Ból jest najczęstszą przyczyną wizyt lekarskich większości pacjentów cierpiących na choroby układu ruchu. Może on przybierać formę bólu ostrego, przewlekłego lub tzw. bólu przebijającego. Niezależnie od lokalizacji i nasilenia przedłużający się ból wzmaga cierpienie związane z chorobą, bywa przyczyną depresji i innych zaburzeń sfery psychicznej, prowadzi do ograniczenia lub uniemożliwienia wykonywania pracy zawodowej oraz do pogorszenia jakości życia. Dlatego chorzy oczekują do lekarza szybkiej i skutecznej pomocy w zwalczaniu bólu. Leczenie przeciwbólowe w chorobach reumatycznych jest najczęściej uzupełnieniem leczenia choroby zasadniczej. Leki modyfikujące przebieg chorób reumatycznych zwykle mają późny początek działania, dlatego do czasu ich efektu terapeutycznego należy sięgać po skuteczne analgetyki. Do walki z bólem najpowszechniej wykorzystywane są leki nieopioidowe (wśród których najpopularniejsze są niesteroidowe leki przeciwzapalne i paracetamol) oraz opioidy (o słabym i silnym działaniu). Bardzo pomocne w terapii bólu są koanalgetyki (adjuwanty), które nie tylko wzmagają przeciwbólowe działanie właściwych leków, ale także poprzez inne swoje właściwości wpływają na poprawę jakości leczenia i zmniejszenie dawek analgetyków, redukując ich efekty toksyczne.

W artykule przedstawiono aktualne poglądy na temat leczenia bólu w chorobach reumatycznych, z uwzględnieniem najważniejszych zagadnień związanych z patofizjologią procesów powstawania, przewodzenia oraz odczuwania bólu i towarzyszących im mechanizmów zapalnych oraz receptorowych.

1. Ból towarzyszący chorobom reumatycznym w wielu przypadkach zmniejsza się lub ustępuje pod wpływem leczenia choroby zasadniczej. Kluczową rolę odgrywa więc ustalenie właściwego rozpoznania i wdrożenie leczenia indukującego remisję. Efekt terapeutyczny leków modyfikujących przebieg choroby występuje zwykle po kilku tygodniach leczenia. Do tego czasu należy wdrożyć leki uśmierzające ból, najczęściej nieopioidowe, w przypadku braku ich skuteczności wdrożyć terapię słabymi lub silnymi opioidami.

2. Zwalczanie bólu przewlekłego powinno odbywać się w sposób kompleksowy, polegający na etapowym lub jednoczasowym stosowaniu farmakoterapii, metod inwazyjnych, rehabilitacji i fizykoterapii, psychoterapii oraz tzw. metod alternatywnych, które nie mogą zastępować zasadniczych form leczenia.

3. Ocena rodzaju bólu i stopnia jego nasilenia powinna od początku decydować o wyborze właściwego leczenia. Zalecenia z 1986 roku Światowej Organizacji Zdrowia, znane jako trójstopniowa drabina analgetyczna, mają dziś znaczenie historyczne. Etapowość wdrażania poszczególnych analgetyków, zależnie od natężenia bólu wydaje się jednak bardzo przydatna z praktycznego punktu widzenia. Leczenie rozpoczynamy możliwie najsłabszymi lekami przeciwbólowymi, z zastosowaniem tzw. adjuwantów, co zmniejsza ryzyko powikłań polekowych. Silne opioidy znalazły zastosowanie w leczeniu przewlekłych zespołów bólowych w przebiegu choroby zwyrodnieniowej, chorób zapalnych czy przewlekłych zespołów pourazowych. W doborze właściwego leku przeciwbólowego kierujmy się więc głównie nasileniem bólu (określanym przy pomocy różnych skal oceny natężenia bólu), uwzględniając też jego pochodzenie. Zgodnie z tą zasadą chorzy z bólem przewlekłym, ocenianym na minimum 50% w skali VAS (skala od 0 do 100 mm) praktycznie kwalifikują się do leczenia silnymi opioidami, zapalne pochodzenie bólu stanowi klasyczne wskazanie do wdrożenia leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).

