B�l jest najcz�stsz� przyczyn� wizyt lekarskich wi�kszo�ci pacjent�w cierpi�cych na choroby uk�adu ruchu. Mo�e on przybiera� form� b�lu ostrego, przewlek�ego lub tzw. b�lu przebijaj�cego. Niezale�nie od lokalizacji i nasilenia przed�u�aj�cy si� b�l wzmaga cierpienie zwi�zane z chorob�, bywa przyczyn� depresji i innych zaburze� sfery psychicznej, prowadzi do ograniczenia lub uniemo�liwienia wykonywania pracy zawodowej oraz do pogorszenia jako�ci �ycia. Dlatego chorzy oczekuj� do lekarza szybkiej i skutecznej pomocy w zwalczaniu b�lu. Leczenie przeciwb�lowe w chorobach reumatycznych jest najcz�ciej uzupe�nieniem leczenia choroby zasadniczej. Leki modyfikuj�ce przebieg chor�b reumatycznych zwykle maj� p�ny pocz�tek dzia�ania, dlatego do czasu ich efektu terapeutycznego nale�y si�ga� po skuteczne analgetyki. Do walki z b�lem najpowszechniej wykorzystywane s� leki nieopioidowe (w�r�d kt�rych najpopularniejsze s� niesteroidowe leki przeciwzapalne i paracetamol) oraz opioidy (o s�abym i silnym dzia�aniu). Bardzo pomocne w terapii b�lu s� koanalgetyki (adjuwanty), kt�re nie tylko wzmagaj� przeciwb�lowe dzia�anie w�a�ciwych lek�w, ale tak�e poprzez inne swoje w�a�ciwo�ci wp�ywaj� na popraw� jako�ci leczenia i zmniejszenie dawek analgetyk�w, redukuj�c ich efekty toksyczne.

W artykule przedstawiono aktualne pogl�dy na temat leczenia b�lu w chorobach reumatycznych, z uwzgl�dnieniem najwa�niejszych zagadnie� zwi�zanych z patofizjologi� proces�w powstawania, przewodzenia oraz odczuwania b�lu i towarzysz�cych im mechanizm�w zapalnych oraz receptorowych.

1. B�l towarzysz�cy chorobom reumatycznym w wielu przypadkach zmniejsza si� lub ust�puje pod wp�ywem leczenia choroby zasadniczej. Kluczow� rol� odgrywa wi�c ustalenie w�a�ciwego rozpoznania i wdro�enie leczenia indukuj�cego remisj�. Efekt terapeutyczny lek�w modyfikuj�cych przebieg choroby wyst�puje zwykle po kilku tygodniach leczenia. Do tego czasu nale�y wdro�y� leki u�mierzaj�ce b�l, najcz�ciej nieopioidowe, w przypadku braku ich skuteczno�ci wdro�y� terapi� s�abymi lub silnymi opioidami.

2. Zwalczanie b�lu przewlek�ego powinno odbywa� si� w spos�b kompleksowy, polegaj�cy na etapowym lub jednoczasowym stosowaniu farmakoterapii, metod inwazyjnych, rehabilitacji i fizykoterapii, psychoterapii oraz tzw. metod alternatywnych, kt�re nie mog� zast�powa� zasadniczych form leczenia.

3. Ocena rodzaju b�lu i stopnia jego nasilenia powinna od pocz�tku decydowa� o wyborze w�a�ciwego leczenia. Zalecenia z 1986 roku �wiatowej Organizacji Zdrowia, znane jako tr�jstopniowa drabina analgetyczna, maj� dzi� znaczenie historyczne. Etapowo�� wdra�ania poszczeg�lnych analgetyk�w, zale�nie od nat�enia b�lu wydaje si� jednak bardzo przydatna z praktycznego punktu widzenia. Leczenie rozpoczynamy mo�liwie najs�abszymi lekami przeciwb�lowymi, z zastosowaniem tzw. adjuwant�w, co zmniejsza ryzyko powik�a� polekowych. Silne opioidy znalaz�y zastosowanie w leczeniu przewlek�ych zespo��w b�lowych w przebiegu choroby zwyrodnieniowej, chor�b zapalnych czy przewlek�ych zespo��w pourazowych. W doborze w�a�ciwego leku przeciwb�lowego kierujmy si� wi�c g��wnie nasileniem b�lu (okre�lanym przy pomocy r�nych skal oceny nat�enia b�lu), uwzgl�dniaj�c te� jego pochodzenie. Zgodnie z t� zasad� chorzy z b�lem przewlek�ym, ocenianym na minimum 50% w skali VAS (skala od 0 do 100 mm) praktycznie kwalifikuj� si� do leczenia silnymi opioidami, zapalne pochodzenie b�lu stanowi klasyczne wskazanie do wdro�enia leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).

