ale nawet w okresie jej remisji. Być może zatem kombinacja oznaczeń wolnej i glikozylowanej ferrytyny jest najlepszym wskaźnikiem laboratoryjnym w rozpoznawaniu i leczeniu choroby Stilla u dorosłych (1, 3, 8).

Nie ma typowych dla choroby Stilla u dorosłych zmian w układzie kostnym, stwierdzanych w badaniach radiologicznych, ultrasonograficznych, czy w badaniach metodą rezonansu magnetycznego. Jednak u prawie połowy pacjentów po 6 miesiącach choroby można znaleźć zwężenie szpar stawowych w obrębie stawów promieniowo-nadgarstkowych i między kośćmi nadgarstka, czasami prowadzące nawet w 25% przypadków do kościozdrostu. Mimo że generalnie nie stwierdza się nadżerek kostnych, w niektórych przypadkach przewlekający się proces zapalny prowadzi do destrukcji nawet dużych stawów jak staw kolanowy czy biodrowy (1, 3). Popatrz ryciny 4 A, B oraz 5 A, B.

W związku z tym, że rozpoznanie choroby Stilla u dorosłych jest bardzo często problematyczne i nie ma jednoznacznych potwierdzających testów diagnostycznych próbowano wprowadzić różne kryteria klasyfikacyjne. Od 1980 do 2005 roku zaproponowano co najmniej 8 takich klasyfikacji (8): (Goldman (1980), Cush (1987), Calabro (1986), Reginato (1987), Kahn (1991), Yamaguchi (1992), Fautrel (2001) i Cristin (2005)). Najbardziej przyjęły się kryteria Yamaguchi (tab. 1), mające największą czułość sięgającą 93,5% oraz kryteria Fautrela, w których uwzględniono nawet glikozylowaną frakcję ferrytyny oraz zniesiono kryteria wykluczające (tab. 2). Jednak żadne z powyższych nie są idealne z punktu widzenia klinicznego (czułość i specyficzność niezadowalająca), a w szczególności niejednoznacznie różnicują objawy choroby Stilla u dorosłych z gorączką septyczną (1).

Jednocześnie próbuje się wprowadzić do praktyki klinicznej systemy punktujące poszczególne objawy przedmiotowe i testy laboratoryjne, które mogłyby ocenić aktywność choroby oraz jednocześnie zróżnicować jej postać aktywną od postaci nieaktywnej (8). Prace takie opublikowali Pouchot i wsp. (9) oraz Rau i wsp. (10). Jednak wydaje się obecnie, że ani ocena kliniczna chorego, ani badania laboratoryjne, w tym nawet ocena aktywności i profilu poszczególnych cytokin zapalnych (szczególnie interleukiny-6 i interleukiny-8), nie potrafią zróżnicować gorączki septycznej od choroby Stilla u dorosłych. Stąd też potrzebne są duże epidemiologiczne badania kliniczne i wprowadzenie ostatecznych i jednoznacznych kryteriów klasyfikacyjnych opracowanych pod auspicjami EULAR/American College of Rheumatology, aby ułatwić codzienną praktykę lekarską (tab. 3).

Obecnie nie ma żadnych opublikowanych randomizowanych badań klinicznych, które dałyby możliwości rejestracyjne lekom immunomodulującym we wskazaniu choroby Stilla u dorosłych. Dotychczasowe doświadczenia terapeutyczne opierają się na danych retrospektywnych opisanych na małych grupach pacjentów i pojedynczych przypadkach klinicznych. Leczenie nie ma charakteru przyczynowego, a jedynie zmniejsza objawy kliniczne z poszczególnych narządów i układów. Niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym kwas acetylosalicylowy są stosowane w pierwszej linii, ale ich skuteczność jest ograniczona do 10-15% przypadków. Znaczna większość pacjentów wymaga podawania glikokortykosteroidów i one powodują remisję w 75-95% przypadków. Najczęściej stosuje się prednison w dawce 0,5 do 1,0 mg/kg masy ciała dziennie (1, 3-6). Na bazie doświadczeń własnych preferujemy stosowanie metyloprednisolonu w terapii pulsacyjnej dożylnie w dawce 500-1000 mg dziennie przez 3-5 kolejnych dni, co 4-6 tygodni i jeżeli pacjent tego wymaga podajemy dawkę podtrzymującą doustnie 4-8 mg na dobę.

W przypadku zajęcia wielu stawów stosuje się metotreksat w dawce do 20 mg/tydzień, uzyskując poprawę i możliwość zmniejszenia dawki lub odstawienia glikokortykosteroidów. Leczenie kontynuuje się wiele miesięcy, a nawet lat w przypadku postaci z przewlekłym aktywnym procesem zapalnym. Wydaje się, że stosowanie metotreksatu w chorobie Stilla u dorosłych ma mniejsze właściwości hepatotoksyczne niż np. w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, ale dowodu co do tej sugestii klinicznej ostatecznie nie ma. Z grupy leków modyfikujących przebieg choroby mamy doświadczenia kazuistyczne z cyklosporyną A i salazopiryną w dawkach podobnych jak w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Wybór terapii jest jednak podyktowany jedynie własnym przekonaniem o skuteczności i małym potencjale ryzyka działań niepożądanych. Pozostałe leki z tradycyjnej grupy leków modyfikujących przebieg choroby są stosowane bardzo rzadko: chlorochina i hydroksychlorochina, sole złota, pencilamina, azatiopryna czy cyklofosfamid (opisy przypadków). Nie mniej skuteczność całej grupy leków modyfikujących jest oceniana na około 40%, a samego metotreksatu na 40-80% (1, 5, 6, 11).

