Aktywacja i agregacja płytek krwi odgrywa kluczową rolę w patogenezie ostrych zespołów wieńcowych (ACS). Formowanie zakrzepu przebiega z udziałem licznych mediatorów osoczowych i receptorów płytkowych. Proces rozpoczyna się od adhezji płytek po ekspozycji na kolagen, przy współdziałaniu receptora GPIb i czynnika von Willebranda, następnie dochodzi do aktywacji płytek, w której biorą udział tromboksan, kolagen, adenozynodwufosforan (ADP) i trombina. Kolejny etap to sekrecja przez aktywowane płytki czynników krzepnięcia, czynników wazokonstrykcyjnych, aktywatorów trombiny, i agregacja aktywowanych płytek. Wśród dotychczas poznanych szlaków aktywacji płytek podlegających działaniu farmakologicznemu najważniejszą rolę odgrywa oddziaływanie na receptory P2Y12 oraz GPIIb/IIIa. ADP-zależna aktywacja receptora P2Y12, odgrywa podstawową rolę w aktywacji receptora GPIIb/IIIa biorącego bezpośredni udział w powstawaniu bogatopłytkowego zakrzepu. Intensywnym badaniom podlega też rola i bezpieczeństwo zahamowania PAR-1 – płytkowych receptorów trombiny. W artykule przedstawiono obecne możliwości i perspektywy leczenia ACS lekami przeciwpłytkowymi: inhibitorami receptorów P2Y12, PAR-1 i w zarysie inhibitorami GPIIb/IIIa ze szczególnym zwróceniem uwagi na optymalizację terapii – uzyskanie wysokiej efektywności mierzonej przede wszystkim wskaźnikami klinicznymi, a także laboratoryjnym zahamowaniem aktywacji płytek, przy dążeniu do utrzymania bezpieczeństwa terapii, którego podstawowym miernikiem jest redukcja incydentów krwotocznych.

Tienopirydyny, łącząc się z receptorem P2Y12, hamują ADP-zależną amplifikację i agregację płytek. Pierwszą szeroko stosowaną tienopirydyną była tiklopidyna, jednak obecność działań niepożądanych sprawiła, że miejsce jej zajął klopidogrel. W chwili obecnej wśród leków hamujących receptor P2Y12 wykorzystywanych w leczeniu ACS klopidogrel odgrywa pierwszoplanową rolę. Warto dodać, że jest to drugi co do częstości wypisywania lek na receptę na świecie. Klopidogrel, jak wszystkie tienopirydyny, jest prolekiem i ulega przekształceniom przez cytochrom P450, a jego czynna forma, zhydrolizowany 2-oksyklopidogrel, łączy się nieodwracalnie z receptorem P2Y12.

Pierwszym dużym badaniem, w którym wykazano skuteczność klopidogrelu u pacjentów z NSTE-ACS: niestabilną chorobą wieńcową (UA) oraz zawałem serca bez uniesienia ST (NSTEMI), było badanie CURE, w którym terapia łączona, klopidogrelem w dawce nasycającej 300 mg i podtrzymującej 75 mg i aspiryną (ASA) w dawce od 75 mg do 325 mg, w stosunku do monoterapii ASA, związana była z 20% redukcją złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał, udar) (p < 0,0001) (1). Skuteczność leczenia klopidogrelem w grupie pacjentów z zawałem serca z uniesieniem ST (STEMI) potwierdziły badania CLARITY-TIMI 28 i COMMIT-CCS-2. W badaniu CLARITY-TIMI 28 uzyskano 20% redukcję wystąpienia złożonego punktu końcowego w obserwacji 30-dniowej (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, powtórny zawał, nawrót niedokrwienia) w grupie leczonej klopidogrelem w połączeniu z ASA, heparyną i leczeniem fibrynolitycznym (2). W badaniu COMMIT terapia łączona, klopidogrel i ASA, była związana z redukcją ryzyka względnego wystąpienia złożonego punktu końcowego (zgon/zawał/udar) o 19% (3). Badania te na stałe wprowadziły klopidogrel do standardów postępowania w ACS. Dołączenie do terapii klopidogrelu wiązało się jednak ze zwiększeniem liczby powikłań krwotocznych: w badaniu CURE poważne krwawienia występowały częściej w grupie leczonej klopidogrelem (3,7% vs 2,7%, p=0,001), a w badaniu COMMIT w grupie klopidogrelu istotnie częstsze były małe krwawienia (3,6% vs 3,1%, p=0,005). Korzyści z zastosowania klopidogrelu w większości przypadków przeważają jednak nad ryzykiem powikłań krwotocznych.