4. Dobór leków przeciwbólowych powinien być poprzedzony oceną ryzyka potencjalnych powikłań, wynikających ze stanu wydolności narządów eliminacyjnych (wątroby i nerek), stopnia wydolności układu sercowo-naczyniowego (np. zwiększona retencja wody w przebiegu leczenia NLPZ i glikokortykosteroidami jako adjuwantami może być przyczyną zaostrzenia niewydolności serca), współistnienia innych chorób (astma, choroby przewodu pokarmowego), konieczności stosowania innych leków (np. doustne antykoagulanty), wieku pacjenta i innych indywidualnie uwarunkowanych czynników. Postępujemy zgodnie z zasadą maksymalnej skuteczności, przy minimalnym ryzyku wystąpienia objawów niepożądanych.

5. Skojarzone leczenie przeciwbólowe obejmuje łączenie analgetyków o różnych mechanizmach działania. Dobre efekty osiąga się, łącząc paracetamol z lekami z grupy NLPZ i opioidami z jednoczesnym wdrażaniem adjuwantów. Błędem jest łączenie leków należących do tej samej grupy (np. diclofenaku z ketoprofenem lub tramadolu z fentanylem), gdyż takie skojarzenia nie tylko nie poprawiają siły działania przeciwbólowego, ale też zwiększają liczbę powikłań.

6. W trakcie leczenia przeciwbólowego należy monitorować wskaźniki wydolności wątroby i nerek, zwłaszcza u osób starszych i obciążonych wieloma chorobami przewlekłymi.

7. Stosując leki przeciwbólowe trzeba pamiętać o tzw. efekcie pułapowym niektórych leków (głównie w odniesieniu do NLPZ), zjawisku tolerancji (koniecznośc zwiększania dawek w celu uzyskania takiego samego efektu) oraz o możliwości wystąpienia zespołu zależności.

Nieopioidowe leki przeciwbólowe stanowią niejednorodną grupę obejmującą wszystkie leki przeciwbólowe, nie będące pochodnymi opiodów. Do najważniejszych należą: paracetamol, wszystkie generacje NLPZ, nefopam, metamizol oraz flupirtyna. Znalazły one zastosowanie przeciwbólowe zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym także z opioidami.

Od czasu wprowadzenia do leczenia w 1956 roku w Wielkiej Brytanii, stał się najczęściej stosowanym lekiem przeciwbólowym na świecie. Mechanizm jego działania nie został jeszcze wyjaśniony, ale wiadomo, że wykazuje on działanie ośrodkowe i przenika przez barierę krew-mózg. Uważa się, że przenikający do ośrodkowego układu nerwowego paracetamol hamuje aktywność występującej tam cyklooksygenazy-3 (COX-3), która jest izoformą cyklooksygenazy-1 (COX-1) (1). Ostateczna rola COX-3 w procesie nocycepcji nie została wyjaśniona. Pewnego stopnia powinowactwo do niej wykazują też inne leki przeciwbólowe (np. metamizol i NLPZ), nie wyklucza się istnienia wielu odmian cyklooksygenaz (tzw. kontinuum COX) (2), co wymaga potwierdzenia w dalszych badaniach.