4. Dob�r lek�w przeciwb�lowych powinien by� poprzedzony ocen� ryzyka potencjalnych powik�a�, wynikaj�cych ze stanu wydolno�ci narz�d�w eliminacyjnych (w�troby i nerek), stopnia wydolno�ci uk�adu sercowo-naczyniowego (np. zwi�kszona retencja wody w przebiegu leczenia NLPZ i glikokortykosteroidami jako adjuwantami mo�e by� przyczyn� zaostrzenia niewydolno�ci serca), wsp�istnienia innych chor�b (astma, choroby przewodu pokarmowego), konieczno�ci stosowania innych lek�w (np. doustne antykoagulanty), wieku pacjenta i innych indywidualnie uwarunkowanych czynnik�w. Post�pujemy zgodnie z zasad� maksymalnej skuteczno�ci, przy minimalnym ryzyku wyst�pienia objaw�w niepo��danych.

5. Skojarzone leczenie przeciwb�lowe obejmuje ��czenie analgetyk�w o r�nych mechanizmach dzia�ania. Dobre efekty osi�ga si�, ��cz�c paracetamol z lekami z grupy NLPZ i opioidami z jednoczesnym wdra�aniem adjuwant�w. B��dem jest ��czenie lek�w nale��cych do tej samej grupy (np. diclofenaku z ketoprofenem lub tramadolu z fentanylem), gdy� takie skojarzenia nie tylko nie poprawiaj� si�y dzia�ania przeciwb�lowego, ale te� zwi�kszaj� liczb� powik�a�.

6. W trakcie leczenia przeciwb�lowego nale�y monitorowa� wska�niki wydolno�ci w�troby i nerek, zw�aszcza u os�b starszych i obci��onych wieloma chorobami przewlek�ymi.

7. Stosuj�c leki przeciwb�lowe trzeba pami�ta� o tzw. efekcie pu�apowym niekt�rych lek�w (g��wnie w odniesieniu do NLPZ), zjawisku tolerancji (konieczno�c zwi�kszania dawek w celu uzyskania takiego samego efektu) oraz o mo�liwo�ci wyst�pienia zespo�u zale�no�ci.

Nieopioidowe leki przeciwb�lowe stanowi� niejednorodn� grup� obejmuj�c� wszystkie leki przeciwb�lowe, nie b�d�ce pochodnymi opiod�w. Do najwa�niejszych nale��: paracetamol, wszystkie generacje NLPZ, nefopam, metamizol oraz flupirtyna. Znalaz�y one zastosowanie przeciwb�lowe zar�wno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym tak�e z opioidami.

Od czasu wprowadzenia do leczenia w 1956 roku w Wielkiej Brytanii, sta� si� najcz�ciej stosowanym lekiem przeciwb�lowym na �wiecie. Mechanizm jego dzia�ania nie zosta� jeszcze wyja�niony, ale wiadomo, �e wykazuje on dzia�anie o�rodkowe i przenika przez barier� krew-m�zg. Uwa�a si�, �e przenikaj�cy do o�rodkowego uk�adu nerwowego paracetamol hamuje aktywno�� wyst�puj�cej tam cyklooksygenazy-3 (COX-3), kt�ra jest izoform� cyklooksygenazy-1 (COX-1) (1). Ostateczna rola COX-3 w procesie nocycepcji nie zosta�a wyja�niona. Pewnego stopnia powinowactwo do niej wykazuj� te� inne leki przeciwb�lowe (np. metamizol i NLPZ), nie wyklucza si� istnienia wielu odmian cyklooksygenaz (tzw. kontinuum COX) (2), co wymaga potwierdzenia w dalszych badaniach.

