Częstość występowania ChN jest zmienna zależnie od stref geograficznych i wynosi odpowiednio 2-18 przypadków na 100 000 mężczyzn i 1-11 przypadków na 100 000 kobiet. W Polsce odsetek nowych zachorowań szacuje się na kilkanaście nowych przypadków na 100 000 mieszkańców rocznie. NHL są szóstym z kolei nowotworem pod względem częstości występowania, a także śmiertelności spowodowanej chorobami nowotworowymi u osób dorosłych. Większość to rozrosty limfocytów B (86%), rzadziej limfocytów T (12%), natomiast chłoniaki wywodzące się z komórek naturalnej cytotoksyczności (NK) stanowią 2%. Częstość zachorowań stale rośnie (3-4% w skali roku), ale przyczyna tego zjawiska nie jest poznana (1, 2).

Większość chorych na ChN zgłasza się do lekarza z powodu powiększenia węzłów chłonnych i/lub obecności guza w obszarze pozawęzłowym, a także z powodu obecności objawów ogólnych choroby, takich jak gorączka, poty nocne lub utrata masy ciała. Z wyjątkiem chłoniaka Burkitta (BL – Burkitt lymphoma) i chłoniaka wielkokomórkowego rozlanego (DLCL – diffuse large cell lymphoma), węzły chłonne w przebiegu innych ChN powiększają się zazwyczaj powoli. Są zwykle niebolesne, skóra nad nimi pozostaje niezmieniona, rozmiarami przekraczają średnicę 2 cm i wykazują tendencję do zrastania się w pakiety. Niektóre objawy kliniczne zależą od zajęcia procesem chorobowym innych, niż obwodowe węzły chłonne, narządów limfatycznych i pozalimfatycznych. Znaczne, a zwłaszcza szybkie powiększanie się śledziony lub wątroby może wywołać bóle brzucha. Znaczna splenomegalia może prowadzić do niedokrwistości, małopłytkowości i leukopenii. Nacieczenie wątroby może spowodować żółtaczkę. ChN często naciekają szpik kostny, a ich komórki mogą stanowić znaczny odsetek komórek krążących we krwi obwodowej (tzw. obraz białaczkowy chłoniaka). Oprócz zwiększonej leukocytozy, zajęcie szpiku kostnego może objawiać się niedokrwistością i małopłytkowością. Niedokrwistość towarzysząca ChN nie zawsze świadczy o zajęciu procesem chorobowym szpiku. Może być spowodowana zespołem wielu czynników prowadzących do niedokrwistości chorób przewlekłych (ACD – anemia of chronic disorders), niedokrwistością o podłożu hemolitycznym lub sekwestracyjnym w przebiegu powiększenia śledziony (hipersplenizm), a także wskutek ostrej lub przewlekłej utraty krwi w przypadku lokalizacji chłoniaka w obrębie przewodu pokarmowego i/lub towarzyszącej skazy krwotocznej małopłytkowej (1, 2).

Znacznie powiększone węzły chłonne w śródpiersiu mogą spowodować wystąpienie zespołu żyły głównej górnej i pojawienie się płynu w jamach opłucnowych. ChN często rozwijają się w pierścieniu gardłowym Waldeyera i w dalszych odcinkach przewodu pokarmowego, zazwyczaj w żołądku oraz rzadziej w jelicie cienkim i grubym. Często obserwuje się współistnienie zmian nowotworowych w obu odcinkach jelita. Chłoniaki rozwijające się w przewodzie pokarmowym mogą powodować bóle brzucha, krwawienia, objawy niedrożności, zespoły złego wchłaniania. Znaczne powiększenie węzłów chłonnych jamy brzusznej może powodować także ucisk na żyłę główną dolną wywołując wodobrzusze i obrzęki kończyn dolnych. W przebiegu ChN mogą być zajęte węzły chłonne przestrzeni zaotrzewnowej. Z tej okolicy nacieki mogą wnikać do kanału kręgowego powodując ucisk rdzenia i korzeni nerwowych. Objawy neurologiczne pochodzenia obwodowego mogą być także spowodowane naciekami chłoniakowymi i złamaniami patologicznymi kręgów kręgosłupowych, zespołami paraneoplastycznymi i gammapatią monoklonalną. Zajęcie ośrodkowego układu chłonnego może przebiegać z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych, a także w postaci litych nacieków śródmózgowych, do których dochodzi zwykle u chorych z upośledzoną odpornością.

