Kanały jonowe są wyspecjalizowanymi białkami błony komórkowej, które są odpowiedzialne za szybki transport jonów do wnętrza i z wnętrza komórki. Kanały jonowe są odpowiedzialne m.in. za tworzenie potencjału spoczynkowego, potencjału czynnościowego, transmisji synaptycznej oraz biorą udział w regulacji objętości komórki. Kanałopatiami nazywamy genetycznie uwarunkowane lub nabyte zaburzenia funkcjonowania białek kanałów jonowych (18, 30, 41, 44, 51, 66). W szerokim pojęciu patofizjologicznym kanałopatie mogą dotyczyć wszystkich narządów i układów, w komórkach których obecna jest ekspresja kanałów jonowych. Przykładami takich kanałopatii są np. mukowiscydoza, gdzie dochodzi do zaburzeń funkcjonowania kanału chlorkowego, zespół Barterra – wrodzona tubulopatia nerkowa związana z zaburzeniem kanału K⁺ typu GIRK (51) oraz wrodzone zespoły zaburzeń wydzielania insuliny związane z zaburzeniem kanałów jonowych K⁺ ATP-zależnych (2). Na potrzeby niniejszego artykułu zostaną omówione kanałopatie dotyczące przede wszystkim zaburzeń bioelektrycznych neuronów. Kanałopatie ogólnie można podzielić na trzy główne kategorie: wrodzone, autoimmunologiczne i transkrypcyjne. Kanałopatie wrodzone wynikają z mutacji w obrębie genów dla danego kanału, czego efektem jest nieprawidłowe funkcjonowanie kanału. Przykładem takiej kanałopatii jest np. miotonia wrodzona Thomsena, gdzie dochodzi do mutacji w obrębie genu dla kanału chlorkowego typu CLCN1 (67). Neuronalne kanałopatie wrodzone są przyczyną dużej grupy chorób neurologicznych, do których nalezą między innymi rodzinna migrena połowiczoporaźna, napadowe ataksje i ataksja postępująca (SCA6), wrodzona głuchota oraz rzadkie zespoły padaczek rodzinnych (tab. 1). W przypadku kanałopatii autoimmunologicznych przyczyną zaburzeń funkcjonowania kanału jest obecność specyficznych przeciwciał przeciwko kanałom jonowym. Klasycznym przykładem tego rodzaju kanałopatii jest miastenia. Inne kanałopatie autoimmunologiczne to zespół miasteniczny Lamberta-Eatona, neuromiotonia (zespół Isaacsa) oraz limbiczne zapalenie mózgu (18). Kanałopatie transkrypcyjne związane są z nieprawidłową ekspresją poszczególnych typów kanałów w obrębie komórki, co zmienia właściwości bioelektryczne komórki, prowadząc do ich nadmiernej pobudliwości i generowania patologicznych wyładowań. Przykładem tego rodzaju kanałopatii są zmiany ekspresji kanałów Na⁺ typu SCN10/11A po uszkodzeniu nerwu obwodowego i w przebiegu niektórych neuropatii (12, 21, 22). Uważa się, że zmiany ekspresji kanałów Na⁺ pierwszorzędowych neuronów w grzbietowych zwojach czuciowych leżą u podstaw dodatnich objawów neuropatycznych. Także w przypadku neuronów OUN dochodzi do zmian w ekspresji kanałów jonowych. Ma to miejsce np. w obrębie kory mózgowej bezpośrednio sąsiadującej z ogniskiem niedokrwiennym. Zmiany w ekspresji kanałów w tkance otaczającej ognisko niedokrwienne mogą być odpowiedzialne za epileptogenezę (19, 38). W wielu innych schorzeniach neurologicznych dochodzi do zmian ekspresji kanałów jonowych. Najlepiej zbadanym przykładem jest stwardnienie rozsiane, gdzie dochodzi do zmian ekspresji potencjałozależnych kanałów jonowych potasowych (61). Powyższe przykłady dowodzą, jak istotne znaczenie dla patologii układu nerwowego oraz innych układów mają kanały jonowe. Postęp, jaki dokonał się w biologii molekularnej, genetyce, elektrofizjologii i biofizyce znacznie przyczynił się do zrozumienia patomechanizmów kanałopatii. Badania nad kanałami jonowymi są nadal jedną z najbardziej prężnie rozwijających się dziedzin neurobiologii.

Kanałopatie wrodzone dotyczące neuronów powodują przede wszystkim zaburzenia potencjału spoczynkowego oraz powstawania i propagacji potencjału czynnościowego, co powoduje nadmierną pobudliwość błon komórkowych i generowania dodatkowej aktywności elektrycznej lub funkcjonalną inaktywację komórek pobudliwych.

Kanały jonowe możemy klasyfikować w oparciu o selektywność kanału, czynnik kontrolujący otwarcie kanału (gating), właściwości kinetyczne i farmakologiczne prądu oraz homologię sekwencji aminokwasów w pierwszorzędowej strukturze kanału. Istniejące współczesne klasyfikacje potencjałozależnych kanałów jonowych opierają się przede wszystkim na technikach genetycznych opierających się na homologii sekwencji aminokwasów w podjednostkach α kanałów jonowych.

