Rozwój nauk klinicznych, ale też podstawowych ma zarówno charakter ewolucyjny, jak i „skokowy”. Wzajemne oddziaływanie tych dwóch obszarów decyduje o postępie i każdy z nich jest równie ważny, co potwierdzają wieloletnie doświadczenia.

Obserwowany w ostatnich czasach duży postęp nauk ścisłych doprowadził jednak do „rozwarstwienia” wzajemnych zależności i spowodował ich mniejszą integrację. Dyscypliny podstawowe, tworzące reumatologię naukową (investigative rheumatology), stały się mniej dostępne dla praktycznej reumatologii. Z drugiej strony zbyt pochopne wdrażanie nowych technologii prowadzi do uproszczeń i błędów, będących źródłem niekorzystnych efektów.

Nie wkraczając w odległą przyszłość na uwagę zasługują krytyczne punkty rozwoju reumatologii, które decydowały o jej rozwoju. Chodzi o tzw. kamienie milowe (mile stones), pojawiające się na przestrzeni wielu lat (1).

Na pierwszy plan wysuwa się wykrycie wielu różnych chorób, co spowodowało niepomierny wzrost jednostek klinicznych zawartych w kwalifikacji reumatologicznej. Jeszcze w latach 30. ubiegłego wieku brano pod uwagę 5 chorób: ostre zapalenie stawów, przewlekły gościec stawowy, chorobę zwyrodnieniową, chorobę Bechterewa i artretyzm. Obecnie lista ta jest imponująca (sięga 200) (2), nie mając pełnego uzasadnienia merytorycznego. Na pewno istnieje kilkadziesiąt chorób, które można uznać za sensu stricte reumatologiczne. Tylko nieliczne z nich mają znaną etiologię, jak gorączka reumatyczna, choroba Reitera, choroba z Lyme, niektóre reaktywne zapalenia stawów. W przeważającej liczbie chorób nie udało się zidentyfikować czynnika sprawczego.

Wzrost liczby rozpoznawanych chorób spowodował duże zamieszanie, wynikające z nakładania się różnych objawów zjawisk patologicznych. Szereg znanych chorób o podłożu autoimmunologicznym (np. toczeń układowy) nie mieści się w kategoriach współczesnej reumatologii. Powstał duży problem gałęzi granicznych, które przekraczają zakres tradycyjnej reumatologii.

Na podkreślenie zasługuje niezwykły rozwój badań diagnostycznych, częściowo wynikających z reumatologii, w większości przejętych z innych działów medycyny. Chodzi zarówno o immunodiagnostykę, jak i ogromne instrumentarium innych technik. Dużą rolę odegrała integracja reumatologii z ortopedią (reumoortopedia), także ścisłe powiązanie z immunologią (immunoreumatologia).

Drogę do nowoczesności otworzyło odkrycie roli paciorkowców beta – hemolizujących, co zdecydowało o profilaktyce, która praktycznie wyeliminowała tę groźną chorobę, ponadto ujawniło fakt występowania zapalenia stawów w nieobecności drobnoustrojów. Powstała pierwsza koncepcja pojawienia się reakcji patogennych na antygeny bakteryjne. Od tego czasu rola reakcji odpornościowych w patogenezie chorób reumatycznych stała się centralnym punktem zainteresowania.

Pierwsze badania dotyczyły odpowiedzi humoralnej. Powstało pojęcie autoimmunizacji i chorób autoimmunologicznych (lata 40. XX w.) (2). Immunoglobuliny stały się przedmiotem intensywnej analizy, zwłaszcza wykrycie autoprzeciwciał immunoglobulinowych (3).

Dalsze obserwacje wpłynęły na rozwój reumatologii. Było to odkrycie w 1940 roku czynnika reumatoidalnego przez E. Waalera i w 1948 roku zjawiska LE przez M. Hargravesa (2). Zadecydowało to o nowym spojrzeniu na reumatoidalne zapalenie stawów (rzs) i toczeń układowy (tu). Entuzjazm dotyczący roli autoprzeciwciał w patogenezie różnych chorób był częściowo uzasadniony, szczególnie rola kompleksów immunologicznych, ale wnioski często zbyt daleko idące.

Od początku lat 50. rozwinęły się na ogromną skalę badania dotyczące roli limfocytów w reakcjach odpornościowych. Zapoczątkowało to odkrycie prze F.J. Millera grasicy jako centralnego układu limfopoetycznego (4). Od tego czasu limfocyt stał się najważniejszą komórką immunologiczną. Zidentyfikowano dwie główne linie tych komórek B i T. Powstał ważny dział immunologii, o szczególnym znaczeniu dla reumatologii zarówno w okresie inicjacji choroby, jak i jej przebiegu. Ważną rolę odegrało odkrycie przez Dumonde’a i wsp. (5) limfokin produkowanych przez limfocyty, będących mediatorami odporności komórkowej. Badania kontynuowane przez Feldmana i Mainiego doprowadziły do ogromnego rozwoju badań cząsteczek biologicznie czynnych, nazywanych przez autorów cytokinami (6).