Ze wzgl�du na si�� dzia�ania paracetamol stosowany jest w leczeniu �agodnych i umiarkowanych dolegliwo�ci b�lowych, zw�aszcza w chorobach z towarzysz�c� gor�czk�. Dodatkowo jest podstawowym lekiem w walce z tzw. b�lem przebijaj�cym. Charakteryzuje si� szybkim pocz�tkiem (ok. 30-60 min), ale do�� kr�tkim czasem dzia�ania (okres p�trwania wynosi od 2 do 4 h), dlatego powinien by� stosowany 3-4 razy w ci�gu doby. Dobowa dawka leku nie powinna przekracza� 4 g, wi�ksze dawki wykazywa�y wprawdzie lepszy efekt przeciwb�lowy, ale te� powodowa�y ci�kie uszkodzenia w�troby i nerek. Do rzadszych powik�a� terapii nale��: hemoliza (u os�b z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu), reakcje sk�rne, z martwic� sk�ry w��cznie. Nale�y zwr�ci� uwag� na to, �e nie ma on istotnego dzia�ania przeciwzapalnego, a wi�c mo�e by� skuteczny tylko u chorych o ma�ym i umiarkowanym nasileniu zapalenia (wyra�aj�cym si� ma�ym i umiarkowanym b�lem). Wbrew obiegowym przekonaniom nie jest on r�wnie� bezpieczny, ju� w dawce przekraczaj�cej 2 g na dob� mo�e powodowa� owrzodzenia g�rnego odcinka przewodu pokarmowego z krwawieniami i perforacjami podobnie cz�sto, a w dawce 3 g cz�ciej jak NLPZ. W dopuszczalnej dawce 4 g na dob� powoduje uszkodzenie w�troby, nie mo�na te� zapomina� o �r�dmi��szowym zapaleniu nerek i nadci�nieniu t�tniczym. Dlatego te� u chorych z umiarkowanym i ci�kim b�lem wskazane s� leki przeciwzapalne.

Mechanizm dzia�ania NLPZ polega na hamowaniu aktywno�ci enzym�w cyklooksygenazy-1 (COX-1) oraz cyklooksygenazy-2 (COX-2), uczestnicz�cych w procesie zapalnym (3). Jak wcze�niej wspomniano, istniej� inne cyklooksygenazy: COX-3 oraz kontinuum COX, jednak ich rola i efekty ich zablokowania nie maj� takiego znaczenia w mechanizmie dzia�ania NLPZ jak hamowanie COX-1 i COX-2 (2). Pod wp�ywem COX-1 dochodzi do przemiany kwasu arachidonowego wchodz�cego w sk�ad struktur b�onowych kom�rki, co skutkuje powstawaniem prostaglandyn E2, I2, i tromboxanu A2, odpowiadaj�cych m.in. za regulacj� przep�yw�w b�onowych przewodu pokarmowego, ukrwienia nerek oraz funkcji trombocyt�w (4). COX-2 w warunkach fizjologicznych wyst�puje w niewielkich ilo�ciach w nerkach, o�rodkowym uk�adzie nerwowym, narz�dzie rodnym oraz w kom�rkach �r�db�onka i mi�ni g�adkich naczy�. Blokowanie COX-2 zmniejsza syntez� prostacykliny PGI2, kt�ra fizjologicznie wykazuje w�a�ciwo�ci naczyniorozszerzaj�ce i antyagregacyjne, zapewniaj�c utrzymanie homeostazy naczyniowo-kr��eniowej w wa�nych �yciowo narz�dach (4). W procesie zapalnym cytokiny prozapalne (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α) prowadz� do pobudzenia syntezy COX-2, kt�ra uruchamia drug� ga��� kaskady kwasu arachidonowego, prowadz�c do powstawania prostaglandyn (E, F, G), wywo�uj�cych b�l, wzrost przepuszczalno�ci naczy� i obrz�k w miejscu zapalenia. Opr�cz blokowania COX-2, NLPZ wykazuj� dzia�anie przeciwzapalne, hamuj�c na drodze enzymatycznej powstawanie tlenku azotu oraz blokuj� czynnik j�drowy NF-_KB odpowiedzialny za procesy transkrypcji genowej wi�kszo�ci prozapalnych cytokin (5).

Wiadomo, �e hamowanie COX-1 jest zjawiskiem niekorzystnym i zwi�zane s� z nim powik�ania nerkowe oraz gastryczne. NLPZ wykazuj� r�ny stopie� powinowactwa do COX-1 i COX-2, co pozwoli�o wyodr�bni� trzy ich grupy: klasyczne, preferencyjne oraz wybi�rcze. Klasyczne NLPZ w jednakowym stopniu hamuj� COX-2 i COX-1. Przedstawicielami tej grupy lek�w s� m.in. diklofenak, ketoprofen, kwas acetylosalicylowy, oksykamy, naproxen, ibuprofen, indometacyna, kwas mefenamowy. Leki te r�ni� si� jedynie w�a�ciwo�ciami farmakokinetycznymi (g��wnie czasem i rozpocz�ciem dzia�ania), ich si�a dzia�ania zale�y od dawki i drogi podawania, a liczba i rodzaj powik�a� s� na podobnym poziomie.