Z punktu widzenia właściwości bioelektrycznych komórek pobudliwych najistotniejsze dla ich prawidłowego funkcjonowania są potencjałozależne kanały jonowe, których krótka charakterystyka zostanie w niniejszym podrozdziale przedstawiona. Większość potencjałozależnych kanałów jonowych zbudowana jest z kilku podjednostek, z których główną tworząca właściwy kanał jest podjednostka α. Podjednostkę α kanałów Ca⁺⁺ i Na⁺ tworzą 4 jednakowe domeny (I-IV) zbudowane każda z 6 segmentów przezbłonowych (S1-S6). Segment S4 pełni funkcję czujnika (voltage sensor) potencjału błonowego. Pętle łączące segmenty S5-S6 w każdej domenie podjednostki α1 pełnią funkcje filtra selektywności dla jonów (9, 10, 24). W przypadku kanałów jonowych K⁺ główny kanał tworzy tetramer czterech jednakowych podjednostek będących produktem tego samego genu, których budowa przypomina budowę domen I-IV w kanałach Na⁺ i Ca⁺⁺. Podjednostka kanału jonowego potasowego ma 6 przezbłonowych łańcuchów S1-S6, z których łańcuch S4 zawiera czujnik potencjału, a pętle łączące segmenty S5-S6 pełnią funkcje filtra selektywności. Nieco odmienną budowę mają kanały K⁺ dokomórkowe prostownicze (inward rectifiers), których podjednostki zbudowane są z dwu segmentów przezbłonowych. Z punktu widzenia fizjologii kanału podjednostka α1 (lub jej tetramer), tworząca właściwy kanał jonowy, jest najistotniejsza. Podjednostki dodatkowe β, γ, α₂ i δ pełnią funkcje modulujące właściwości podjednostki α. W skład kanału Na⁺ wchodzą 1 lub 2 dodatkowe podjednostki β (znane są 4 izoformy podjednostki β1). W kanałach neuronalnych występują izoformy β1-4, w kanałach mięśniowych wyłącznie podjednostki β1.

W kanałach Ca⁺⁺ występują dodatkowo: 1 podjednostka β (4 izoformy), podjednostka γ (8 izoform) i podjednostka α₂δ, która jest produktem jednego genu, który ulega potranslacyjnej obróbce z utworzeniem dwu podjednostek, które są następnie łączone mostkiem dwusiarczkowym. Dodatkowe podjednostki mogą modyfikować właściwości kinetyczne kanału, wpływając na charakterystykę aktywacji i inaktywacji kanału oraz mogą zmieniać jego wrażliwość na zmianę potencjału błonowego. Dodatkowe podjednostki są zazwyczaj produktami różnych genów. Obróbka potranslacyjna produktów kilku genów tworzy właściwy zbudowany z kilku podjednostek funkcjonalny kanał jonowy (9, 10, 24). Wszystkie potencjałozależne kanały jonowe wykazują dużą homologię w swej sekwencji aminokwasów podjednostki α co sugeruje, że w rozwoju filogenetycznym powstały one z jednego genu prekursorowego, który tworzył tzw. kanał pierwotny.

Współczesna klasyfikacja kanałów jonowych opiera się na analizie sekwencji genów kodujących podjednostkę α poszczególnych podtypów kanałów jonowych. Klasyfikacja ta nosi nazwę HGNC od angielskiego skrótu (HUGO – Human Gene Nomenclature Committee) (16). W przypadku klasyfikacji HGNC pierwsza litera charakteryzuje selektywność kanału, dwie kolejne oznaczają kanał (channel – CN) cyfra oznacza rodzinę, a litera podtyp jednostki kanału. Przykładowe oznaczenie potencjałozależnego kanału jonowego Na⁺: SCN1A (Sodium ChaNnel rodzina 1 podjednostka Alfa) oznacza gen dla podjednostki α. Oznaczenie SCN1B oznacza gen dla podjednostki β. Współczesna klasyfikacja opiera się o homologię genów dla podjednostki α.