Próbowano stosować kilka leków biologicznych w leczeniu choroby Stilla u dorosłych. Nie mniej doświadczenia są niewielkie, gdyż leczono bardzo małe grupy pacjentów. Problem stanowi wspomniany wcześniej brak ostatecznych kryteriów klasyfikacyjnych choroby, a także brak jednoznacznego sposobu oceniania jej aktywności i brak definicji remisji. Do tych leków biologicznych, które próbowano stosować w tym wskazaniu należą: infliksimab, etanercept, anakinra (bloker receptora interleukiny-1) i tocilizumab (bloker receptora interleukiny-6) (1, 12).

Infliksimab stosowano w dawce 3-5 mg/kg masy ciała w 0, 2, 6 tygodniu i potem co 6-8 tygodni do 28 tygodnia leczenia. Mimo skuteczności terapii obserwowano różne objawy niepożądane w postaci nasilenia zmian skórnych, zaburzeń widzenia, ostrych reakcji związanych z podaniem leku, zaostrzenia niewydolności krążenia, ostrego zapalenia wątroby u pacjenta zakażonego HBV i innych infekcji w tym zapalenia oskrzeli, czy płuc (1, 13).

Etanercept podawano u kilkunastu pacjentów, przede wszystkim z przewlekłą aktywną postacią wielostawową, uzyskując poprawę u około 20% (wskaźnik ACR 70 stosowany do oceny skuteczności leczenia w reumatoidalnym zapaleniu stawów). Z objawów niepożądanych obserwowano paradoksalne pogorszenie stanu klinicznego, zmiany skórne w miejscu podania leku, krwiste stolce oraz zakażenia (1, 14).

W przypadku podawania anakinry 100 mg dziennie podskórnie i blokady receptora interleukiny-1, obserwowano znaczną poprawę objawów klinicznych i normalizację wskaźników laboratoryjnych. Pozwalało to na zmniejszenie jednoczesnego dawkowania glikokortykosteroidów i osiągniecia remisji. Lek stosowano maksymalnie do 3 miesięcy po ustąpieniu objawów. Przy nawrocie dolegliwości istnieje możliwość powrotu do wcześniejszej terapii. Obecnie uważa się, że właśnie anakinra może być najtrafniejszym i najskuteczniejszym lekiem w leczeniu choroby Stilla u dorosłych (1, 15).

Choroba Stilla u dorosłych jest układową chorobą zapalną o nieznanej etiologii i często w ostrym przebiegu prowadzi do wielu objawów klinicznych. Wśród nich dominuje zapalenie stawów, bardzo wysoka gorączka wymagająca różnicowania z układową gorączką w przebiegu septycznego zakażenia, leukocytoza i plamisto--grudkowa wysypka o kolorze łososiowym. Ustalenie ostatecznego rozpoznania jest często bardzo problematyczne, szczególnie na oddziałach internistycznych, które nie mają możliwości konsultacji reumatologa klinicznego, który wydaje się najistotniejszym specjalistą – konsultantem w procesie diagnostyczno-terapeutycznym. Do reumatologa należy skierować pacjenta jeszcze przed włączeniem leczenia glikokortykosteroidami, które może istotnie zmienić obraz choroby.

Należy pamiętać, że nie istnieje pojedynczy test diagnostyczny potwierdzający rozpoznanie choroby, a diagnoza jest również efektem wykluczenia innych przyczyn różnorodnych objawów klinicznych. Obecnie oczekuje się na ostateczne kryteria klasyfikacyjno-diagnostyczne, które z pewnością ułatwią rozpoznanie i zwiększą ilość wykrywanych przypadków. Leczenie choroby Stilla u dorosłych jest jedynie objawowe, a najskuteczniejsze są glikokortykosteroidy podawane w dużych dawkach i przez dłuższy, ale bliżej niesprecyzowany czas. Jednak należy pamiętać, że włączenie takiego leczenia, niezależnie czy dotyczy ono ośrodka specjalistycznego, czy też nie, jest równoznaczne z postawieniem ostatecznego rozpoznania i wzięciem odpowiedzialności za cały proces terapeutyczny.

	O czasopiśmie O czasopiśmie Postępy Nauk Medycznych Krajowa Rada Naukowa Międzynarodowa Rada Naukowa Zespół redakcyjny Wydawca Wydania archiwalne Wydania 2013 Wydania 2012 Wydania 2011 Wydania 2010 Wydania 2009 Wydania 2008 Wydania 2007 Wydania 2006 Suplementy/wydania dodatkowe Ostatnie wydanie Szukaj
	Prenumerata/zakup egzemplarzy Instrukcje dla Autorów Wyślij artykul Instrukcje Kontakt

Proszę kliknąć w wybraną okładkę aby przejść na stronę czasopisma