Zaburzenia gospodarki węglowodanowej w zawale serca są znane od bardzo dawna. Pierwsze doniesienie dotyczące glikozurii u pacjentów bez cukrzycy (DM) ze świeżym zawałem serca (AMI) pochodzi z 1931 roku. W kolejnych dekadach ubiegłego wieku na pytanie, czy hiperglikemia w AMI serca jest zjawiskiem przejściowym spowodowanym przez zmiany hormonalne i aktywację adrenergiczną próbowało odpowiedzieć wielu badaczy, między innymi procesy te analizował profesor Leszek Ceremużyński (1-6). W pracy opublikowanej w 1974 roku wykazano, że u pacjentów z AMI bez DM podwyższony poziom adrenaliny we krwi i moczu współistnieje z obniżonym stężeniem insuliny pomimo podwyższonego stężenia glikemii (5). W innych badaniach stwierdzono ponadto, że w ciężkim AMI oprócz stężenia katecholamin wpływ na hiperglikemię ma wskaźnik insulina/glukagon, a nie samo stężenie glukagonu (4, 6). Oprócz wymienionych powyżej hormonów, w sytuacji stresowej (jaką jest AMI) dochodzi także do zwiększonego uwalniania glikokortykoidów, hormonów tarczycy i hormonu wzrostu. Wynikiem tych procesów jest wzrost stężenia glukozy we krwi w następstwie stymulacji glukoneogenezy, hamowania wydzielania insuliny i zwiększenia insulinooporności (ryc. 1). Hiperglikemia towarzysząca stresowi może też być wskaźnikiem rozpoczynającej się niewydolności komórek beta trzustki w warunkach wzmożonego zapotrzebowania na insulinę.

W wyniku hiperglikemii i względnego niedoboru insuliny spada dopływ glukozy do kardiomiocytów i dochodzi do spowolnienia glikolizy beztlenowej, która w warunkach niedokrwienia stanowi główne źródło energii dla mięśnia sercowego. Dodatkowo niedobór insuliny powoduje nasilenie lipolizy i wzrost uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych, które dla zdrowego serca stanowią substrat energetyczny, natomiast są toksyczne dla niedokrwionego mięśnia sercowego (ryc. 2).

Ostra hiperglikemia indukuje w organizmie człowieka wiele niekorzystnych procesów. Najważniejszy z nich to nasilenie stresu oksydacyjnego, którego konsekwencją jest między innymi zaburzenie funkcji śródbłonka. Dochodzi do wzrostu uwalniania endoteliny i wtórnie do wazokonstrykcji, wzmożonej proliferacji komórek śródbłonka, zmniejszenia jego właściwości antykoagulacyjnych, nasilenia odkładania lipidów w ścianach naczyń i ich zwiększonej przepuszczalności. Nagły wzrost stężenia glukozy we krwi może także powodować niestabilność blaszek miażdżycowych wskutek uruchomienia apoptozy komórek endotelium. Inne niekorzystne efekty hiperglikemii to: wzrost produkcji białek adhezyjnych a przez to wzrost adhezji leukocytów i płytek krwi, nasilenie reakcji zapalnych oraz apoptoza kardiomiocytów.

W ostrych zespołach wieńcowych (ACS) zła kontrola glikemii u pacjentów z DM, jak i hiperglikemia wywołana stresem u osób bez DM jest związana z pogorszeniem rokowania. Oceniono zarówno związek pomiędzy wartościami glukozy w surowicy krwi przy przyjęciu a rokowaniem w krótkim okresie czasu (najczęściej 30 lub 180 dni po AMI) u chorych z i bez DM, jak i rokowanie długoterminowe u pacjentów z DM. Capes i wsp. dokonali metaanalizy 15 badań i ocenili ryzyko śmiertelności wewnątrzszpitalnej oraz ryzyko wystąpienia niewydolności serca u pacjentów z AMI i bez DM, u których stwierdzono ostrą hiperglikemię w momencie hospitalizacji (7).