Potencjałozależne kanały jonowe Na⁺ dzielą się na kilka podtypów ze względu na sekwencję aminokwasów, właściwości farmakologiczne i kinetykę prądów jonowych przez nie przewodzonych. Kanały typu SCN1A, SCN2A i SCN8A występują głównie w neuronach. Prądy przez nie przewodzone charakteryzują się szybką kinetyką oraz blokowaniem przez tetrodotoksynę (TTX) w stężeniach nanomolowych (47, 48). Ich główną funkcją fizjologiczną jest udział w generowaniu I fazy potencjału czynnościowego. Kanały typu SCN3A występują głównie w okresie prenatalnym, a ich ekspresja w wieku dorosłym występuje po uszkodzeniu aksonu neuronu i prowadzi do nadpobudliwości pierwszorzędowych neuronów czuciowych. Kanały typu SCN4A występują głównie w mięśniach poprzecznie prążkowanych, charakteryzują się szybką kinetyką prądów oraz są blokowane przez TTX w stężeniach nanomolowych. Kanały te biorą udział w generacji potencjału czynnościowego w błonie komórkowej mięśnia szkieletowego. Kanały typu SCN5A występują głównie w kardiomiocytach, charakteryzują się szybką kinetyką oraz niewrażliwością na TTX w stężeniach nanomolowych. Pojawiają się one w odnerwionych mięśniach szkieletowych. Kanały typu SCN10A, SCN11A występują głównie w neuronach rdzeniowych zwojów czuciowych. Prądy przez nie przewodzone (tzw. prąd TTX oporny ang. TTX-R, TTX-resistant Na⁺ current) (47) charakteryzują się wolniejszą kinetyką aktywacji oraz niewrażliwością na TTX w stężeniach nanomolowych. W warunkach patologicznych odpowiedzialne są one za generację potencjału czynnościowego i są przyczyną (ich zwiększona ekspresja) spontanicznej aktywności neuronów czuciowych (22).

Kanały wapniowe typu CACNA1A zlokalizowane są przede wszystkim w neuronach na zakończeniach presynaptycznych oraz w dendrytach, ale występują również w komórkach trzustki i przysadki. Ich podstawową funkcją fizjologiczną jest udział w uwalnianiu neurotransmitera na zakończeniu presynaptycznym, są specyficznie blokowane przez ω-agatoksynę IV A i przewodzą wysokoprogowy prąd jonowy wapniowy typu P/Q. Kanały typu CACNA1B zlokalizowane są przede wszystkim w neuronach, w ich zakończeniach presynaptycznych, dendrytach i ciałach komórkowych. Główną funkcją fizjologiczną kanałów CACNA1B jest udział w uwalnianiu neurotransmiterów i w generowaniu potencjału czynnościowego. Kanały te są specyficznie blokowane przez ω-konotoksynę GVI A, przewodzą one wysokoprogowy prąd typu N (ang. Neuronal) (49). Kanały typu CACNA1C zlokalizowane są przede wszystkim w kardiomiocytach i komórkach mięśni gładkich (w ścianach naczyń krwionośnych). Główną funkcją tego typu kanału jest udział w sprzężeniu elektromechanicznym w ww. komórkach. Kanały te są blokowane specyficznie przez pochodne DHP (dihydropirydyny) i przewodzą wysokoprogowy prąd wapniowy typu L (10, 15). Kanały typu CACNA1D występują przede wszystkim w siatkówce, komórkach neuroendokrynnych oraz w komórkach węzła zatokowego i przedsionkowo-komorowego w sercu. Fizjologiczną funkcją tego typu kanału jest udział w uwalnianiu hormonów oraz generowaniu rytmicznej aktywności komórek węzła zatokowego i przedsionkowo-komorowego. Kanały typu CACNA1E występują przede wszystkim w neuronach oraz w sercu, odpowiedzialne są za uwalnianie neurotransmitera i uczestniczą w generacji serii potencjałów czynnościowych oraz w procesach LTP (ang. long term potentiation) i PTP (ang. post tetanic potentiation). Kanały te nie mają specyficznych biologicznych blokerów, są natomiast blokowane przez jony La⁺⁺⁺ i Cd⁺⁺ w stężeniach mikromolowych. Kanały te przewodzą wysokoprogowy prąd typu R (ang. resistant). Kanały typu CACNA1G, CACNA1H oraz CACNA1I charakteryzują się, w odróżnieniu od pozostałych kanałów jonowych wapniowych, niskim progiem pobudzenia i szybką inaktywacją kanału. Kanały te przewodzą niskoprogowy szybko inaktywujący prąd typu T. Kanały te występują przede wszystkim w neuronach wzgórza, gdzie są odpowiedzialne za oscylacyjne wahania potencjału błonowego (39). Kanały te nie posiadają specyficznych blokerów biologicznych i są blokowane przez jony Ni⁺⁺ w stężeniach mikromolowych. Kanały typu CACN1AS występują w kanalikach poprzecznych sarkolemmy komórek mięśniowych (kanaliki T), są odpowiedzialne za sprzężenie elektromechaniczne w mięśniu szkieletowym. Są specyficznie blokowane przez pochodne dihydropridyn i przewodzą w mięśniu szkieletowym wysokoprogowy prąd typu L (15, 44).