W aktualnych standardach ESC leczenia NSTE- -ACS u wszystkich chorych z OZW bez uniesienia ST zalecane jest niezwłoczne podanie dawki nasycającej klopidogrelu 300 mg (I-A), a następnie kontynuacja 75 mg dziennie. Leczenie należy prowadzić przez 12 miesięcy, chyba że ryzyko krwawienia okaże się zbyt wysokie (I-A) (4). W wytycznych ESC dotyczących leczenia zawału z uniesieniem ST z 2009 roku zalecana jest dawka nasycająca 300 mg u wszystkich chorych, zaś jako optymalna określona jest dawka 600 mg (5). W tegorocznych standardach rewaskularyzacji w klasie I-C znalazła się dawka nasycająca 600 mg klopidogrelu podana najszybciej jak to możliwe w obu podgrupach ACS (6).

Podstawowym problemem w leczeniu klopidogrelem jest zjawisko „oporności” lub nieskutecznej terapii, które dotyczy od 8 do 30% pacjentów (7), i może być rozpatrywane w aspekcie klinicznym i laboratoryjnym. Podłoże nieskutecznej terapii jest złożone, poczynając od braku współpracy pacjenta, poprzez interakcje z innymi lekami, zaburzenia wchłaniania leku, up-regulation receptorów P2Y12, cukrzycę i otyłość, wystąpienie ACS, na wariantach genetycznych kończąc. Wśród uwarunkowań genetycznych najbardziej poznany został pojedyńczy polimorfizm genu kodującego izoenzym cytochromu P450 CYP2C19, związany z wolnym metabolizmem klopidogrelu. Należy jednak pamiętać, że nie jest on jedynym wariantem genetycznym związanym z różną odpowiedzią na klopidogrel. Można również mówić o polimorfizmie genów kodujących receptor P2Y12, GPIa, GPIIIa, a także genu regulującego wchłanianie leku ABCB1. Złożoność odpowiedzi na leczenie przeciwpłytkowe, a także różnorodność, a jednocześnie brak możliwości wystandaryzowanej oceny zahamowania płytek, nie pozwala na jednoznaczne zdefiniowanie zjawiska (8). W chwili obecnej trwają intensywne badania nad wyselekcjonowaniem grupy pacjentów „opornych” na klopidogrel. Dowiedziono, że chorzy ci są obarczeni większym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Przedmiotem gorącej dyskusji jest wybór strategii postępowania: oceny genetycznej czy oceny funkcji płytek jako elementu różnicującego odpowiedź na lek i rokowanie pacjenta. W niektórych ośrodkach wdrożono program oceny genetycznej w kierunku polimorfizmu CYP2C19 u wszystkich pacjentów poddawanych przezskórnym interwencjom wieńcowym (PCI). Wariant genetyczny jest tylko jedną z przyczyn niewłaściwej odpowiedzi na leczenie przeciwpłytkowe, choć doskonale udokumentowaną, wydaje się więc, że większe znaczenie może mieć tańsza i bardziej dostępna w erze analizatorów przyłóżkowych typu „point-of-care” (POC) ocena funkcji płytek. Należy jednak wspomnieć, że istnieją również urządzenia typu POC do oceny genetycznej. W chwili obecnej brak jednoznacznych danych z dużych randomizowanych badań co do skuteczności oznaczeń oporności płytek i modyfikacji terapii z tym związanej. Znalazło to odzwierciedlenie w rekomendacjach grup ekspertów, które nie zalecają rutynowej oceny oporności na leczenie inhibitorami P2Y12. Trwają badania z terapią celowaną u chorych wytypowanych zarówno na podstawie analizy genetycznej, jak też oceny funkcji płytek.