Ze względu na siłę działania paracetamol stosowany jest w leczeniu łagodnych i umiarkowanych dolegliwości bólowych, zwłaszcza w chorobach z towarzyszącą gorączką. Dodatkowo jest podstawowym lekiem w walce z tzw. bólem przebijającym. Charakteryzuje się szybkim początkiem (ok. 30-60 min), ale dość krótkim czasem działania (okres półtrwania wynosi od 2 do 4 h), dlatego powinien być stosowany 3-4 razy w ciągu doby. Dobowa dawka leku nie powinna przekraczać 4 g, większe dawki wykazywały wprawdzie lepszy efekt przeciwbólowy, ale też powodowały ciężkie uszkodzenia wątroby i nerek. Do rzadszych powikłań terapii należą: hemoliza (u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu), reakcje skórne, z martwicą skóry włącznie. Należy zwrócić uwagę na to, że nie ma on istotnego działania przeciwzapalnego, a więc może być skuteczny tylko u chorych o małym i umiarkowanym nasileniu zapalenia (wyrażającym się małym i umiarkowanym bólem). Wbrew obiegowym przekonaniom nie jest on również bezpieczny, już w dawce przekraczającej 2 g na dobę może powodować owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego z krwawieniami i perforacjami podobnie często, a w dawce 3 g częściej jak NLPZ. W dopuszczalnej dawce 4 g na dobę powoduje uszkodzenie wątroby, nie można też zapominać o śródmiąższowym zapaleniu nerek i nadciśnieniu tętniczym. Dlatego też u chorych z umiarkowanym i ciężkim bólem wskazane są leki przeciwzapalne.

Mechanizm działania NLPZ polega na hamowaniu aktywności enzymów cyklooksygenazy-1 (COX-1) oraz cyklooksygenazy-2 (COX-2), uczestniczących w procesie zapalnym (3). Jak wcześniej wspomniano, istnieją inne cyklooksygenazy: COX-3 oraz kontinuum COX, jednak ich rola i efekty ich zablokowania nie mają takiego znaczenia w mechanizmie działania NLPZ jak hamowanie COX-1 i COX-2 (2). Pod wpływem COX-1 dochodzi do przemiany kwasu arachidonowego wchodzącego w skład struktur błonowych komórki, co skutkuje powstawaniem prostaglandyn E2, I2, i tromboxanu A2, odpowiadających m.in. za regulację przepływów błonowych przewodu pokarmowego, ukrwienia nerek oraz funkcji trombocytów (4). COX-2 w warunkach fizjologicznych występuje w niewielkich ilościach w nerkach, ośrodkowym układzie nerwowym, narządzie rodnym oraz w komórkach śródbłonka i mięśni gładkich naczyń. Blokowanie COX-2 zmniejsza syntezę prostacykliny PGI2, która fizjologicznie wykazuje właściwości naczyniorozszerzające i antyagregacyjne, zapewniając utrzymanie homeostazy naczyniowo-krążeniowej w ważnych życiowo narządach (4). W procesie zapalnym cytokiny prozapalne (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α) prowadzą do pobudzenia syntezy COX-2, która uruchamia drugą gałąź kaskady kwasu arachidonowego, prowadząc do powstawania prostaglandyn (E, F, G), wywołujących ból, wzrost przepuszczalności naczyń i obrzęk w miejscu zapalenia. Oprócz blokowania COX-2, NLPZ wykazują działanie przeciwzapalne, hamując na drodze enzymatycznej powstawanie tlenku azotu oraz blokują czynnik jądrowy NF-_KB odpowiedzialny za procesy transkrypcji genowej większości prozapalnych cytokin (5).

Wiadomo, że hamowanie COX-1 jest zjawiskiem niekorzystnym i związane są z nim powikłania nerkowe oraz gastryczne. NLPZ wykazują różny stopień powinowactwa do COX-1 i COX-2, co pozwoliło wyodrębnić trzy ich grupy: klasyczne, preferencyjne oraz wybiórcze. Klasyczne NLPZ w jednakowym stopniu hamują COX-2 i COX-1. Przedstawicielami tej grupy leków są m.in. diklofenak, ketoprofen, kwas acetylosalicylowy, oksykamy, naproxen, ibuprofen, indometacyna, kwas mefenamowy. Leki te różnią się jedynie właściwościami farmakokinetycznymi (głównie czasem i rozpoczęciem działania), ich siła działania zależy od dawki i drogi podawania, a liczba i rodzaj powikłań są na podobnym poziomie.