Preferencyjne NLPZ (nimesulid, nabumeton oraz meloksykam) wykazuj� 10-20-krotnie wi�ksze powinowactwo do COX-2, za� wybi�rcze inhibitory COX-2 (celekoksyb, waldekoksyb i rofekoksyb – dwa ostatnie zosta�y wycofane z u�ycia) hamuj� COX-2 100-krotnie silniej ni� COX-1. Zastosowanie wybi�rczych NLPZ zdecydowanie zmniejszy�o liczb� powik�a� ze strony przewodu pokarmowego (6, 7), zaobserwowano jednak niepokoj�cy wzrost incydent�w sercowo-naczyniowych u os�b starszych (4), co spowodowa�o wycofanie rofekoksybu i waldekoksybu z produkcji oraz znaczne ograniczenie wskaza� do stosowania celekoksybu. Selektywne blokowanie COX-2 prowadzi do zahamowania syntezy prostaglandyn, ale nie zapobiega zahamowaniu syntezy tromboksanu, co w konsekwencji wp�yn�o za rozw�j powik�a� zatorowo-zakrzepowych i znamiennie zwi�kszy�o cz�sto�� udar�w m�zgu oraz zawa��w serca (4). Wszystkie rodzaje lek�w przeciwzapalnych mog� powodowa� uszkodzenie nerek. Klasyczne NLPZ przez zahamowanie syntezy PGI2 i PGE2 mog� spowodowa� pogorszenie perfuzji nerkowej i wyst�pienia ostrej niewydolno�ci nerek (8). Mog� te� nasili� przebieg ju� stwierdzonej przewlek�ej choroby nerek. Wybi�rcze inhibitory COX-2 hamuj� aktywno�� fizjologicznie wyst�puj�cej w nerkach cyklooksygenazy-2, odpowiedzialnej za regulacj� gospodarki wodno-elektrolitowej i uk�adu R-A-A (renina-angiotensyna-aldosteron) (9). Skutkiem tego jest zwi�kszona retencja wody i sodu, co wp�ywa na pogorszenie wydolno�ci kr��enia (4).

Blisko po�owa chorych przyjmuj�cych NLPZ ma objawy dyspeptyczne (zgaga, nudno�ci, wymioty, b�le brzucha). U ok. 20% dochodzi do uszkodze� b�ony �luzowej g�rnego odcinka przewodu pokarmowego: nad�erek, owrzodze�, krwawie� i perforacji, b�d�cych przyczyn� zgonu (7). Zaleca si� stosowanie gastroprotekcji z zastosowaniem inhibitor�w pompy protonowej, w dawkach zale�nych od stopnia ryzyka (odpowiadaj�cych 10-40 mg omeprazolu). Warte podkre�lenia jest to, �e: (1) selektywne inhibitory COX-2 s� dro�sze od lek�w nieselektywnie hamuj�cych COX-1 i -2, ale nie s� od nich skuteczniejsze; (2) wszystkie nieselektywne NLPZ maja podobn� skuteczno��, ale r�ni� si� wp�ywem na powik�ania kr��eniowe, najbardziej korzystny jest naproksen; (3) ich skuteczno��, ale i cz�sto�� powik�a� zale�y od dawki, a wi�c nale�y zaczyna� od mniejszej i nie zawsze musi by� stosowana dawka maksymalna; (4) chorzy z wywiadem choroby wrzodowej przewodu pokarmowego, w zaawansowanym wieku, przyjmuj�cy wysokie dawki lub kilka lek�w przeciwzapalnych r�wnocze�nie, stosuj�cy r�wnolegle antykoagulanty w tym aspiryn� i leki przeciwp�ytkowe maj� zwi�kszone ryzyko powik�a� ze strony przewodu pokarmowego i leki powinny by� ��czone z inhibitorami pompy protonowej; (5) z wyj�tkiem naproksenu tak�e nieselektywne inhibitory COX 1 i 2 mog� zwi�ksza� ryzyko powik�a� sercowo-naczyniowych podobnie do selektywnych dla COX-2; (6) selektywne inhibitory COX 2 zwi�kszaj� bezpiecze�stwo ze strony przewodu pokarmowego, ale zwi�kszaj� te� liczb� zawa��w i udar�w, st�d dawka jedynego pozosta�ego na rynku celekoksybu nie powinna przekracza� 200 mg dziennie. Sytuacj� zmienia konieczno�� r�wnoleg�ego stosowania kardioprotekcyjnych dawek aspiryny. Nie mo�e ona by� przyjmowana po ibuprofenie (lek ten powinien by� przyjmowany 30 min po aspirynie lub 8 godzin przed) poniewa� znosi on jej dzia�anie. Nie dotyczy to innych NLPZ, ale po��czenie z nimi aspiryny nasila dzia�ania niepo��dane na przew�d pokarmowy. Niestety naproksen nie mo�e zast�pi� aspiryny ze wzgl�du na jego zbyt kr�tki i przej�ciowy efekt antyagregacyjny.