Potencjałozależne kanały potasowe tworzą najliczniejszą grupę potencjałozależnych kanałów jonowych. Występuje ponad 40 genów dla tych kanałów. Dokładna klasyfikacja tych kanałów przekracza ramy niniejszego opracowania. Podane zostaną jedynie najważniejsze rodziny i ich przedstawiciele. Kanały jonowe potasowe dzielą się na tzw. rodziny. Pierwszą, najliczniejszą rodzinę tworzy rodzina związana z kanałem typu „shaker”, który po raz pierwszy został wyizolowany z Drosophila melanogaster, w skład tej rodziny wchodzą kanały typu KCNA1-7, 10. Kanały typu KCNA1,2,3,5,6,7,10 przewodzą wolnoaktywujący odkomórkowy prąd prostowniczy typu KDR (ang. Delayed Rectifier), który odpowiedzialny jest za utrzymywanie potencjału spoczynkowego, fazę repolaryzacji i hiperpolaryzacji popobudzeniowej. Kanały KCNA4, KCNC3, KCNC4 oraz KCND1-3 występują w neuronach, komórkach mięśniowych oraz w limfocytach. Przewodzą one szybko inaktywujący prąd typu IA. Rodzina kanałów typu KCNB1-2 wykazuje homologie z kanałami typu „shab”. Rodzina kanałów typu KCNC wykazuje homologie z rodziną kanałów typu „shaw”. Odrębną grupę potencjałozależnych kanałów jonowych potasowych tworzą kanały charakteryzujące się dokomórkowym prostowniczym charakterem (ang. Inward Rectifiers).

Kanały jonowe chlorkowe tworzą heterogenną pod względem budowy, lokalizacji i funkcji grupę kanałów jonowych, które charakteryzują się największą przepuszczalnością dla jonów Cl^-. Kanały jonowe Cl^- są również przepuszczalne dla anionów Br^-, I^- oraz NO₃^-. Kanały jonowe Cl^- zaangażowane są w szereg różnorodnych procesów fizjologicznych, takich jak utrzymanie stałego potencjału błonowego w mięśniach szkieletowych, regulacja objętości komórki oraz organelli wewnątrzkomórkowych (lizosomów) oraz transport przezbłonowy w obrębie nabłonka nefronu (13). W oparciu o homologię sekwencji aminokwasów kanały chlorkowe sklasyfikowano na następujące typy. Kanały CLCN1 obecne przede wszystkim w błonach mięśni szkieletowych, gdzie odpowiedzialne są za wytworzenie potencjału spoczynkowego oraz stabilizację potencjału błonowego. Kanały te otwierane są w czasie depolaryzacji komórki i charakteryzują się dokomórkowym prostowniczym przewodzeniem jonów Cl^-. Zaburzenia funkcjonowania tego kanału powodują miotonię wrodzoną Thomsena i Beckera (66, 67).

Kanały typu CLCN2 są powszechne w wielu typach komórek. Ich funkcją jest udział w regulacji objętości komórki. Otwierane są pod wpływem hiperpolaryzacji, wzrostu objętości komórki i obniżenia wewnątrzkomórkowego pH. Zaburzenia funkcjonowania tych kanałów powodują niektóre formy idiopatycznej padaczki uogólnionej (13, 23). Kanały typu CLCN3 oraz CLCN4 występują w neuronach, nerce, mięśniu sercowym oraz w mięśniach poprzecznie prążkowanych. Zlokalizowane są wewnątrzkomórkowo w endosomach i pęcherzykach synaptycznych. Kanały typu CLCN5 występują głównie w nerce i są odpowiedzialne za transport przezbłonowy – tzw. kanały endosomalne. Kanały typu CLCN6 oraz CLCN7 zlokalizowane są wewnątrzkomórkowo w błonach lizosomów. Osobne rodziny kanałów jonowych Cl^- tworzą kanały chlorkowe odpowiedzialne za transport w kanalikach nerkowych (kanały typu CLCN-KA oraz CLCN-KB), kanały wewnątrzkomórkowe i kanały chlorkowe aktywowane jonami Ca⁺⁺ (kanały typu CLCA) (13).

Punktowe mutacje zmiany sensu w obrębie genu na chromosomie 12 (locus 12p13) dla kanału potasowego KCN1A powodują napadową ataksję typu I (ang. EA-1, Episodic ataxia type 1). Mutacje te zmieniają właściwości kanału jonowego, powodując utratę jego funkcji (ang. LOF – Loss of Function) i zmniejszenie wypływu jonów K⁺ w trakcie repolaryzacji, przez co zwalniają repolaryzację i prowadzą do częściowej depolaryzacji neuronu, powodując tym samym spontaniczne wyładowania neuronu. Zmiany dotyczą kinetyki aktywacji kanału, jego deaktywacji i przesunięcia krzywej inaktywacji zależnej od potencjału błonowego w kierunku potencjałów błonowych bardziej elektroujemnych. Każda z tych zmian kinetyki kanału powoduje zmniejszenie wielkości prądu K⁺ przewodzonego przez te kanały, przy czym redukcja wielkości prądu jest różna dla różnych mutacji. Patomechanizm wiążący napady ataksji z zaburzeniami repolaryzacji błony komórkowej najprawdopodobniej związany jest z zaburzoną czynnością komórek Purkinjego w móżdżku gdzie występuje duża ekspresja kanałów typu KCN1A. Patomechanizm objawów międzynapadowych: neuromiotonii i miokimii związany jest z przetrwałą depolaryzacją błony presynaptycznej α motoneuronu, w trakcie której może dochodzić do niezamierzonych pobudzeń presynaptycznych i nadmiernego uwalniania ACh (18). Choroba dziedziczy się autosomalnie dominująco. Rozpoczyna się zwykle w drugiej dekadzie życia. Klinicznie napadowa ataksja typu I charakteryzuje się krótkotrwałymi, wywołanymi przez emocje, stres lub nagłą zmianę pozycji ciała, napadami zaburzeń móżdżkowych pod postacią: ataksji, zaburzeń równowagi oraz zawrotów głowy bez oczopląsu. Napady mogą trwać od kilku sekund do kilku minut. W okresie międzynapadowym często występują objawy neuromiotonii pod postacią kurczów mięśni oraz miokimii w obrębię twarzy i kończyn. Kliniczne spektrum objawów jest bardzo szerokie od częstych poważnych napadów ataksji współistniejącej z napadami padaczki (55) do postaci z przeważającymi objawami neuromiotonii i miokimii bez napadów ataksji. Fenotyp kliniczny zależy od rodzaju mutacji w obrębie genu dla kanału KCN1A. Leczenie EA-1 polega na stosowaniu fenytoiny i karbamazepiny, acetazolamid jest skuteczny tylko u niektórych rodzin.