Preferencyjne NLPZ (nimesulid, nabumeton oraz meloksykam) wykazują 10-20-krotnie większe powinowactwo do COX-2, zaś wybiórcze inhibitory COX-2 (celekoksyb, waldekoksyb i rofekoksyb – dwa ostatnie zostały wycofane z użycia) hamują COX-2 100-krotnie silniej niż COX-1. Zastosowanie wybiórczych NLPZ zdecydowanie zmniejszyło liczbę powikłań ze strony przewodu pokarmowego (6, 7), zaobserwowano jednak niepokojący wzrost incydentów sercowo-naczyniowych u osób starszych (4), co spowodowało wycofanie rofekoksybu i waldekoksybu z produkcji oraz znaczne ograniczenie wskazań do stosowania celekoksybu. Selektywne blokowanie COX-2 prowadzi do zahamowania syntezy prostaglandyn, ale nie zapobiega zahamowaniu syntezy tromboksanu, co w konsekwencji wpłynęło za rozwój powikłań zatorowo-zakrzepowych i znamiennie zwiększyło częstość udarów mózgu oraz zawałów serca (4). Wszystkie rodzaje leków przeciwzapalnych mogą powodować uszkodzenie nerek. Klasyczne NLPZ przez zahamowanie syntezy PGI2 i PGE2 mogą spowodować pogorszenie perfuzji nerkowej i wystąpienia ostrej niewydolności nerek (8). Mogą też nasilić przebieg już stwierdzonej przewlekłej choroby nerek. Wybiórcze inhibitory COX-2 hamują aktywność fizjologicznie występującej w nerkach cyklooksygenazy-2, odpowiedzialnej za regulację gospodarki wodno-elektrolitowej i układu R-A-A (renina-angiotensyna-aldosteron) (9). Skutkiem tego jest zwiększona retencja wody i sodu, co wpływa na pogorszenie wydolności krążenia (4).

Blisko połowa chorych przyjmujących NLPZ ma objawy dyspeptyczne (zgaga, nudności, wymioty, bóle brzucha). U ok. 20% dochodzi do uszkodzeń błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego: nadżerek, owrzodzeń, krwawień i perforacji, będących przyczyną zgonu (7). Zaleca się stosowanie gastroprotekcji z zastosowaniem inhibitorów pompy protonowej, w dawkach zależnych od stopnia ryzyka (odpowiadających 10-40 mg omeprazolu). Warte podkreślenia jest to, że: (1) selektywne inhibitory COX-2 są droższe od leków nieselektywnie hamujących COX-1 i -2, ale nie są od nich skuteczniejsze; (2) wszystkie nieselektywne NLPZ maja podobną skuteczność, ale różnią się wpływem na powikłania krążeniowe, najbardziej korzystny jest naproksen; (3) ich skuteczność, ale i częstość powikłań zależy od dawki, a więc należy zaczynać od mniejszej i nie zawsze musi być stosowana dawka maksymalna; (4) chorzy z wywiadem choroby wrzodowej przewodu pokarmowego, w zaawansowanym wieku, przyjmujący wysokie dawki lub kilka leków przeciwzapalnych równocześnie, stosujący równolegle antykoagulanty w tym aspirynę i leki przeciwpłytkowe mają zwiększone ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego i leki powinny być łączone z inhibitorami pompy protonowej; (5) z wyjątkiem naproksenu także nieselektywne inhibitory COX 1 i 2 mogą zwiększać ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych podobnie do selektywnych dla COX-2; (6) selektywne inhibitory COX 2 zwiększają bezpieczeństwo ze strony przewodu pokarmowego, ale zwiększają też liczbę zawałów i udarów, stąd dawka jedynego pozostałego na rynku celekoksybu nie powinna przekraczać 200 mg dziennie. Sytuację zmienia konieczność równoległego stosowania kardioprotekcyjnych dawek aspiryny. Nie może ona być przyjmowana po ibuprofenie (lek ten powinien być przyjmowany 30 min po aspirynie lub 8 godzin przed) ponieważ znosi on jej działanie. Nie dotyczy to innych NLPZ, ale połączenie z nimi aspiryny nasila działania niepożądane na przewód pokarmowy. Niestety naproksen nie może zastąpić aspiryny ze względu na jego zbyt krótki i przejściowy efekt antyagregacyjny.