Nefopam powoduje zahamowanie wychwu zwrotnego serotoniny, noradrenaliny i dopaminy. Wykazuje r�wnie� dzia�anie cholinolityczne, przeciwhistaminowe oraz miejscowo znieczulaj�ce. Poprzez zwi�kszenie st�enia amin katecholowych w szczelinach synaptycznych dzia�a dodatnio chrono- i inotropowo. Przypuszczalny punkt dzia�ania przeciwb�lowego dotyczy zst�puj�cych dr�g serotoninergicznych, ale dok�adny mechanizm nie zosta� jeszcze wyja�niony (10). W przeciwie�stwie do paracetamolu i NLPZ nie dzia�a przeciwzapalnie ani przeciwgor�czkowo, nie powoduje zapar�, ani nie wp�ywa depresyjnie na o�rodek oddechowy jak wi�kszo�� opioid�w. Dzia�a trzykrotnie s�abiej od morfiny i oko�o 10 razy silniej od kwasu acetylosalicylowego. Skuteczna doustna dawka dobowa waha si� od 90 do 270 mg, lek mo�na te� podawa� w g��bokich iniekcjach domi�niowych 20-40 mg, 3-4 razy na dob�. Jest metabolizowany w w�trobie w procesie demetylacji i oksydacji, a dwa z siedmiu metabolit�w wykazuj� dzia�anie analgetyczne wi�ksze ni� sam lek (11). Nefopam znalaz� zastosowanie w leczeniu b�lu o �agodnym i �rednim nasileniu zar�wno w ostrych, jak i przewlek�ych zespo�ach b�lowych. Nie zaleca si� ��czenia nefopamu z paracetamolem z powodu wzrostu hepatotoksyczno�ci (10). Nie powinien te� by� stosowany u dzieci poni�ej 12. roku �ycia, w ci��y i w okresie karmienia. Nale�y zachowa� ostro�no�� w przypadkach niewydolno�ci w�troby, mo�e by� bezpiecznie stosowany u chorych z niewydolno�ci� nerek. Poniewa� lek mo�e wp�ywa� na o�rodkowy uk�ad nerowowy, powoduj�c stany euforyczne lub sedacj�, chorzy przyjmuj�cy nefopam nie powinni prowadzi� pojazd�w i obs�ugiwa� urz�dze� mechanicznych. Do innych rzadko wyst�puj�cych objaw�w niepo��danych nale��: odczyny alergiczne, nadmierna potliwo��, sucho�� w jamie ustnej, zawroty g�owy, nudno�ci, tachykardia (11).

Wykazuje dzia�anie przeciwzapalne, przeciwb�lowe, przeciwgor�czkowe, przeciwdrgawkowe i spazmolityczne. Pomimo s�abych w�a�ciwo�ci przeciwzapalnych do�� silnie dzia�a przeciwb�lowo (2,5 g leku podanego do�ylnie ma dzia�anie por�wnywalne do 10 mg morfiny) (12). Mechanizm dzia�ania leku zwi�zany jest z powstawaniem w w�trobie aktywnych metabolit�w m.in. 4-formylaminoantypiryny, 4-acetylaminoantypiryny i 4-aminoantypiryny, kt�re �atwo przenikaj� przez barier� krew-m�zg, hamuj�c aktywno�� COX-3 w o�rodkowym uk�adzie nerwowym (2, 13). Zapobiega to wytwarzaniu prostaglandyn, kt�re zwi�kszaj� pobudliwo�� receptor�w i u�atwiaj� przewodnictwo w nerwach czuciowych, co w efekcie hamuje proces nocycepcji. Metamizol mo�e tak�e w niewielkim stopniu blokowa� aktywno�� COX-1 i COX-2, wykazuj�c wi�ksze powinowactwo do COX-2. Prawdopodobnie metamizol pobudza syntez� β-endorfin – endogennych substancji o dzia�aniu przeciwb�lowym, za� hamowanie wychwytu zwrotnego adenozyny w obr�bie o�rodkowego uk�adu nerwowego powoduje efekt przeciwdrgawkowy i zmniejsza napi�cie mi�ni g�adkich, dzia�aj�c spazmolitycznie (13). Metamizol mo�e powodowa� uszkodzenie szpiku, objawiaj�ce si� leukopeni� i agranulocytoz�, rzadziej niedokrwisto�ci� i trombocytopeni�. Podobne objawy niepo��dane mo�e powodowa� methotreksat, dlatego nie zaleca si� jednoczesnego stosowania obydwu lek�w, np. w reumatoidalnym zapaleniu staw�w. Podobnie jak w przypadku innych NLPZ podczas leczenia metamizolem mog� wyst�pi� powik�ania ze strony przewodu pokarmowego. Rzadziej obserwuje si� uszkodzenie w�troby i nerek, cho� opisywane by�y przypadki �r�dmi��szowego polekowego zapalenia nerek i martwicy brodawek nerkowych. Dawkowanie leku doustnie to zwykle 250-500 mg co 8 h, maksymalna dobowa dawka domi�niowa wynosi 3 g, a do�ylna 2,5 g.