Okazało się, że wśród chorych bez DM ze stężeniem glukozy pomiędzy 110 a 143 mg/dl (6,1-8 mmol/L) ryzyko zgonu było 3,9 razy większe w porównaniu z pacjentami z niższymi poziomami glukozy. Wartości glikemii wyższe niż 180 mg/dl (10 mmol/L) wiązały się z częstszym występowaniem niewydolności serca i wstrząsu kardiogennego. Natomiast pacjenci z DM, którzy mieli poziom glukozy ≥ 180 do 196 mg/dl (10-11 mmol/L), także mieli większe ryzyko zgonu w porównaniu z cukrzykami z normoglikemią (1,7 razy) ale to ryzyko było mniejsze niż u osób bez DM. W innej pracy Goyal i wsp. przestudiowali dane pacjentów włączonych do CARDINAL study i zbadali zależność pomiędzy wyjściowym poziomem glikemii oraz jej zmianami w ciągu pierwszych 24 godzin AMI a śmiertelnością 30- i 180-dniową u chorych bez cukrzycy. Zarówno wysokie wyjściowe stężenia glukozy w surowicy krwi, jak i zła kontrola glikemii w ciągu pierwszej doby pobytu w szpitalu były związane z podwyższonym ryzykiem zgonu (8).

Podobne informacje przyniosła opublikowana w 2009 roku, także przez Goyala i wsp., analiza badań CREATE-ECLA i OASIS-6. Do obu badań włączono łącznie ponad 30 tysięcy pacjentów z AMI z uniesieniem odcinka ST (STEMI) i podzielno ich na dwie podgrupy w zależności od obecności lub braku DM; każdą z tych podgrup podzielono jeszcze w zależności od średnich wartości glikemii stwierdzanych w czasie pierwszej doby hospitalizacji (< 144 mg/dl i ≥ 144 mg/dl). Średni poziom glukozy ≥ 144 mg/dl korelował z podwyższoną śmiertelnością 30-dniową zarówno wśród chorych z DM (13,7%), jak i bez DM (13,2%) w porównaniu z chorymi z glikemią < 144 mg/dl (odpowiednio 8,4% i 5 %) (9). Suleiman i wsp. wykazali zaś korelację pomiędzy podwyższonymi wartościami glukozy na czczo a wzrostem ryzyka zgonu u pacjentów z AMI bez DM. Dane pochodzące z rejestru GRACE potwierdzają w/w zależność (10). Ryzyko zgonu w obserwacji 30- i 180-dniowej były wyraźnie wyższe u chorych z wysokimi stężeniami glukozy na czczo: 1,71 – dla glikemii 126-199 mg/dl i 2,93 – dla glikemii ≥ 300 mg/dl, ale nie dla wartości pomiędzy 200-299 g/dl (1,08), co pozostaje trudne do wyjaśnienia.

Prawdopodobnym mechanizmem w wyniku, którego ostra hiperglikemia pogarsza rokowanie pacjentów z ACS, jest dysfunkcja śródbłonka prowadząca do zaburzeń przepływu wieńcowego. W badaniu Timmera i wsp. 70% pacjentów ze STEMI przy przyjęciu miało poziom glukozy ≥ 140 mg/dl, a tylko u 14% stwierdzono w wywiadzie DM. Chorzy z hiperglikemią mieli znamiennie rzadziej dobry przepływ (TIMI-3) w tętnicach wieńcowych przed zabiegiem przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) w porównaniu z osobami z normoglikemią (12% vs 28%) (11). Ponadto podwyższone stężenie glukozy przy przyjęciu do szpitala korelowały z rozległością zawału serca i przyczyniały się do przyśpieszenia przebudowy lewej komory. Pomimo wielu badań nie jest jednoznaczne czy hiperglikemia przy przyjęciu oraz w czasie 24 godzin od początku hospitalizacji jest przyczyną gorszego rokowania, czy jest objawem występującym u bardziej chorych pacjentów. Bardzo ciekawe są wyniki pracy Kosibrod i wsp., którzy wykazali większą wartość rokowniczą średniego stężenia glukozy w trakcie całego pobytu w szpitalu w porównaniu z glikemią przy przyjęciu u pacjentów z AMI. Śmiertelność wewnątrzszpitalna wzrastała wraz ze wzrostem stężenia glukozy o każde 10 mg/dl powyżej średniej wartości ≥ 120 mg/dl (OR 1,8; P=0,003) i przyjmowała kształt litery J. Odnotowano bardzo dużą śmiertelność wśród chorych z hipoglikemią (< 70 mg/dl) w porównaniu z osobami z normoglikemią (100-109 mg/dl) – OR 6,4 (12).

Analizując 3 badania (TIMI-10A/B, LIMIT-AMI, OPUS-TIMI-16) Pinto i wsp. stwierdzili zależność o kształcie litery U pomiędzy wartościami glikemii a rokowaniem pacjentów ze STEMI. 30-dniowa śmiertelność w grupie badanej wśród osób z hipoglikemią (glukoza < 81mg/dl) wynosiła 4,6%, u pacjentów z normoglikemią (glukoza 82-99 mg/dl) 1%, by wśród chorych z glikemią > 199 mg/dl wzrosnąć do 4,7%. Częstość powtórnych zawałów w obserwacji 30-dniowej wynosiła odpowiednio 10,5%, 4,2% i 7,2% (13). Zależność o kształcie litery U występowała zarówno u pacjentów z DM, jak i bez DM. Ten sam charakter zmian zaobserwowano u chorych z NSTEMI.