Do innych narządów, w których dochodzi do nacieków chłoniakowych należą skóra, zwłaszcza w przebiegu chłoniaków T-komórkowych, gruczoły wydzielania zewnętrznego, takie jak tarczyca, ślinianka oraz rzadziej serce wraz z osierdziem, nerki i nadnercza, narządy rozrodcze, oko i okolica oczodołowa, gruczoły piersiowe i inne (1, 2).

Część chorych z ChN zgłasza występowanie objawów ogólnych choroby, w tym stanów gorączkowych, potów nocnych i chudnięcia. W przypadku ich wystąpienia, istotne jest wyłączenie innych przyczyn poza podstawową chorobą nowotworową. Jest to szczególnie trudny problem diagnostyczno-różnicowy, gdyż większość chorych z ChN wykazuje upośledzenie odporności od początku trwania choroby, nasilone dodatkowo stosowaną chemio- i immunoterapią. Stany upośledzenia odporności humoralnej i komórkowej predysponują chorych z ChN do zwiększonej zapadalności na infekcje o różnej, nierzadko złożonej i atypowej etiologii (1, 2).

Dane z wywiadu, badania przedmiotowego i badań laboratoryjnych mogą stanowić jedynie sugestie dla rozpoznania lub wykluczenia ChN. Badaniem rozstrzygającym jest w każdym przypadku badanie histopatologiczne. Jednak przeprowadzenie wstępnej diagnostyki różnicowej jest konieczne dla podjęcia decyzji o zakwalifikowaniu chorego do chirurgicznej biopsji diagnostycznej. Powiększenie węzłów chłonnych towarzyszy wielu chorobom, ale najczęściej jest wynikiem zakażenia. Zakażenia bakteryjne wywołują zwykle miejscową limfadenopatię, podczas gdy infekcje wirusowe (CMV, EBV, Herpes virus, HIV) często prowadzą do zmian uogólnionych. Choroby powodowane przez pierwotniaki (toksoplazmoza, pełzakowica, amebioza, schistosomatoza), poza uogólnioną limfadenopatią, prowadzą często do powiększenia śledziony. Odczyn węzłowy i śledzionowy obserwuje się także w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej (toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów) i reakcji polekowych (hydantoina, PAS). Za odczynowym charakterem zmian przemawia zwykle nagły początek z gorączką oraz stwierdzenie innych objawów zakażenia miejscowego, choroby zakaźnej lub autoimmunologicznej. Węzły chłonne są nieznacznie powiększone, miękkie, ruchome, tkliwe, a skóra nad nimi może być zaczerwieniona. Za nowotworowym charakterem zmian przemawia zwykle podstępny początek choroby, obecność węzłów chłonnych o większych rozmiarach, niebolesnych, twardych, o ograniczonej ruchomości z tendencją do zrastania się z podłożem i łączenia w pakiety. W przypadku powiększonych węzłów chłonnych śródpiersia po jednej stronie lub przy wyraźnie zaznaczonej asymetrii należy brać pod uwagę gruźlicę i raka oskrzela, a przy zmianach obustronnych sarkoidozę. W przypadku izolowanego powiększenia węzłów chłonnych jamy brzusznej, należy wykluczyć nowotwory żołądka i jelit, a także brzuszną lokalizację gruźlicy. Izolowane powiększenie śledziony, zwłaszcza znacznego stopnia, rzadko ma charakter odczynowy. Po wykluczeniu zaburzeń krążenia w obrębie żył wątrobowych, żyły wrotnej i śledzionowej, z dużym prawdopodobieństwem należy brać pod uwagę obecność chłoniaka. W przypadku występowania jedynie objawów ogólnych choroby, należy w pierwszej kolejności wykluczyć zakażenie. Rozpoznanie ChN jest bardzo mało prawdopodobne, jeśli objawom tym nie towarzyszy limfadenopatia, hepatosplenomegalia i/lub obecność zmian w innych narządach (1, 2, 3).