Równolegle z kierunkiem immunologicznym rozwijały się badania udziału głównego kompleksu zgodności tkankowej HLA w patogenezie niektórych chorób. Okazało się, że antygen HLA-B27 jest patognomoniczny dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (zzsk, Brewerton) (2) i niektórych seronegatywnych zapaleń stawów. W kompleksie II wykryto związek między niektórymi allelami genu DR-β1 a wrażliwością na chorobę i ciężkością przebiegu rzs. To zapoczątkowało poszukiwania genów „wrażliwości” poza układem HLA i doprowadziło do koncepcji wielogenowej tych chorób. Udało się zidentyfikować szereg genów związanych z rzs, również odpowiedzialnych za reakcję na leki (7, 8). Nie powiodło się dotychczas wykrycie „genu etiologicznego” w żadnej chorobie układowej tkanki łącznej. Dużym natomiast zaskoczeniem było stwierdzenie, że genom może być modyfikowany bez zmian w strukturze DNA i efekt ten pojawia się w komórkach potomnych.

Obecnie w centrum uwagi znajdują się mechanizmy patogenetyczne, szczególnie analizowane w rzs. Nieznana etiologia tej choroby prowadzi do paradoksalnego wniosku, że jest to choroba „bez etiologii”. Proces chorobowy byłby następstwem zaburzeń mechanizmów regulacyjnych w chorobie o podłożu wielogenowym, a różne nieswoiste czynniki środowiskowe prowadziłyby do złożonego procesu aktywacji. Hipotetyczną koncepcję przedstawia schemat na rycinie 1.

Interpretacja złożonego patomechanizmu jest trudna. Przypuszczalnie ważną rolę w kontroli choroby odgrywają słabo w ewolucji wykształcone mechanizmy obrony. Mogą na to wskazywać nowo poznane cząsteczki modyfikujące proces zapalny (9).

Niezależnie od rozwoju badań podstawowych rozwijała się terapia reumatologiczna. Jej początek to pozornie banalne odkrycie czynnej substancji przeciwbólowej i przeciwgorączkowej w korze wierzby (Hoffmann – 1898 r.) (10). Otrzymana na drodze chemicznej acetylowana pochodna kwasu salicylowego (aspiryna) okazała się bardzo skutecznym lekiem przeciwzapalnym. Jej zastosowanie poprawiło dramatycznie sytuację chorych. Aspiryna stała się uniwersalnym lekiem przeciwreumatycznym przez ponad pół wieku.

Kontynuowana idea i produkcja leków syntetycznych określanych jako niesteroidowe trwa do dziś. Ich liczba zwiększyła się do kilkudziesięciu. Mechanizm działania został bliżej poznany dzięki odkryciu drogi metabolicznej kwasu arachidynowego i identyfikacji enzymów produkujących czynne substancje biologiczne w postaci prostaglandyn i leukotrienów. Odkrycie przez Vane’a izoenzymów cyklooksygenazy tj. COX-1 i COX-2 przyczyniło się do poznania mechanizmów farmakokinetycznych prostaglandyn (2). W ostatnich latach poznano dokładnie aspekty działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych, ich korzyści i zagrożenia.

Duża grupa syntetycznych leków przeciwzapalnych nie wpłynęła w sposób zasadniczy na modyfikację przebiegu przewlekłych zapaleń stawów. Stało się to bodźcem do rozwoju innych związków, które wpłynęły na poprawę rokowania, zwłaszcza w rzs. Należy tu wymienić najważniejsze preparaty, m.in. sole złota (stosowane od lat 30.) i leki o różnej strukturze chemicznej działające na poszczególne ogniwa procesu zapalnego. Do dziś leki te zwane modyfikującymi znajdują szerokie zastosowanie, szczególnie metotreksat (od 1956 roku jako ametropteryna (11, 12). Ważną rolę w terapii odegrały glukokortykoidy wprowadzone do leczenia rzs w roku 1949 przez Hencha i wsp. (13).

Glukokortykoidy weszły na stałe do terapii chorób układowych tkanki łącznej, poprawiając ich rokowanie. W małych dawkach uznane zostały za lek modyfikujący w rzs. Znaczny postęp odnotowano szczególnie w toczniu układowym i zapaleniu naczyń, po wprowadzeniu terapii pulsacyjnej zastosowaniem cyklofosfamidu i glukokortykoidów.

Po lekach niesteroidowych, modyfikujących i glukokortykoidach nastąpiła era leczenia biologicznego. Dzięki wprowadzeniu pod koniec lat 80. technik biotechnologicznych stało się możliwe stosowanie preparatów antycytokinowych i przeciwciał monoklonalnych przeciw receptorom limfocytów (interleukina-1, interleukina-6, TNF-α, anty-CD20) oraz preparatów kostymulujących (14-17). Leki biologiczne określono nazwą celowanych „targeting”. Termin ten odnosi się do reakcji z określoną cząsteczką biologiczną, a nie do efektu, gdyż ma on charakter pleiotropowy (18). Ten kierunek terapii dał duży komfort chorym, dzięki licznym remisjom klinicznym. Do zjawisk ujemnych należą wysokie koszty leczenia, nieprzewidywalna reakcja indywidualna i trudne nieraz do oceny efekty odległe.