Nefopam powoduje zahamowanie wychwu zwrotnego serotoniny, noradrenaliny i dopaminy. Wykazuje również działanie cholinolityczne, przeciwhistaminowe oraz miejscowo znieczulające. Poprzez zwiększenie stężenia amin katecholowych w szczelinach synaptycznych działa dodatnio chrono- i inotropowo. Przypuszczalny punkt działania przeciwbólowego dotyczy zstępujących dróg serotoninergicznych, ale dokładny mechanizm nie został jeszcze wyjaśniony (10). W przeciwieństwie do paracetamolu i NLPZ nie działa przeciwzapalnie ani przeciwgorączkowo, nie powoduje zaparć, ani nie wpływa depresyjnie na ośrodek oddechowy jak większość opioidów. Działa trzykrotnie słabiej od morfiny i około 10 razy silniej od kwasu acetylosalicylowego. Skuteczna doustna dawka dobowa waha się od 90 do 270 mg, lek można też podawać w głębokich iniekcjach domięśniowych 20-40 mg, 3-4 razy na dobę. Jest metabolizowany w wątrobie w procesie demetylacji i oksydacji, a dwa z siedmiu metabolitów wykazują działanie analgetyczne większe niż sam lek (11). Nefopam znalazł zastosowanie w leczeniu bólu o łagodnym i średnim nasileniu zarówno w ostrych, jak i przewlekłych zespołach bólowych. Nie zaleca się łączenia nefopamu z paracetamolem z powodu wzrostu hepatotoksyczności (10). Nie powinien też być stosowany u dzieci poniżej 12. roku życia, w ciąży i w okresie karmienia. Należy zachować ostrożność w przypadkach niewydolności wątroby, może być bezpiecznie stosowany u chorych z niewydolnością nerek. Ponieważ lek może wpływać na ośrodkowy układ nerowowy, powodując stany euforyczne lub sedację, chorzy przyjmujący nefopam nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać urządzeń mechanicznych. Do innych rzadko występujących objawów niepożądanych należą: odczyny alergiczne, nadmierna potliwość, suchość w jamie ustnej, zawroty głowy, nudności, tachykardia (11).

Wykazuje działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe, przeciwgorączkowe, przeciwdrgawkowe i spazmolityczne. Pomimo słabych właściwości przeciwzapalnych dość silnie działa przeciwbólowo (2,5 g leku podanego dożylnie ma działanie porównywalne do 10 mg morfiny) (12). Mechanizm działania leku związany jest z powstawaniem w wątrobie aktywnych metabolitów m.in. 4-formylaminoantypiryny, 4-acetylaminoantypiryny i 4-aminoantypiryny, które łatwo przenikają przez barierę krew-mózg, hamując aktywność COX-3 w ośrodkowym układzie nerwowym (2, 13). Zapobiega to wytwarzaniu prostaglandyn, które zwiększają pobudliwość receptorów i ułatwiają przewodnictwo w nerwach czuciowych, co w efekcie hamuje proces nocycepcji. Metamizol może także w niewielkim stopniu blokować aktywność COX-1 i COX-2, wykazując większe powinowactwo do COX-2. Prawdopodobnie metamizol pobudza syntezę β-endorfin – endogennych substancji o działaniu przeciwbólowym, zaś hamowanie wychwytu zwrotnego adenozyny w obrębie ośrodkowego układu nerwowego powoduje efekt przeciwdrgawkowy i zmniejsza napięcie mięśni gładkich, działając spazmolitycznie (13). Metamizol może powodować uszkodzenie szpiku, objawiające się leukopenią i agranulocytozą, rzadziej niedokrwistością i trombocytopenią. Podobne objawy niepożądane może powodować methotreksat, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania obydwu leków, np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Podobnie jak w przypadku innych NLPZ podczas leczenia metamizolem mogą wystąpić powikłania ze strony przewodu pokarmowego. Rzadziej obserwuje się uszkodzenie wątroby i nerek, choć opisywane były przypadki śródmiąższowego polekowego zapalenia nerek i martwicy brodawek nerkowych. Dawkowanie leku doustnie to zwykle 250-500 mg co 8 h, maksymalna dobowa dawka domięśniowa wynosi 3 g, a dożylna 2,5 g.