Jak dotąd nie ma jednoznacznej metody postępowania po stwierdzeniu ostrej hiperglikemii u pacjentów hospitalizowanych z powodu ACS z i bez cukrzycy. Nie jest też jasne czy hipoglikemia wtórna do leczenia hipoglikemicznego wpływa na wzrost ryzyka wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego. Ilość informacji dotycząca intensywnego leczenia osób z podwyższonym stężeniem glukozy jest ograniczona. Dane pochodzą z badań dotyczących osób leczonych w oddziałach intensywnej terapii (tylko mały odsetek z nich miało AMI), pacjentów z zawałem serca oraz pacjentów hospitalizowanych w oddziałach internistycznych. Potencjalne korzyści wynikające z leczenia insuliną przedstawiono w tabeli 1.

Wyniki analiz oceniających zasadność intensywnej insulinoterapii nie są jednoznaczne. Obok badań wskazujących na korzyści wynikające z tego typu terapii, istnieją też doniesienia, których wnioski nakazują większą ostrożność w leczeniu hiperglikemii wikłającej ACS. Do intensywnej insulinoterapii przekonuje badanie DIGAMI oraz praca Berghe i wsp.W badaniu DIGAMI – 620 osób z DM t.2 i AMI randomizowano do leczenia w dwóch grupach. W pierwszej, chorych przez 24 godziny intensywnie leczono wlewem insuliny z glukozą (zalecane wartości glikemii wahały się w granicach 126-196 mg/dl), a następnie insuliną podawaną podskórnie w 4 dawkach dzielonych. Druga grupa pacjentów była leczona standardowo, a insulinę podawano tylko w sytuacji nadzwyczajnej. Po rocznej obserwacji stwierdzono znamienne obniżenie śmiertelności w grupie intensywnego leczenia (19% vs 26%), tendencja ta utrzymała się także w kolejnych latach i po 3,4-letnim okresie wynosiła odpowiednio 33% w porównaniu z 44%. Największą korzyść odnotowano wśród chorych niskiego ryzyka, którzy nie otrzymywali insuliny przed wystąpieniem zawału serca (14). Także wyniki badania Berghe i wsp. dotyczące intensywnego leczenia insuliną pacjentów z hiperglikemią hospitalizowanych w oddziałach intensywnej terapii wykazały korzyść takiej terapii (15). Następny argument za dobrą kontrolą glikemii stanowi obserwacyjne badanie Kosibroda i wsp.Analizą objęto 7820 pacjentów z AMI i z glikemią przy przyjęciu ≥ 140 mg/dl, których następnie stratyfikowano w zależności od średnich wartości glukozy w surowicy krwi w czasie pobytu w szpitalu i podzielono na dwie grupy: otrzymującą insulinę i nieleczoną insuliną. Analiza wieloczynnikowa wykazała, że niższe stężenia glukozy były związane z mniejszą śmiertelnością, niezależnie od tego czy chorzy byli czy nie byli leczeni insuliną (16). Hipoglikemia była częstsza wśród osób starszych i obciążonych większą ilością chorób dodatkowych, niezależnie od przyjmowania lub nieprzyjmowania insuliny i wiązała się ze wzrostem ryzyka zgonu w porównaniu z osobami bez hipoglikemii (18,4% vs 9,2 %; p < 0,001). Co zaskakujące hipoglikemia u osób leczonych insuliną nie była związana ze wzrostem śmiertelności, co według autorów pracy może sugerować, że hipoglikemia jest raczej markerem ciężkości choroby, a nie przyczyną pogorszenia rokowania.