Ostateczne rozpoznanie ChN opiera się wyłącznie na badaniu histopatologicznym. W tym celu należy pobrać cały węzeł chłonny lub fragment zajętego narządu. Klasyczną ocenę histopatologiczną po barwieniu hematoksyliną i eozyną należy rozszerzyć o badanie immunofenotypowe z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych. Pozwala ono na różnicowanie chłoniaków od zmian odczynowych, a także od nowotworów wywodzących się z innych tkanek. Badanie immunofenotypowe pozwala także na ocenę przynależności liniowej danego klonu chłoniakowego, tj. B-komórkowego (markery pan-B: CD19, CD20, CD22, CD79a), T-komórkowego (markery pan-T: CD2, CD3, CD7) lub komórek NK (CD16, CD56) oraz na bardziej szczegółową ocenę w zakresie linii B- (CD5, CD10, CD23) i T-komórkowej (CD4, CD8). Niekiedy diagnostykę uzupełnia się badaniami cytogenetycznymi i molekularnymi (1, 2, 3).

Wybór metody leczenia ChN zależy od typu histopatologicznego (tab. 1) i stopnia zaawansowania klinicznego oraz od obecności określonych czynników rokowniczych na początku choroby. Ocena stopnia zaawansowania choroby według skali Ann Arbor (tab. 2) i czynników rokowniczych wchodzących w zakres Międzynarodowego Indeksu Prognostycznego (IPI – International Prognostic Index) (tab. 3) jest bardzo ważna nie tylko dla wyboru leczenia pierwszej linii, ale ich powtórna ocena po zakończeniu leczenia pozwala także określić jego skuteczność i dalsze postępowanie terapeutyczne. U chorych z chłoniakami grudkowymi (FL – follicular lymphoma), wskaźnik IPI jest mniej przydatny niż w innych podtypach ze względu na niewielką liczbę chorych w grupie o niskim ryzyku i stosunkowo małą różnicę pomiędzy przeżyciem chorych w grupie o pośrednim i wysokim ryzyku. Dla tego podtypu chłoniaka opracowano wskaźnik rokowniczy FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index), który w miejsce liczby zmian pozawęzłowych IPI wprowadza poziom hemoglobiny (tab. 4) (4, 5).

Powolne ChN to grupa nowotworów, w której przeżycie chorych bez leczenia wynosi od kilku do kilkunastu lat. Występują głównie u osób w starszym wieku, zwykle od początku przebiegają z uogólnioną limfadenopatią, nacieczeniem szpiku kostnego i obecnością komórek chłoniakowych we krwi obwodowej oraz nierzadko z zajęciem wątroby i śledziony. Rzadziej występują objawy ogólne choroby. Do grupy tej zaliczamy większość chłoniaków B-komórkowych, w tym FL, przewlekłą białaczkę limfocytową/chłoniak z małych limfocytów (CLL/SLL), białaczkę prolimfocytową (PLL), chłoniaka limfoplazmocytowego/chorobę Waldenstroma (LPL/MW), chłoniaka z komórek strefy brzeżnej (MZL), w tym systemu MALT (MALT – mucosa-associated lymphoid tissue) oraz niektóre chłoniaki linii T (ziarniniak grzybiasty, zespół Sézary’ego, białaczka z ziarnistych limfocytów). Wspólną cechą większości chłoniaków powolnych jest możliwość ich histopatologicznej transformacji w chłoniaki o dużym stopniu złośliwości, które wymagają leczenia jak postacie agresywne (1, 2, 5).