Działa ośrodkowo poprzez aktywację sprzężonych z białkiem G kanałów potasowych, powodując stabilizację potencjału spoczynkowego i zahamowanie przewodzenia bodźców nocyceptywnych. Pośrednio dochodzi też do zahamowania aktywacji receptorów NMDA (N-metylo-D-asparginianu), co wzmaga efekt przeciwbólowy (14). Ten sam mechanizm w obrębie włókien ruchowych prowadzi do zmniejszenia napięcia mięśniowego. Flupirtyna wchodzi w interakcję z alkoholem, lekami uspokajającymi i miorelaksacyjnymi, nie zaleca się podawania łącznie z paracetamolem i karbamizepiną. Ostrożnie należy stosować lek u chorych przyjmujących przewlekle doustne leki antykoagulacyjne. W związku z działaniem przeciwbólowym i miorelaksacyjnym flupirtyna znalazła zastosowanie w zespołach bólowych układu kostno-stawowego przebiegających ze wzmożonym napięciem mięśni o małym i średnim nasileniu (15). Przeciwwskazana jest w chorobach wątroby, alkoholizmie, zespołach miastenicznych, w okresie ciąży i karmienia. Doustnie podaje się zwykle 100 mg 3 razy dziennie, w przypadkach intensywnego bólu można zwiększyć dawkę jednorazową do 200 mg, nie przekraczając dawki maksymalnej 600 mg/dobę. Doodbytniczo stosuje się zwykle 150 mg 3-4 razy dziennie. U osób starszych zaleca się maksymalnie 200-300 mg/dobę.

Zgodnie z wcześniejszymi wytycznymi WHO opioidy zajmowały ostatni szczebel tzw. drabiny przeciwbólowej i zarezerwowane były głównie do leczenia bólu nowotworowego. Obecnie stały się standardem postępowania przeciwbólowego ściśle związanym z czasem trwania i natężeniem bólu, niezależnie od etiologii (16). W chorobach reumatycznych, którym towarzyszą przewlekłe zespoły bólowe, opioidy zajmują ważną pozycję jako jedne z najskuteczniejszych leków przeciwbólowych. Z powodzeniem są stosowane w chorobie zwyrodnieniowej, reumatoidalnym zapaleniu stawów, dopuszcza się też użycie opioidów w celu wyeliminowania bólu w przypadkach o nieustalonej przyczynie. Wskazania do wdrożenia opioidów przedstawiono w tabeli 1 (17).

Mechanizm działania opioidów został dość dobrze poznany, zaś efekt przeciwbólowy ściśle związany jest z ich działaniem ośrodkowym i obwodowym. Ze względu na siłę działania opioidy dzielą się na tzw. słabe i silne. Do słabych opioidów zalicza się kodeinę i tramadol, pozostałe stanowią grupę silnych narkotycznych leków przeciwbólowych, których najważniejszymi przedstawicielami są: morfina, fentanyl, buprenorfina, petydyna. Ze względów praktycznych leki opioidowe zostały omówione jako wspólna grupa o podobnych właściwościach.