Z kolei przeciwko zbyt radykalnej farmakoterapii hipoglikemizującej przemawiają wyniki badania DIGAMI-2 i NICE-SUGAR.W badaniu DIGAMI-2 nie wykazano przewagi leczenia insuliną nad innymi formami leczenia hipoglikemicznego, ale do tego badania istnieje szereg zastrzeżeń proceduralnych. W badaniu NICE – SUGAR oceniano wpływ intensywnej kontroli glikemii na rokowanie pacjentów krytycznie chorych z DM. Randomizacja odbywała się do grupy intensywnego leczenia insuliną, tzn. wlew insuliny w 0,9% NaCl do osiągnięcia wartości glikemii pomiędzy 81 a 108 mg/dl oraz do grupy terapii standardowej, tzn. wlew insuliny w 0,9% NaCl, gdy wartości glikemii przekraczały 180 mg/dl, i redukowany albo zatrzymywany, gdy poziom glikemii był mniejszy niż 144 mg/dl. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był częstszy w grupie osób z docelowym poziomem glukozy pomiędzy 81 a 108 mg/dl, również śmiertelność całkowita 90-dniowa była większa w grupie intensywnego leczenia w porównaniu z leczeniem standardowym (27,5% vs 24,9%; p=0,02). Nie stwierdzono różnic w śmiertelności całkowitej 30-dniowej, długości pobytu w oddziale intensywnej opieki medycznej, długości hospitalizacji, mechanicznej wentylacji, liczbie dializ, uszkodzenia organów. Natomiast odnotowano znamiennie większą częstość epizodów hipoglikemii w podgrupie intensywnego leczenia insuliną w porównaniu z terapią standardową (6,8% vs 0,5%; p < 0,001) (17).

Optymalna strategia postępowania w leczeniu hiperglikemii u osób hospitalizowanych z powodu ACS z DM i bez DM jest więc nadal poszukiwana.Główny cel leczenia stanowi normalizacja zaburzeń metabolicznych, co nie zawsze jest łatwe do osiągnięcia. Z jednej strony stres wywołany ostrym zachorowaniem powoduje wzrost glikemii, z drugiej zaś strony brak apetytu lub możliwości optymalnego przyjmowania pokarmów, min. z powodu przeprowadzanych interwencji, może prowadzić do hipoglikemii. W wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczących DM, stanów przedcukrzycowych i chorób sercowo-naczyniowych opublikowanych w 2007 roku, rekomenduje się zastosowanie wlewu insuliny w stanach względnej hiperglikemii, nie podając wartości stężenia glukozy w surowicy krwi, przy których należy rozpocząć leczenie (18).

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne (PTD) w zaleceniach z 2009 roku za stan względnej hiperglikemii uznaje wartość 140 mg/dl u osób z DM i 180 mg/dl u osób bez DM (19). W pierwszej dobie ACS według PTD należy zastosować insulinę we wlewie dożylnym w dawce uzależnionej od poziomu glikemii (zaczynając od stężenia glukozy > 100 mg/dl i dawki insuliny krótko działającej 0,5 do 1,0 jednostki) wraz z wlewem 5% glukozy z prędkością 80 ml/h (przy niewydolności krążenia 40ml/h 10% glukoza). Należy kontrolować glikemię co godzinę w ciągu dnia i co 2 godziny w czasie nocy, i dostosowywać szybkość wlewu insuliny do aktualnych poziomów glikemii. Przy czym zalecane wartości glukozy w surowicy krwi w granicach 72-180 mg/dl (4-10 mmol/L), po wynikach badania NICE-SUGAR, w opinii wielu ekspertów powinny ulec modyfikacji i oscylować około 150 mg/dl. Ponadto ścisłej kontroli musi podlegać stężenie potasu w surowicy krwi, a wlew glukozy powinien być zatrzymany przy wartościach glikemii powyżej 300 mg/dl. Leczenie hipoglikemizujące w kolejnych dobach hospitalizacji powinno zapewnić wartości glikemii w granicach 100-180 mg/dl, a rodzaj stosowanego leczenia uzależniony jest od dobowego zapotrzebowania na insulinę i istniejących powikłań ze strony innych narządów. Pacjenci bez wcześniej rozpoznawanej DM powinni mieć przed wypisem wykonany test obciążenia glukozą, gdyż ilość nierozpoznanych przypadków zaburzeń gospodarki węglowodanowej u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego może według niektórych opracowań sięgać aż 50%.

Zapobieganie i leczenie hiperglikemii stało się standardem w terapii pacjentów z ACS. Nadal jednak nie ma pewnych dowodów na to, że bardzo intensywna kontrola glikemii redukuje śmiertelność i poprawia rokowanie. Wynika to z faktu, że brak odpowiednio skonstruowanych badań dotyczących tego problemu – najlepsze informacje pochodzą z badań oceniających krytycznie chore osoby, wśród których osoby z AMI stanowiły niewielki odsetek. Ponadto przeważająca grupa pacjentów z ACS to osoby niebędące w stanie krytycznym. Panuje powszechna zgoda co do tego, że wartości glikemii powyżej 200 mg/dl powinny być leczone, natomiast nie jest dokładnie ocenione do jakich minimalnych wartości docelowych glikemii należy dążyć.