W ChN o małym stopniu złośliwości dostępne metody terapeutyczne nie umożliwiają wyleczenia. Wyjątkiem jest ograniczona lokalizacja procesu nowotworowego (I/II wg skali Ann Arbor). W tym stadium zaawansowania obserwuje się niekiedy spontaniczną regresję choroby lub możliwe jest wyleczenie za pomocą antybiotykowej eradykacji pierwotnego czynnika etiologicznego (np. Helicobacter pylori w przebiegu chłoniaka MALT żołądka) i/lub chirurgicznego usunięcia pierwotnego ogniska chłoniakowego (np. śledziony w przebiegu śledzionowej postaci MZL lub tarczycy/ślinianki w przebiegu MZL/DLCL), z uzupełniającą radio- i/lub chemioterapią. W tej grupie chorych najkorzystniejszym wydaje się podanie skróconego do około 3-4 cykli immunochemioterapii według zasad podanych poniżej, z następczą radykalną radioterapią obszarów pierwotnie zajętych (IF-RT – involved field radiotherapy). Należy dodać, że takie postępowanie nie jest jeszcze poparte wynikami badań randomizowanych, które są obecnie w toku (5).

W zdecydowanej większości przypadków chłoniaków powolnych, proces nowotworowy jest od początku zaawansowany (III-IV wg skali Ann Arbor). W przypadkach, które nie wymagają natychmiastowego rozpoczęcia leczenia, należy wstrzymać się z jego rozpoczęciem do czasu progresji choroby (strategia „watch and wait”). Wskazaniem do rozpoczęcia terapii może być pojawienie się objawów ogólnych choroby (gorączka, poty, chudnięcie), znaczne powiększenie węzłów chłonnych i/lub narządów wewnętrznych (hepatosplenomegalia), istotne nacieczenie szpiku kostnego oraz klinicznie „złośliwa” lokalizacja chłoniaka. Wybór leczenia I linii budzi bardzo liczne kontrowersje. Wprawdzie wyniki badań randomizowanych wskazują jednoznacznie na korzyść wynikającą z dołączenia do chemioterapii przeciwciała monoklonalnego (MoAb) przeciwko antygenowi CD20 – rytuksymabu (Rx), jednak optymalny schemat w tym skojarzeniu nie został jeszcze ustalony. Udowodniono, że dołączenie Rx poprawia wyniki (w zakresie całkowitego odsetka odpowiedzi, odsetka całkowitych remisji, przeżycia wolnego od progresji) w skojarzeniu z różnorodnymi schematami chemioterapii (tab. 5). Planując ewentualne leczenie analogami puryn (fludarabina, kladrybina), należy pamiętać, że schematy te wykazują podobną jak CVP (cyklofosfamid-Cy, winkrystyna-Vcr, prednizon), czy CHOP (Cy, doksorubicyna-Dox, Vcr, prednizon) skuteczność, natomiast ich toksyczność jest prawdopodobnie wyższa. Odnosi się ona szczególnie do długotrwałych cytopenii i głębokiego upośledzenia odporności przez okres wielu miesięcy od zakończenia leczenia. Istotnym jest również to, że u chorych leczonych uprzednio analogami puryn, występują często problemy z uzyskaniem odpowiedniej liczby komórek CD34 w trakcie mobilizacji przed wysokodawkowaną chemioterapią wspomaganą autologicznym przeszczepieniem macierzystych komórek krwiotwórczych (auto-HSCT – autologous hematopoietic stem cell transplantation). Zatem leczenie analogami puryn należy zarezerwować dla chorych, u których leczenie auto-HSCT nie jest w przyszłości brane pod uwagę (6, 7, 8, 9).