Działanie ośrodkowe opioidów związane jest z powinowactwem do trzech rodzajów receptorów: μ (MOR), δ (DOR) i κ (KOR), które wg klasyfikacji IUPHAR (International Union of Basic and Clinical Pharmacology) oznaczono symbolami: OP₃ dla receptora mi, OP₁ dla delta oraz OP₂ dla kappa (17). Wśród poszczególnych typów receptorów wyodrębniono szereg podtypów zależnych od lokalizacji i funkcji, nadając im oznaczenia: μ1, μ2, κ1, δ1, κ2, δ2 i inne. W warunkach fizjologicznych ligandami dla receptorów μ, δ, i κ są odpowiednio: endorfina 1 i 2, dynorfina A i B oraz enkefaliny, przy czym powinowactwo to nie jest swoiste dla poszczególnych typów receptorów i zależy od stężenia endogennych opioidów oraz od gęstości i lokalizacji receptorów w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (2). W efekcie odpowiednie stężenia endorfin i dynorfin mogą działać pobudzająco na receptory κ i odwrotnie enkefaliny mogą wykazywać powinowactwo do receptorów μ i δ. Receptory opioidowe nie powstają w miejscach ich docelowej lokalizacji, lecz wytwarzane są w strukturach zwoju tylnego, a następnie przesyłane do rogu tylnego i dalej do zakończeń pierwotnych włókien aferentnych (tak dzieje się np. w stanie zapalnym). Należą one do grupy receptorów związanych z tzw. białkami G, zbudowanych z podjednostek α, β i γ (18). Po połączeniu opioidu z receptorem wiąże się on z odpowiednim białkiem G, prowadząc do zmiany jego właściwości, następnie zahamowania cyklazy adenylowej odpowiedzialnej za powstawanie cAMP i w konsekwencji do zahamowania transportu jonowego, czego efektem jest zamknięcie kanałów wapniowych i przesunięcie zewnątrzkomórkowe jonów potasu (19). W takich warunkach dochodzi do hyperpolaryzacji neuronu i zahamowania przewodnictwa nerwowego. Blokowanie przewodzenia bodźca bólowego jest zjawiskiem o wiele bardziej złożonym, z zaangażowaniem hamowania pre- i postsynaptycznego, hiperpolaryzacji komórek nerwowych rogów tylnych rdzenia, zmniejszeniem aktywności nerwowej komórek rdzenia i tzw. interneuronów w rogach tylnych. Dodatkowo w ośrodkowym układzie nerwowym dochodzi też do wzajemnego oddziaływania neurohormonalnego pomiędzy układem opioidowym, adrenergicznym, noradrenergicznym i muskarynowym, co może nasilać lub osłabiać działanie opioidów. Jak wykazano, najsilniejsze działanie przeciwbólowe posiadają opioidy o największym powinowactwie do receptora mi oraz delta.

Obwodowe działanie opioidów związane jest z pojawianiem się receptorów opioidowych w tkankach objętych procesem zapalnym. W warunkach fizjologicznych gęstość tkankowa receptorów opioidowych jest bardzo mała, bądź też nie występują one wcale, z wyjątkiem tzw. cichych receptorów opioidowych, których rola nie została jeszcze dokładnie określona (2, 17). Proces zapalny jest bodźcem do wytwarzania receptorów opioidowych w zwoju tylnym, skąd włóknami nerwowymi są transportowane do zakończeń nerwowych w tkankach objętych zapaleniem. Obecność endogennych opioidów wykryto w obrębie komórek nacieku zapalnego m.in. w makrofagach, limfocytach i komórkach tucznych (18). Zjawisko to prawdopodobnie związane jest z lokalną aktywnością prozapalnych cytokin i nosi nazwę analgezji miejscowej, co zostało wykorzystane w praktyce klinicznej do miejscowego podawania opioidów w okolice zmienionych zapalnie tkanek (20) (metoda ta nie zyskała ostatecznie powszechnego uznania).