Dzia�a o�rodkowo poprzez aktywacj� sprz�onych z bia�kiem G kana��w potasowych, powoduj�c stabilizacj� potencja�u spoczynkowego i zahamowanie przewodzenia bod�c�w nocyceptywnych. Po�rednio dochodzi te� do zahamowania aktywacji receptor�w NMDA (N-metylo-D-asparginianu), co wzmaga efekt przeciwb�lowy (14). Ten sam mechanizm w obr�bie w��kien ruchowych prowadzi do zmniejszenia napi�cia mi�niowego. Flupirtyna wchodzi w interakcj� z alkoholem, lekami uspokajaj�cymi i miorelaksacyjnymi, nie zaleca si� podawania ��cznie z paracetamolem i karbamizepin�. Ostro�nie nale�y stosowa� lek u chorych przyjmuj�cych przewlekle doustne leki antykoagulacyjne. W zwi�zku z dzia�aniem przeciwb�lowym i miorelaksacyjnym flupirtyna znalaz�a zastosowanie w zespo�ach b�lowych uk�adu kostno-stawowego przebiegaj�cych ze wzmo�onym napi�ciem mi�ni o ma�ym i �rednim nasileniu (15). Przeciwwskazana jest w chorobach w�troby, alkoholizmie, zespo�ach miastenicznych, w okresie ci��y i karmienia. Doustnie podaje si� zwykle 100 mg 3 razy dziennie, w przypadkach intensywnego b�lu mo�na zwi�kszy� dawk� jednorazow� do 200 mg, nie przekraczaj�c dawki maksymalnej 600 mg/dob�. Doodbytniczo stosuje si� zwykle 150 mg 3-4 razy dziennie. U os�b starszych zaleca si� maksymalnie 200-300 mg/dob�.

Zgodnie z wcze�niejszymi wytycznymi WHO opioidy zajmowa�y ostatni szczebel tzw. drabiny przeciwb�lowej i zarezerwowane by�y g��wnie do leczenia b�lu nowotworowego. Obecnie sta�y si� standardem post�powania przeciwb�lowego �ci�le zwi�zanym z czasem trwania i nat�eniem b�lu, niezale�nie od etiologii (16). W chorobach reumatycznych, kt�rym towarzysz� przewlek�e zespo�y b�lowe, opioidy zajmuj� wa�n� pozycj� jako jedne z najskuteczniejszych lek�w przeciwb�lowych. Z powodzeniem s� stosowane w chorobie zwyrodnieniowej, reumatoidalnym zapaleniu staw�w, dopuszcza si� te� u�ycie opioid�w w celu wyeliminowania b�lu w przypadkach o nieustalonej przyczynie. Wskazania do wdro�enia opioid�w przedstawiono w tabeli 1 (17).

Mechanizm dzia�ania opioid�w zosta� do�� dobrze poznany, za� efekt przeciwb�lowy �ci�le zwi�zany jest z ich dzia�aniem o�rodkowym i obwodowym. Ze wzgl�du na si�� dzia�ania opioidy dziel� si� na tzw. s�abe i silne. Do s�abych opioid�w zalicza si� kodein� i tramadol, pozosta�e stanowi� grup� silnych narkotycznych lek�w przeciwb�lowych, kt�rych najwa�niejszymi przedstawicielami s�: morfina, fentanyl, buprenorfina, petydyna. Ze wzgl�d�w praktycznych leki opioidowe zosta�y om�wione jako wsp�lna grupa o podobnych w�a�ciwo�ciach.