Reasumując, obecnie najwłaściwszym postępowaniem indukującym odpowiedź u chorych z zaawansowanym ChN powolnym jest immunochemioterapia, oparta o schemat R-CVP lub R-CHOP, natomiast u chorych, u których nie jest planowana intensyfikacja auto-HSCT, należy uznać za równorzędne schematy z analogami puryn, takie jak R-F, R-FC, czy R-CCdA (tab. 5). Liczba cykli powinna mieścić się pomiędzy 4 i 8, ale nie więcej niż 2 cykle po uzyskaniu maksymalnej odpowiedzi na leczenie. Obecnie opublikowane wyniki badań randomizowanych udowodniły, że leczenie podtrzymujące Rx u chorych z FL przedłuża czas do progresji choroby. W dwóch badaniach uzyskano wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, co w leczeniu FL jest przełomem. Stąd w chwili obecnej, istnieją przesłanki do stosowania leczenia podtrzymującego Rx w tym podtypie chłoniaka (10). W razie nawrotu po czasie krótszym niż 12 miesięcy zaleca się zastosowanie chemioterapii z użyciem innych niż w poprzedniej linii cytostatyków. Jeśli natomiast progresja ma miejsce w czasie dłuższym niż 12 miesięcy, warto rozważyć leczenie według schematu, w którym uzyskano wcześniejszą remisję choroby.

Celem zwiększenia efektu leczniczego przeciwciała anty-CD20, modyfikuje się jego cząsteczkę poprzez sprzężenie z radionuklidem, jakim może być Itr⁹⁰ lub J¹³¹. Radioimmunoterapia posiada jednak dość istotne ograniczenia, które sprowadzają się do postaci ChN wykazujących nie tylko obecność antygenu CD20, ale także przebiegających bez zajęcia szpiku kostnego lub z infiltracją, która nie przekracza 25% komórek jednojądrowych. Takie ograniczenia mają na celu uniknięcie jatrogennej aplazji szpiku (11, 12). Zastosowanie immunoterapii w chłoniakach T-komórkowych ma mniejsze znaczenie, a najczęściej stosowanym przeciwciałem jest MoAb skierowane przeciwko antygenowi CD52. Głównym wskazaniem dla przeciwciała anty-CD52 jest T-komórkowa PLL, a ostatnio także oporne postaci CLL/SLL, które również mogą posiadać na powierzchni komórek chłoniakowych antygen CD52 (13, 14).

Intensywna chemioterapia wspomagana auto-HSCT lub allogenicznym przeszczepieniem macierzystych komórek krwiotwórczych (allo-HSCT) nie należy do rutynowych sposobów leczenia chłoniaków powolnych. Wyjątkiem mogą być młodzi chorzy z FL w okresie pierwszego lub kolejnego nawrotu choroby, u których można rozważyć intensyfikację leczenia z wykorzystaniem auto-HSCT (15). W przypadku allo-HSCT, największe nadzieje wiąże się natomiast z wykorzystaniem procedury niemieloablacyjnej (RIC – reduced-intensity conditioning), zwłaszcza u chorych z CLL/SLL wysokiego ryzyka cytogenetycznego (16).

Agresywne ChN to grupa nowotworów, w której przeżycie chorych bez leczenia wynosi od kilku do kilkunastu miesięcy. Do tej grupy zaliczamy chłoniaki B-komórkowe, w tym chłoniaka rozlanego z dużych komórek (DLCL) i jego warianty histopatologiczne oraz chłoniaka z komórek płaszcza (MCL – Mantle cell lymphoma) oraz większość obwodowych chłoniaków T-komórkowych. Większość z nich występuje z podobną częstością u osób młodych, w średnim i starszym wieku. Najczęstszym podtypem jest DLCL, którego początek obejmuje zwykle pojedynczy region węzłowy lub pozawęzłowy, ale nieleczony szybko szerzy się drogą naczyń krwionośnych i limfatycznych do odległych węzłów chłonnych i innych narządów. Chłoniakom agresywnym często towarzyszą objawy ogólne choroby. Rzadziej natomiast, z wyjątkiem MCL i chłoniaków T-komórkowych, dochodzi do naciekania szpiku kostnego i krwi obwodowej (1, 2).