Mutacje w obrębie genów dla kanałów jonowych potasowych typu KCNQ1 (locus 11p15.5) oraz kanału typu KCNE1 (locus21q22) powodują zespół Jervell-Lange-Nielsena. Zespół ten klinicznie objawia się wrodzoną głuchotą i zaburzeniami rytmu serca wynikającymi z zaburzenia repolaryzacji kardiomiocytów, czego wykładnikiem jest wydłużenie odcinka QT w EKG. Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny. Mutacje wywołujące chorobę powodują zmniejszenie dokomórkowego prądu prostowniczego typu KDR. Wywołuje to zaburzenia produkcji endolimfy w uchu wewnętrznym oraz zaburzenia repolaryzacji komórki mięśnia sercowego.

Mutacje w obrębie kanału potasowego typu KCNQ4 (locus 1p34) powodują rzadką postać wrodzonej głuchoty. Kanały typu KCNQ4 biorą udział w transdukcji bodźca dźwiękowego w komórkach rzęsatych wewnętrznych w narządzie Cortiego ucha wewnętrznego.

Mutacje w obrębie genu dla kanału jonowego wapniowego typu CACNA1A wywołują trzy alleliczne choroby: rodzinną migrenę z połowiczoporazną (ang. FHM – Familial Hemiplegic Migraine), napadową ataksję typu 2 (ang. EA-2 – Episodic ataxia type 2) oraz ataksję rdzeniowo-móżdżkową typu 6 (ang. SCA6 – Spinocerebellar Ataxia type 6). Kanał CACNA1A tworzy prąd jonowy typu P/Q.

FHM jest związana z mutacjami zmiany sensu w obrębie genu dla kanału CACNA1A. Konsekwencje tych mutacji dla elektrofizjologii kanału są różne, niektóre prowadzą do zwiększenia prądu Ca⁺⁺, niektóre go zmniejszają. Patomechanizm wiążący zaburzenia funkcjonowania kanału z napadami migreny nie jest znany. Rodzinna migrena połowiczoporaźna jest ciężką postacią migreny rozpoczynającą się w pierwszej lub drugiej dekadzie życia z atakami migreny wraz z towarzyszącymi połowiczymi parestezjami, niedowładem kończyn, ataksją tułowia oraz niedowidzeniem połowiczym. Objawy ogniskowe mogą trwać do 24 godzin. W leczeniu stosuje się blokery kanałów wapniowych – werapamil (65). Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący (3, 18, 25, 30).

Napadowa ataksja typu 2 (EA-2) związana jest z punktowymi mutacjami typu „zmiany sensu” w obrębie genu kodującego podjednostkę α kanału jonowego wapniowego. Badania eksperymentalne wykazały, że mutacje typu EA-2 powodują zmniejszenie amplitudy dokomórkowego prądu Ca⁺⁺ (Loss Of Function). Dokładny patomechanizm napadów ataksji nie jest znany.

Występowanie objawów móżdżkowych może wynikać ze stosunkowo dużej ekspresji kanałów typu CACNA1A w komórkach Purkinjego móżdżku. Zaburzenia funkcjonowania kanałów jonowych wapniowych mózgu mogą zmieniać wzorzec generowania potencjałów czynnościowych w komórkach Purkinjego.

Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący (18, 25, 30). Objawy EA-2 pojawiają się pierwszej lub drugiej dekadzie życia. Czynniki wywołujące napad ataksji tułowia, kończyn dyzartrii i oczopląsu są podobne jak w napadowej ataksji typu I: stres fizyczny, emocjonalny. Objawy trwają znacząco dłużej niż w przypadku napadowej ataksji typu I EA-1, od 30 minut do 24 godzin i mogą mieć znaczne nasilenie, prowadząc nawet do zaburzeń świadomości. Miokimie w okresie międzynapadowym występują rzadko. Z czasem mogą rowijać się przetrwałe zaburzenia móżdżkowe, głównie pod postacią oczopląsu. Obserwowane są również objawy zaniku móżdżku, zwłaszcza robaka w badaniu NMR. W leczeniu stosuje się acetazolamid, który u większości chorych przynosi poprawę. W leczeniu stosuje się również z dobrym efektem 4 aminopirydynę (4-AP), która blokuje potencjałozależne kanały jonowe potasowe (56). W okresie międzynapadowym może występować przetrwała ataksja tułowia i zaburzenia równowagi.

Ataksja rdzeniowo-mózdżkowa typu 6 (SCA6) jest chorobą wywołaną mutacją dynamiczną trypletu CAG w części genu odpowiedzialnej za kodowanie C końcowej części podjednostki α kanału wapniowego (14). W odróżnieniu od innych mutacji dynamicznych ta mutacja jest stosunkowo stabilna i nie wywołuje zjawiska antycypacji w następnych pokoleniach. Efektem mutacji jest zmiana wrażliwości na potencjał błonowy kanału Ca⁺⁺ i zaburzenia aktywacji i inaktywacji kanału. Kanałopatia ta prowadzi do zmian zwyrodnieniowych w komórkach Purkinjego i w konsekwencji do zaniku móżdżku. Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Klinicznie SCA6 charakteryzuje się występowaniem w wieku dorosłym objawów móżdżkowych zazwyczaj bez zaburzeń ze strony innych układów. Objawy móżdżkowe postępują powoli, ale mogą powodować trwałą niesprawność (3, 18, 30).

Mutacje w obrębie genu dla niskoporogowego kanału jonowego wapniowego typu T (CACN1A1H) powodują szereg patologii ośrodkowego układu nerwowego. Przykładami chorób neurologicznych spowodowanych mutacjami w obrębie genu dla kanału jonowego wapniowego typu T są wrodzona ślepota zmierzchowa oraz dziecięca rodzinna postać padaczki z napadami nieświadomości (18, 30, 39, 60).

W ostatnich latach pojawia się coraz więcej doniesień o roli kanałów wapniowych typu CACN1A1 w patogenezie innych rzadkich form genetycznej padaczki (19, 28).

Mutacje w obrębie genu dla podjednostki β1 potencjałozależnego kanału jonowego Na⁺ na chromosomie 19 (locus 19q13.1) są odpowiedzialne za wystąpienie rodzinnej postaci padaczki uogólnionej z drgawkami gorączkowymi (ang. GEFS+ – Generalized Epilepsy with Febrile Seizures). Podjednostka β1 reguluje kinetykę podjednostki β (właściwego kanału jonowego Na⁺). W warunkach fizjologicznych podjednostka β1 hamuje aktywację i inaktywację kanału i zmniejsza napływ jonów Na⁺ przez kanał. W przypadku mutacji podjednostki β1 ta funkcja jest zmniejszona, czego efektem jest zwiększony napływ jonów Na⁺ do komórki (GOF) i przetrwała depolaryzacja neuronu, która prowadzi do spontanicznych wyładowań elektrycznych (18, 19, 30, 35).

Mutacje w obrębie genu dla podjednostki α kanału jonowego Na⁺ SCN1A i SCN2A (locus 2q24 i 2q23-q24.3) odpowiednio, w rejonie związanym z czujnikiem potencjału (segment S4) powoduje zaburzenia inaktywacji kanału, czego efektem jest przetrwała depolaryzacja neuronu. Fenotyp kliniczny tych mutacji jest zbliżony do kanałopatii związanej z mutacjami w obrębie genu dla podjednostki β1. Wszystkie te mutacje tworzą grupę padaczek typu GEFS+. Należy podkreślić, że istnieje szerokie spektrum kliniczne w obrębie tych schorzeń (18, 19, 30, 35). Mutacje w obrębie kanału SCN8A wywołują rzadką postać rodzinnej ataksji, a mutacje w obrębie SCN9A rodzinną postać erytromialgii, charakteryzującej się uporczywymi bólami mięśni oraz zaczerwienieniem powłok skóry (35, 64).