Dzia�anie o�rodkowe opioid�w zwi�zane jest z powinowactwem do trzech rodzaj�w receptor�w: μ (MOR), δ (DOR) i κ (KOR), kt�re wg klasyfikacji IUPHAR (International Union of Basic and Clinical Pharmacology) oznaczono symbolami: OP₃ dla receptora mi, OP₁ dla delta oraz OP₂ dla kappa (17). W�r�d poszczeg�lnych typ�w receptor�w wyodr�bniono szereg podtyp�w zale�nych od lokalizacji i funkcji, nadaj�c im oznaczenia: μ1, μ2, κ1, δ1, κ2, δ2 i inne. W warunkach fizjologicznych ligandami dla receptor�w μ, δ, i κ s� odpowiednio: endorfina 1 i 2, dynorfina A i B oraz enkefaliny, przy czym powinowactwo to nie jest swoiste dla poszczeg�lnych typ�w receptor�w i zale�y od st�enia endogennych opioid�w oraz od g�sto�ci i lokalizacji receptor�w w obr�bie o�rodkowego uk�adu nerwowego (2). W efekcie odpowiednie st�enia endorfin i dynorfin mog� dzia�a� pobudzaj�co na receptory κ i odwrotnie enkefaliny mog� wykazywa� powinowactwo do receptor�w μ i δ. Receptory opioidowe nie powstaj� w miejscach ich docelowej lokalizacji, lecz wytwarzane s� w strukturach zwoju tylnego, a nast�pnie przesy�ane do rogu tylnego i dalej do zako�cze� pierwotnych w��kien aferentnych (tak dzieje si� np. w stanie zapalnym). Nale�� one do grupy receptor�w zwi�zanych z tzw. bia�kami G, zbudowanych z podjednostek α, β i γ (18). Po po��czeniu opioidu z receptorem wi��e si� on z odpowiednim bia�kiem G, prowadz�c do zmiany jego w�a�ciwo�ci, nast�pnie zahamowania cyklazy adenylowej odpowiedzialnej za powstawanie cAMP i w konsekwencji do zahamowania transportu jonowego, czego efektem jest zamkni�cie kana��w wapniowych i przesuni�cie zewn�trzkom�rkowe jon�w potasu (19). W takich warunkach dochodzi do hyperpolaryzacji neuronu i zahamowania przewodnictwa nerwowego. Blokowanie przewodzenia bod�ca b�lowego jest zjawiskiem o wiele bardziej z�o�onym, z zaanga�owaniem hamowania pre- i postsynaptycznego, hiperpolaryzacji kom�rek nerwowych rog�w tylnych rdzenia, zmniejszeniem aktywno�ci nerwowej kom�rek rdzenia i tzw. interneuron�w w rogach tylnych. Dodatkowo w o�rodkowym uk�adzie nerwowym dochodzi te� do wzajemnego oddzia�ywania neurohormonalnego pomi�dzy uk�adem opioidowym, adrenergicznym, noradrenergicznym i muskarynowym, co mo�e nasila� lub os�abia� dzia�anie opioid�w. Jak wykazano, najsilniejsze dzia�anie przeciwb�lowe posiadaj� opioidy o najwi�kszym powinowactwie do receptora mi oraz delta.

Obwodowe dzia�anie opioid�w zwi�zane jest z pojawianiem si� receptor�w opioidowych w tkankach obj�tych procesem zapalnym. W warunkach fizjologicznych g�sto�� tkankowa receptor�w opioidowych jest bardzo ma�a, b�d� te� nie wyst�puj� one wcale, z wyj�tkiem tzw. cichych receptor�w opioidowych, kt�rych rola nie zosta�a jeszcze dok�adnie okre�lona (2, 17). Proces zapalny jest bod�cem do wytwarzania receptor�w opioidowych w zwoju tylnym, sk�d w��knami nerwowymi s� transportowane do zako�cze� nerwowych w tkankach obj�tych zapaleniem. Obecno�� endogennych opioid�w wykryto w obr�bie kom�rek nacieku zapalnego m.in. w makrofagach, limfocytach i kom�rkach tucznych (18). Zjawisko to prawdopodobnie zwi�zane jest z lokaln� aktywno�ci� prozapalnych cytokin i nosi nazw� analgezji miejscowej, co zosta�o wykorzystane w praktyce klinicznej do miejscowego podawania opioid�w w okolice zmienionych zapalnie tkanek (20) (metoda ta nie zyska�a ostatecznie powszechnego uznania).

Dzia�ania niepo��dane opioid�w zwi�zane s� przede wszystkim z ich mechanizmem o�rodkowym. Najcz�ciej pojawiaj� si� nudno�ci i wymioty, os�abienie reakcji na bod�ce, senno�� z wyst�pieniem �pi�czki w��cznie (21). W innych przypadkach, gdy dojdzie do przedawkowania obserwuje si� znacznego stopnia pobudzenie psychoruchowe, eufori� lub dysfori�, mog� pojawi� si� zaburzenia psychiczne, omamy. W wyniku znacznego przedawkowania dochodzi do gro�nych dla �ycia objaw�w wynikaj�cych z depresji o�rodka oddechowego i naczynioruchowego, niedotlenienia m�zgu i tkanek obwodowych oraz niekardiogennego obrz�ku p�uc (18). W rzadkich przypadkach toksyczne dzia�anie opioid�w na o�rodkowy uk�ad nerwowy (leczenie przewlek�e) mo�e prowadzi� do rozwoju objaw�w pozapiramidowych, przypominaj�cych zesp� parkinsonowski, z dominuj�c� sztywno�ci�, rzadziej z dr�eniami mi�niowymi. Takie objawy jak zaparcia, zatrzymanie moczu, niedro�no�� pora�enna przewodu pokarmowego, wzrost napi�cia zwieraczy zwi�zane s� z obwodowym dzia�aniem opioid�w. Mniej gro�ne, ale uci��liwe dla chorych mog� by� objawy zwi�zane z dzia�aniem parasympatykomimetycznym manifestuj�ce si� zw�eniem �renic (szpilkowate �renice), przekrwieniem i �wi�dem sk�ry oraz sucho�ci� w obr�bie b�on �luzowych.