Chłoniaki o dużym stopniu złośliwości cechuje znaczna chemiowrażliwość. Odsetek uzyskiwanych całkowitych remisji (CR) przekracza 60%, a wyleczeń około 40-50%. Zaobserwowano jednak, że u chorych z DLCL z co najmniej 3 obciążającymi czynnikami rokowniczymi, odsetek CR nie przekracza 45%, a przeżycia 5-letnie stwierdza się jedynie u 25% chorych. U pacjentów dobrze rokujących, tj. posiadających nie więcej niż 2 obciążające czynniki rokownicze, wyniki leczenia są znacznie lepsze. Odsetek CR przekracza w tej grupie 80%, a 5-letnich przeżyć około 70%. Wyniki leczenia są lepsze w chłoniakach B-komórkowych niż wywodzących się z linii T. Leczenie chłoniaków agresywnych, w przeciwieństwie do chłoniaków powolnych, powinno być wdrożone jak najwcześniej z intencją uzyskania CR i wyleczenia.

Wyniki wieloośrodkowych badań randomizowanych wskazują, że standardowa chemioimmunoterapia w oparciu o schemat CHOP lub cykle pochodne (tab. 6) w połączeniu z Rx jest wystarczającym postępowaniem leczniczym u chorych bez względu na wiek i z niskim ryzykiem wg IPI. Z drugiej strony, w grupie chorych wysokiego ryzyka, gdzie prawdopodobieństwo uzyskania remisji i wyleczenia za pomocą standardowej chemioimmunoterapii jest niewielkie, intensyfikacja leczenia I linii wysokodawkowaną chemioterapią wspomaganą auto-HSCT jest usprawiedliwioną, choć nie przez wszystkich akceptowaną opcją terapeutyczną (17, 18, 19).

Leczeniem z wyboru agresywnych chłoniaków B-komórkowych o ograniczonym stopniu zaawansowania (I-II wg Ann Arbor) jest zastosowanie 2-4 cykli wg programu CHOP lub cykli pochodnych w odstępach 3-4 tygodni, w połączeniu z Rx i uzupełniającą radioterapią w miejscu pierwotnej lokalizacji chłoniaka (35-40 Gy). W chłoniakach T-komórkowych zaleca się podobny schemat postępowania, ale bez immunoterapii. Tak przeprowadzone leczenie pozwala na uzyskanie CR prawie w 100% przypadków oraz długoletnich przeżyć u ponad 85% chorych (15). Wyniki leczenia chłoniaków agresywnych o stopniu zaawansowania klinicznego choroby III-IV wg Ann Arbor są gorsze. W tym przypadku, standardem leczenia jest powtarzana co 3-4 tygodnie chemioterapia wg schematu CHOP lub schematów pochodnych (6-8 cykli) w połączeniu z Rx. W przypadku obecności nie więcej niż 2 obciążających czynników rokowniczych wg IPI i uzyskania CR, należy rozważyć po zakończeniu chemioterapii uzupełniającą radioterapię na obszary pierwotnie dużej masy guza (> 7-10 cm) (17, 18).