Padaczka jest chorobą związaną z napadowym występowaniem zaburzeń bioelektrycznych grupy bądź wszystkich neuronów kory mózgu, którym towarzyszą objawy kliniczne w postaci napadów padaczkowych. Patologiczne, spontaniczne bądź indukowane wyładowania mogą wywodzić się z określonej grupy neuronów (napady częściowe proste), rozprzestrzeniać się na inne rejony kory (napady częściowe wtórnie uogólnione) bądź też dotyczą pierwotnie wszystkich neuronów kory (napady pierwotnie uogólnione). Symptomatologia napadów padaczkowych jest niezwykle złożona i zależy od rejonu kory mózgu, w którym dochodzi do powstania patologicznych wyładowań oraz od propagacji tychże wyładowań. Dokładny opis symptomatologii i klasyfikacji napadów padaczkowych wykracza poza ramy niniejszego rozdziału. Z punktu widzenia zjawisk bioelektrycznych, wyładowanie padaczkowe zawsze związane jest z powstaniem serii wyładowań neuronów wynikające z nadmiernej pobudliwości neuronów. Nadmierna pobudliwość neuronów może wynikać ze zwiększonej per se pobudliwości błony komórkowej bądź też ze zmniejszenia mechanizmów hamujących w obrębie sieci neuronowej. U podstaw pobudliwości błony komórkowej leżą kanały jonowe. Każda zmiana właściwości lub ekspresji kanałów jonowych w obrębie błony komórkowej będzie wpływała na pobudliwość neuronu, efektem czego może być kliniczny napad padaczkowy. Te teoretyczne hipotezy znalazły potwierdzenie w badaniach pewnych rodzinnych postaci zespołów padaczkowych, w których udało się zlokalizować locus mutacji w obrębie genów dla kanałów jonowych. Dysfunkcja kanałów jonowych leży u podstaw wielu opisanych zespołów padaczkowych. Do niedawna uważano, że zaburzenia kanałów jonowych są odpowiedzialne przede wszystkim za wrodzone rodzinne postacie padaczek. Ostatnio pojawia się coraz więcej dowodów na to, że również w przypadku padaczek wtórnych, objawowych dochodzi do dysfunkcji kanałów jonowych, czego efektem jest nadmierna pobudliwość neuronów korowych. Pośrednim dowodem na rolę kanałów jonowych w patogenezie napadów padaczkowych jest skuteczne stosowanie w terapii padaczki substancji, będących blokerami kanałów jonowych. Działanie „stabilizujące” na błonę komórkowych LPP wynika z blokowania poszczególnych typów kanałów jonowych i zmniejszania pobudliwości błony komórkowej.

Pierwszym odkryciem wiążącym zaburzenia kanałów jonowych Na⁺ z zespołami padaczkowymi było odkrycie mutacji w obrębie genu dla podjednostki beta 1 na chromosomie 19 (locus 19q13.1) dla potencjałozależnego kanału jonowego Na⁺ w rodzinie australijskiej z fenotypem padaczki uogólnionej z drgawkami gorączkowymi (ang. GEFS+ – Generalized Epilepsy with Febrile Seizures). Podjednostka β1 reguluje kinetykę podjednostki α (właściwego kanału jonowego Na⁺). W warunkach fizjologicznych podjednostka β1 hamuje aktywację i inaktywację kanału, i zmniejsza napływ jonów Na⁺ przez kanał. W przypadku mutacji podjednostki β1 ta funkcja jest zmniejszona, czego efektem jest zwiększony napływ jonów Na⁺ do komórki (GOF) i przetrwała depolaryzacja neuronu, która prowadzi do spontanicznych wyładowań elektrycznych (18, 19, 30, 35). Ponadto mutacje w obrębie podjednostki beta 1 zwiększają ekspresję podjednostki alfa, zwiększają tym samym gęstość potencjałozależnych kanałów jonowych Na⁺, obniżając tym samym próg pobudzenia neuronu. Klinicznie GEFS+ charakteryzuje: rodzinne występowanie z dziedziczeniem autosomalnym dominującym, drgawki gorączkowe w dzieciństwie i uogólnione napady padaczkowe w wieku dorosłym.

Kolejnym przykładem mutacji powodującej fenotyp GEFS+ są mutacje w obrębie genu dla podjednostki alfa kanału jonowego Na typu SCN1A. Są to zwykle punktowe mutacje zmiany sensu. Uważa się, że mutacje tego typu są odpowiedzialne za około 10% przypadków fenotypu GEFS+. Mutacje te powodują zwiększenie tzw. przetrwałego nieinaktywującego prądu Na⁺, który doprowadza do częściowej depolaryzacji błony komórkowej, co znacznie zmniejsza próg pobudliwości neuronu. Inne mutacje powodują przyspieszoną reaktywację kanału lub przesunięcie tzw. krzywej aktywacji kanału w kierunku potencjałów bardziej elektroujemnych, co sprzyja powstawaniu potencjałów czynnościowych przy mniejszej depolaryzacji błony. Zwolnienie inkatywacji zależnej od czasu powoduje zwiększenie napływu jonów Na do wnętrza komórki, co również powoduje częściową depolaryzację i zmniejsza próg pobudliwości neuronu.

Inne mutacje w obrębie genu dla podjednostki alfa kanału SCN1A typu braku sensu lub zmiany ramki odczytu powodują fenotyp ciężkiej padaczki mioklonicznej u dzieci (ang. Severe Myoclonic Epilepsy in Infant – SMEI, zespół Dravet). Klinicznie padaczka ta charakteryzuje się wczesnym początkiem objawów do 6. miesiąca życia z ciężkimi i nasilającymi się wraz z wiekiem napadami mioklonicznymi z towarzyszącym zaburzeniem rozwoju umysłowego dziecka. Należy podkreślić, że około 90% przypadków tej postaci padaczki jest wywołana mutacjami de novo w obrębie genu dla SCN1A.