Nieod��cznym problemem leczenia opioidami jest tzw. zjawisko tolerancji, kt�re polega na konieczno�ci stosowania coraz wi�kszych dawek, aby uzyska� ten sam efekt przeciwb�lowy. Dotyczy ono chorych, kt�rzy d�ugo stosuj� leki opioidowe. Na powstawanie tolerancji wp�ywa szereg czynnik�w, takich jak: rodzaj i spos�b podawania opioidu (jego farmakodynamika), osobnicze w�a�ciwo�ci organizmu wp�ywaj�ce na dystrybucj� i metabolizm (farmakokinetyk�) leku oraz rozw�j choroby zwi�kszaj�cy bezpo�rednie zapotrzebowanie na lek (2, 17). Poszukiwano zwi�zk�w pomi�dzy zjawiskiem tolerancji a g�sto�ci� i typem receptor�w opioidowych, co ostatecznie nie zosta�o udowodnione. Wyja�nienie mechanizmu tolerancji dodatkowo komplikuje fakt, �e jest ona nieswoista dla danego agonisty, m�wi�c inaczej zwi�kszanie dawek jednego opioidu wymaga zastosowania wi�kszych dawek leku zamiennego. Jest to tzw. tolerancja skrzy�owana o bardzo r�nym indywidualnym nasileniu (2). Prawdopodobnie na rozw�j tolerancji mo�e mie� wp�yw uwarunkowana genetycznie w�a�ciwo�� ��czenia si� bia�ka G z receptorem opioidowym – hipoteza ta wymaga jednak ostatecznego potwierdzenia.

Niebezpiecznym aspektem stosowania opioid�w jest mo�liwo�� uzale�nienia si�. Stosowanie opioid�w nie zwi�zane z b�lem powoduje w��czenie ich w procesy metaboliczne. Nag�y brak leku wywo�uje objawy tzw. g�odu narkotycznego. Zjawisko to nale�y rozpatrywa� w kategoriach zale�no�ci fizycznej i psychicznej. Zale�no�� fizyczna manifestuje si� objawami zespo�u abstynencji i �ci�le wi��e si� z fizycznym cierpieniem. Zale�no�� psychiczna polega na d��eniu do przyj�cia leku w celu zaspokojenia potrzeb psychicznych i niedopuszczenia do cierpienia fizycznego (2, 17). Potrzeba przyj�cia leku, jako �rodka u�mierzaj�cego b�l nie jest postrzegana jako uzale�nienie. W przypadku leczenia b�lu uzale�nienie jest wi�c rzadko spotykane.

Koanalgetyki stanowi� niejednorodn� grup� lek�w o r�nych w�a�ciwo�ciach i mechanizmach dzia�ania, nie wykazuj�cych bezpo�redniego skutku przeciwb�lowego. Omawianie poszczeg�lnych grup i rodzaj�w adjuwant�w wykracza poza zakres niniejszego artyku�u. Nale�y jednak pami�ta�, �e mo�na je u�ywa� na wszystkich etapach leczenia b�lu, ��cznie z paracetamolem, NLPZ, a w szczeg�lno�ci z opioidami. Prowadzi to do zmniejszenia dawek w�a�ciwych lek�w przeciwb�lowych, co wp�ywa zar�wno na redukcj� objaw�w niepo��danych, jak i na popraw� si�y dzia�ania. Do najwa�niejszych adjuwant�w zalicza si�: leki przeciwdepresyjne i uspokajaj�ce, przeciwpadaczkowe, tzw. miorelaksanty, glikokortykosteroidy, blokery receptora NMDA. W leczeniu b�lu pochodzenia kostnego, zwi�zanego ze zwi�kszon� resorpcj� wapnia z ko�ci bardzo pomocne okaza�y si� m.in. kalcytonina i bisfosfoniany.