U chorych, którzy nie uzyskali CR po chemio-/ /chemioimmunoterapii pierwszorzutowej, należy rozważyć naświetlania obszarów aktywnej tkanki chłoniakowej pozostałej po leczeniu i/lub zastosowanie alternatywnej chemioterapii (tab. 6). Po wykazaniu chemiowrażliwości i uzyskaniu maksymalnej odpowiedzi przeciwnowotworowej, należy kwalifikować chorego do wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej auto-HSCT. Zastosowanie intensywnej chemioterapii i auto-HSCT należy także rozważyć jako konsolidację leczenia I linii, po której uzyskano CR u chorych poniżej 60.-65. roku życia, mających 3-5 obciążających czynników rokowniczych wg IPI stwierdzanych na początku choroby. Podobną strategię terapeutyczną zaleca się także u każdego chorego z agresywnym chłoniakiem w przypadku nawrotu choroby. Pacjenci, u których intensywna chemioterapia nie jest możliwa do przeprowadzenia ze względu na wiek, stan ogólny lub choroby towarzyszące powinni być poddani chemioterapii alternatywnej (tab. 6). Nie ma jak dotąd ustalonych wskazań do radioimmunoterapii w leczeniu tej grupy chłoniaków, a przeprowadzone dotychczas badania obejmują przede wszystkim leczenie przygotowawcze przed auto-HSCT (19).

Bardzo agresywne ChN to grupa nowotworów, w której przeżycie chorych bez leczenia wynosi od kilku do kilkunastu tygodni. Do tej grupy zaliczamy B- i T-komórkowe ostre białaczki limfoblastyczne/chłoniaki limfoblastyczne (ALL/LBL) oraz chłoniaka Burkitt’a (BL). Ze względu na znaczną dynamikę procesu nowotworowego, leczenie w oparciu o chemioterapię wielolekową i profilaktykę zmian w OUN należy rozpocząć jak najszybciej. Dotychczasowe doświadczenia kliniczne z wykorzystaniem immunoterapii są ograniczone w tej grupie chłoniaków (1, 2, 20).

We wszystkich podtypach ALL/LBL stosuje się podobną chemioterapię indukującą i konsolidującą. Leczenie indukujące trwa 4 tygodnie i polega na dożylnym podaniu winkrystyny w dawce 2 mg i daunorubicyny w dawce 50 mg/m² w dniach 1, 8, 15 i 22 i zastosowaniu pegylowanej asparaginazy (PEG-Asp) w dawce 1000 IU/m² w 13 dniu. Prednizon stosowany jest przez 4 tygodnie (w dniach 1-28), w dawce 60 mg/m² doustnie. W fazie konsolidacji stosuje się metotreksat, cyklofosfamid, L-asparaginazę, cytarabinę i etopozyd. Duże znaczenie ma konsekwentna profilaktyka zmian w OUN. W tym celu stosuje się dokanałowo metotreksat i cytarabinę oraz profilaktyczne naświetlania OUN po zakończeniu chemioterapii. Duża masa guza (> 7-10 cm) wymaga ponadto uzupełniającej radioterapii w dawce 40 Gy (20). Dalsze leczenie, w tym wysokodawkowana chemioterapia wspomagana auto-HSCT, zależy od występowania czynników ryzyka na początku choroby.

Do grupy o złym rokowaniu należą chorzy z B-ALL/LBL, u których występuje przynajmniej jeden z niekorzystnych czynników rokowniczych, w tym t(9;22), t (4;11), triosomia 8 lub wyjściowa leukocytoza przekraczająca 100 000/mm³. Do grupy o złym rokowaniu w przebiegu T-ALL/LBL należą chorzy, u których komórki chłoniakowe wykazują immunofenotyp pre-T (CD7, CD34) lub stwierdza się leukocytozę przekraczającą 30 000/mm³. Pacjenci z ALL/LBL wysokiego ryzyka to także chorzy, u których nie uzyskano remisji po 4-6 tygodniach konwencjonalnego leczenia indukującego. Leczeniem z wyboru tych chorych, po ukończeniu leczenia indukującego i konsolidacji, jest zastosowanie mieloablacyjnej chemioterapii wspomaganej allo-HSCT, a w przypadku braku dawcy rodzinnego należy rozważyć przeszczepienie komórek krwiotwórczych od dawcy niespokrewnionego. W przypadku braku takich możliwości, należy rozważyć wysokodawkowaną chemioterapię wspomaganą auto-HSCT. Tak przeprowadzone leczenie umożliwia uzyskanie remisji ALL/LBL u około 80% chorych, a długoletnich przeżyć w około 50% przypadków (20).