Wszystkie terapie z zastosowaniem związków syntetycznych łącznie z terapią biologiczną dają efekt objawowy z różnym zakresem częściowej lub całkowitej remisji klinicznej. Na uwagę zasługuje fakt, że terapie te spowodowały zwiększenie czasu przeżycia chorych i zmniejszyły liczbę powikłań. Nie udało się jednak uniknąć różnych objawów niepożądanych.

Nasuwa się pytanie, czy istnieje możliwość bardziej radykalnej i skutecznej ingerencji w mechanizm patogenetyczny, szczególnie chorób układowych. Od wielu lat są dyskutowane różne opcje w rzs. Nie może być tutaj realizowana terapia genowa ze względu na skomplikowany problem wrażliwego genotypu. Próby przeszczepu komórek hemopoetycznych, po uprzedniej immunosupresji prowadziły do poprawy klinicznej w rzs, kończącej się jednak niepowodzeniem. Lepsze wyniki uzyskano w twardzinie układowej. Przyczyną niepowodzenia jest fakt, że defekty genetyczne występują na bardzo wczesnym etapie rozwoju ontogenetycznego. Ponadto przeżywają oporne komórki (np. długo żyjące plazmocyty), które przywracają dawny ład biologiczny generujący chorobę. Wieloletnie wysiłki zmierzające do uzyskania tzw. szczepionki autoimmunologicznej prowadzone na modelu doświadczalnego zapalenia mózgu i rdzenia nie powiodły się ze względu na brak skuteczności i powikłania.

Trudno przewidzieć, jaka będzie przyszłość reumatologii. Ważną rolę odegra status dyscypliny, która ma duże tradycje historyczne i medyczne. Powstaje problem, czy reumatologia może funkcjonować w obecnej formie, czy też powinna ulec dezintegracji na reumatologię klasyczną (układ ruchu) i internistyczną (choroby tkanki łącznej). Na pewno istnieją obszary zainteresowania „granicznego” dzielonego z interną i immunologią kliniczną (we właściwym tego słowa znaczeniu).

W naukach podstawowych należy spodziewać się dużego postępu w immunobiologii i genetyce (19, 20). Nie można określić, w jakim stopniu będzie to wykorzystane w praktycznej reumatologii. Postęp zależy często od różnych zdarzeń „spontanicznych”. Pogłębienie znajomości patogenezy chorób, zwłaszcza tam gdzie nie udało się wykryć genu (genów) „etiologicznego” – pozwoli na lepsze wykorzystanie działań terapeutycznych. Chodzi głównie o interpretację zmian, jakie zachodzą w sieci cytokinowej w przebiegu terapii biologicznej. Nadal bardzo złożona jest patofizjologia komórek uczestniczących w zapaleniu nie tylko wynikająca z ich interakcji, ale i ze zmian ich genotypu (21, 22).

W dzisiejszych warunkach nie można pominąć integracji kliniki z teorią, ta pierwsza prezentuje „twórczą wyobraźnię” (creative imagination), druga stanowi „wyrafinowane myślenie” (sophisticated basic science).

Niestety wiele nawet elementarnych spraw nie jest wyjaśnionych. Chodzi m.in. o informacje epidemiologiczne dotyczące zachorowalności, dynamiki i występowania chorób (wzrost, spadek), liczby chorych o złej prognozie, skali chorób wtórnych „polekowych” i innych. W szeregu krajach europejskich takie informacje wynikają z danych ośrodków referencyjnych, z profilowanych badań wieloośrodkowych, a także z raportów kas chorych.

Obecnie nieproporcjonalnie dużo czasu poświęca się ustaleniom ram diagnostycznych i terapeutycznych wyrażanych procedurami, kryteriami, schematami, algorytmami, rekomendacjami, itp., co często stanowi temat zastępczy i wprowadza w zakłopotanie lekarzy. U nas istnieją szczególne warunki do prowadzenia badań o dużym znaczeniu praktycznym, dzięki szerokiemu dostępowi do materiału chorych, niespotykanemu w innych krajach europejskich. Musimy jednak pamiętać, że ocena wszelkich zjawisk dokonywana wyłącznie przy zastosowaniu analiz statystycznych, choć nie budzi zastrzeżeń metodologicznych, nie zawsze przystaje do oceny biologicznej (23).

Niewątpliwie w medycynie praktycznej największe znaczenie ma konkretna wiedza i swoboda myślenia. Jeżeli wykraczamy w erę indywidualnego podejścia do pacjenta i do leczenia to znajdujemy się bliżej prawdy odzwierciedlającej rzeczywistość. Alexis Carrel zatytułował swoją książkę – „Człowiek istota nieznana” (1935), można to sparafrazować „chory istota nieznana”. Problem w tym jak zapełnić niewiedzę.