Mutacje w obrębie genu dla kanału jonowego SCN2A są rzadką przyczyną wrodzonych zespołów padaczkowych. Mutacje zmiany sensu w genie SCN2A są przyczyną powstania kilku procent fenotypu łagodnych rodzinnych drgawek noworodków (BFNC – Benign Familial Neonatal Convulsions), łagodnego schorzenia charakteryzującego się występowaniem w wieku niemowlęcym napadów padaczkowych, które mogą występować do wieku kilku lat, i które w wieku dorosłym zanikają.

Zaburzenia funkcjonowania kanałów typu T są przyczyną wielu idiopatycznych padaczek dziecięcych i wieku szkolnego. W kilku badaniach pacjentów z idiopatycznymi padaczkami dziecięcymi i młodzieńczymi typu absence wykazano liczne mutacje zmiany sensu w obrębia kanałów jonowych typu T. Mutacje te w większości były mutacjami de novo. Mutacje w obrębie kanałów typu T mają duże implikacje dla właściwości bioelektrycznych mózgu. Wiąże się to zarówno ze specyficznymi właściwościami kanałów typu T, jak również ich szczególną ekspresją. Kanały typu T charakteryzują się niskim progiem aktywacji oraz szybką inaktywacją w czasie. Występują w dużej ilości we wzgórzu. Uważa się, że interakcje pomiędzy niskoprogowymi kanałami typu T we wzgórzu i kanałami typu Ih oraz kanałami typu potasowymi typu GIRK są odpowiedzialne za rytmiczną aktywność neuronów wzgórza. Aktywacja kanałów typu T powoduje wyładowanie serii potencjałów czynnościowych, które mają zdolność do powtarzania się. Efektem tej rytmicznej aktywności jest np. synchronizacja czynności EEG w trakcie fazy III i IV NREM oraz powstanie wrzecion snu. Patologicznie zmieniona aktywność rytmiczna neuronów wzgórza może rozprzestrzeniać się dzięki licznym połączeniom wzgórzowo-korowym na wszystkie rejony kory nieomal równocześnie.

Mutacje zmiany sensu, zmiany ramki odczytu w obrębie genów dla kanałów typu KCNQ2 na chromosomie 20 (locus 20q13.3) oraz genu kanału typu KCNQ3 na chromosomie 8 (locus 8q24) są odpowiedzialne za fenotyp łagodnych rodzinnych drgawek noworodków (BFNC – Benign Familial Neonatal Convulsions). Kanały typu KCNQ2/3 odpowiedzialne są za powstanie niskoprogowego nieinaktywującego się prądu potasowego typu M, którego cechą charakterystyczną jest modulowanie poprzez receptory muskarynowe związane z działaniem podjednostki beta-gamma białek G. Prąd typu M bierze udział w fazie repolaryzacji i hiperpolaryzacji popobudzeniowej w trakcie generowania potencjału czynnościowego. Mutacje powodujące fenotyp BFNC wywołują zmniejszenie amplitudy prądu potasowego typu M. Powoduje to częściową depolaryzację neuronu i sprzyja powstawaniu sponatnicznych wyładowań następczych po fizjologicznym pobudzeniu neuronu. Uważa się, że w trakcie rozwoju znaczenie prądu M w hiperpolaryzacji neuronu zmniejsza się na korzyść innego rodzaju prądu potasowego, tłumaczyłoby to występowanie objawów klinicznych jedynie w wieku niemowlęcym. Klinicznie BFNC charakteryzują się rodzinnym występowaniem w pierwszych tygodniach życia częściowych lub uogólnionych napadów padaczkowych, które ustępują zwykle po 6. tygodniu życia dziecka. Klinicznie napady są heterogenne mogą występować pod postacią zwrotu gałek ocznych, fonacji, zaburzeń postawy ciała i bezdechu. Napady częściowe mogą ewoluować do napadów uogólnionych. Napadom odpowiadają charakterystyczne zapisy EEG. Ryzyko wystąpienia idiopatycznej padaczki w wieku dorosłym wynosi ok 15%. Nowy lek przeciwpadaczkowy retigabina powoduje zwiększenie amplitudy prądu potasowego typu M, zmniejszając tym samym efekt mutacji powodującej BFNC (58).

Rożne mutacje w obrębie genu dla kanału jonowego Cl^- (CLCN2) zostały opisane w rodzinach chorych na młodzieńczą padaczkę miokloniczną, dziecięcą padaczkę z napadami typu absence oraz u pacjentów z uogólnionymi napadami padaczkowymi po przebudzeniu (23). Opisano również rodziny z padaczką skroniową i płata czołowego (13). W Polsce wykryto ostatnio rodzinę, w której mutacja w obrębie kanału jonowego CLCN2 wywoływała proste napady somatosensoryczne i migrenowe bóle głowy (13).