W przypadku BL, przed rozpoczęciem właściwego leczenia przeciwnowotworowego należy chorego odpowiednio nawodnić i podać allopurinol w celu profilaktyki zespołu rozpadu guza. Aby uniknąć wystąpienia tego zespołu, a także powikłań chirurgicznych wynikających z nagłego rozpadu guza zlokalizowanego w przewodzie pokarmowym (krwawienia, perforacje), wskazana jest wstępna chemioterapia cytoredukcyjna wg programu COP lub CHOP. U chorych niskiego ryzyka wg IPI zaleca się następnie podanie 3 cykli CODOX-M, w odstępach 3-4 tygodni, zawierających wysokie dawki metotreksatu, cyklofosfamid, winkrystynę i doksorubicynę. Chorzy wysokiego ryzyka powinni otrzymać 2 cykle CODOX-M (cykl 1 i 3), naprzemiennie z 2 cyklami IVAC zawierającymi ifosfamid, etopozyd, cytarabinę (cykl 2 i 4). W każdym przypadku obowiązuje profilaktyka zmian w OUN z dokanałowym podaniem metotreksatu. W grupie chorych będących we wczesnym stadiach zaawansowania BL, odsetek CR sięga prawie 100% przypadków, a wyleczeń 70-80%. W III-IV stopniu zaawansowania klinicznego wg skali Ann Arbor, odsetek CR wynosi około 80%, a 2-letni okres wolny od nawrotu choroby obserwuje się w ponad 75% przypadków. Dalsza intensyfikacja leczenia wysokodawkowaną chemioterapią wspomaganą auto-HSCT wskazana jest u chorych z niepełną odpowiedzią na leczenie I linii. Jest to również postępowanie z wyboru w przypadkach nawrotu choroby (1, 20).

Wybór metody leczenia ChN zależy od typu histopatologicznego (klasyfikacja WHO) i stopnia zaawansowania klinicznego (Ann Arbor) oraz od obecności określonych czynników rokowniczych (IPI lub FLIPI) na początku choroby. Ich powtórna ocena po zakończeniu leczenia pozwala także określić jego skuteczność i dalsze postępowanie terapeutyczne. Dla celów klinicznych ułatwiających wybór leczenia, ChN możemy podzielić na chłoniaki o małym stopniu złośliwości (powolne), dużym stopniu złośliwości (agresywne) i chłoniaki bardzo agresywne. Obowiązują w nich inne wskazania do rozpoczęcia leczenia, począwszy od strategii „watch and wait” w bezobjawowych przypadkach chłoniaków powolnych do natychmiastowej i wielolekowej chemioterapii wspomaganej przeszczepieniem macierzystych komórek krwiotwórczych w chłoniakach agresywnych. Schematy chemioterapii, zwłaszcza te stosowane w pierwszej linii leczenia również znacznie różnią się w poszczególnych postaciach klinicznych, od monoterapii cytostatycznej chłoniaków powolnych, poprzez polichemioterapię chłoniaków agresywnych, w tym poprzedzoną wstępną fazą leczenia cytoredukcyjnego i pierwotną profilaktyką zmian w OUN w chłoniakach bardzo agresywnych. Wskazania do immunoterapii są również bardzo zróżnicowane i mogą obejmować fazę leczenia indukującego i/lub podtrzymującego w chłoniakach powolnych lub jedynie leczenie indukujące i/lub mieloablacyjne przed auto-HSCT, jak w chłoniakach agresywnych. O wyborze określonego przeciwciała monoklonalnego do immunoterapii decyduje przede wszystkim fenotyp komórek chłoniakowych, a w przypadku ustalania wskazań do radioimmunoterapii także rozmiary guza i stopień nacieczenia szpiku kostnego.