Działania niepożądane opioidów związane są przede wszystkim z ich mechanizmem ośrodkowym. Najczęściej pojawiają się nudności i wymioty, osłabienie reakcji na bodźce, senność z wystąpieniem śpiączki włącznie (21). W innych przypadkach, gdy dojdzie do przedawkowania obserwuje się znacznego stopnia pobudzenie psychoruchowe, euforię lub dysforię, mogą pojawić się zaburzenia psychiczne, omamy. W wyniku znacznego przedawkowania dochodzi do groźnych dla życia objawów wynikających z depresji ośrodka oddechowego i naczynioruchowego, niedotlenienia mózgu i tkanek obwodowych oraz niekardiogennego obrzęku płuc (18). W rzadkich przypadkach toksyczne działanie opioidów na ośrodkowy układ nerwowy (leczenie przewlekłe) może prowadzić do rozwoju objawów pozapiramidowych, przypominających zespół parkinsonowski, z dominującą sztywnością, rzadziej z drżeniami mięśniowymi. Takie objawy jak zaparcia, zatrzymanie moczu, niedrożność porażenna przewodu pokarmowego, wzrost napięcia zwieraczy związane są z obwodowym działaniem opioidów. Mniej groźne, ale uciążliwe dla chorych mogą być objawy związane z działaniem parasympatykomimetycznym manifestujące się zwężeniem źrenic (szpilkowate źrenice), przekrwieniem i świądem skóry oraz suchością w obrębie błon śluzowych.

Nieodłącznym problemem leczenia opioidami jest tzw. zjawisko tolerancji, które polega na konieczności stosowania coraz większych dawek, aby uzyskać ten sam efekt przeciwbólowy. Dotyczy ono chorych, którzy długo stosują leki opioidowe. Na powstawanie tolerancji wpływa szereg czynników, takich jak: rodzaj i sposób podawania opioidu (jego farmakodynamika), osobnicze właściwości organizmu wpływające na dystrybucję i metabolizm (farmakokinetykę) leku oraz rozwój choroby zwiększający bezpośrednie zapotrzebowanie na lek (2, 17). Poszukiwano związków pomiędzy zjawiskiem tolerancji a gęstością i typem receptorów opioidowych, co ostatecznie nie zostało udowodnione. Wyjaśnienie mechanizmu tolerancji dodatkowo komplikuje fakt, że jest ona nieswoista dla danego agonisty, mówiąc inaczej zwiększanie dawek jednego opioidu wymaga zastosowania większych dawek leku zamiennego. Jest to tzw. tolerancja skrzyżowana o bardzo różnym indywidualnym nasileniu (2). Prawdopodobnie na rozwój tolerancji może mieć wpływ uwarunkowana genetycznie właściwość łączenia się białka G z receptorem opioidowym – hipoteza ta wymaga jednak ostatecznego potwierdzenia.

Niebezpiecznym aspektem stosowania opioidów jest możliwość uzależnienia się. Stosowanie opioidów nie związane z bólem powoduje włączenie ich w procesy metaboliczne. Nagły brak leku wywołuje objawy tzw. głodu narkotycznego. Zjawisko to należy rozpatrywać w kategoriach zależności fizycznej i psychicznej. Zależność fizyczna manifestuje się objawami zespołu abstynencji i ściśle wiąże się z fizycznym cierpieniem. Zależność psychiczna polega na dążeniu do przyjęcia leku w celu zaspokojenia potrzeb psychicznych i niedopuszczenia do cierpienia fizycznego (2, 17). Potrzeba przyjęcia leku, jako środka uśmierzającego ból nie jest postrzegana jako uzależnienie. W przypadku leczenia bólu uzależnienie jest więc rzadko spotykane.

Koanalgetyki stanowią niejednorodną grupę leków o różnych właściwościach i mechanizmach działania, nie wykazujących bezpośredniego skutku przeciwbólowego. Omawianie poszczególnych grup i rodzajów adjuwantów wykracza poza zakres niniejszego artykułu. Należy jednak pamiętać, że można je używać na wszystkich etapach leczenia bólu, łącznie z paracetamolem, NLPZ, a w szczególności z opioidami. Prowadzi to do zmniejszenia dawek właściwych leków przeciwbólowych, co wpływa zarówno na redukcję objawów niepożądanych, jak i na poprawę siły działania. Do najważniejszych adjuwantów zalicza się: leki przeciwdepresyjne i uspokajające, przeciwpadaczkowe, tzw. miorelaksanty, glikokortykosteroidy, blokery receptora NMDA. W leczeniu bólu pochodzenia kostnego, związanego ze zwiększoną resorpcją wapnia z kości bardzo pomocne okazały się m.in. kalcytonina i bisfosfoniany.