Nie udowodniono dotychczas korzyści z terapii celowanej, ale dowiedziono, że zastosowanie większej dawki klopidogrelu, jak też nowych antagonistów receptora P2Y12 prasugrelu i tikagreloru, wiąże się z istotnie mniejszą częstością występowania podwyższonej reaktywności płytek podczas leczenia, a także poprawą rokowania.

Dawki nasycające 600 mg i 900 mg klopidogrelu związane są z istotnie większą i szybszą inhibicją płytek w stosunku do dawki 300 mg, czego dowiedziono w badaniu ALBION (9). W pracach Bonello i wsp. wykazano, że podawanie kolejnych dawek nasycających klopidogrelu (w sumie nawet do 2400 mg!) redukuje oporność związaną z polimorfizmem CYP2C19 (10). W małych badaniach wykazano wyższą inhibicję płytek przy dawce podtrzymującej 150 mg klopidogrelu. Szybkość i większa siła działania przełożyły się na poprawę rokowania pacjentów z NSTEMI poddawanych PCI w badaniu CURRENT-OASIS 7, w którym porównywano standardową (300 mg i 75 mg) i podwyższoną dawkę klopidogrelu (600 mg i 150 mg przez tydzień) w grupie 25 tysięcy pacjentów z OZW (11). W podgrupie pacjentów, poddawanych PCI (17 000), u których zastosowano wyższe dawki klopidogrelu zanotowano redukcję wystąpienia złożonego punktu końcowego (3,9% vs 4,5%, HR 0,86, 95% CI 0,74-0,99, p=0,039), statystycznie istotną redukcję występowania powtórnych MI (2,0% vs 2,6%, p=0,012), a także 42% redukcję ryzyka względnego wystąpienia zakrzepicy w stencie (p=0,001). Po wynikach badania CURRENT dawka nasycająca 600 mg stała się standardową dawką nasycającą w większości ośrodków leczących chorych z ACS, a także znalazła się w najnowszych standardach ESC dotyczących rewaskularyzacji.

Prasugrel to tienopirydyna 3 generacji charakteryzująca się szybszym w stosunku do klopidogrelu czasem działania, mniejszą różnorodnością odpowiedzi płytkowej, silniejszą inhibicją płytek, co wykazano w badaniach I i II fazy.

W badaniu TRITON-TIMI 38 u pacjentów z ACS prasugrel w dawce nasycającej 60 mg i podtrzymującej 10 mg z ASA, w porównaniu z klopidogrelem 300 mg/75 mg z ASA, był związany z 19% redukcją (p=0,0004) złożonego punktu końcowego w postaci śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału i/lub udaru w średnio 14,5-miesięcznym follow-up (12). Za redukcję złożonego punktu końcowego w dużej części odpowiedzialne było obniżenie częstości wystąpienia MI w obserwacji 30-dniowej o 26% u pacjentów leczonych prasugrelem (9,7% vs 7,4%, p < 0,001). Leczenie prasugrelem było też związane z 52% redukcją częstości występowania zakrzepicy w stencie (2,4% vs 1,1%, p < 0,001). Jednocześnie w badaniu genetycznym nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych między nosicielami wariantu CYP2C19*2 związanym ze zwolnionym metabolizmem klopidogrelu a pozostałymi pacjentami. Dane te potwierdziły wagę inhibicji receptora P2Y12 w redukcji powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych z ACS, a jednocześnie wprowadziły prasugrel do standardów postępowania w rewaskularyzacji w ACS w STEMI (I-C) i w NSTE-ACS (IIa-B) (5, 4).

Należy jednak pamiętać, że w badaniu TRITON silniejsza inhibicja P2Y12 okupiona została zwiększoną częstością poważnych powikłań krwotocznych (2,4% vs 1,8% p=0,03). Post hoc wykazano, że grupy pacjentów w wieku powyżej 75 lat, o wadze poniżej 60 kg i z wywiadem udaru/TIA wobec wzrostu ryzyka powikłań krwotocznych nie odnoszą korzyści z leczenia prasugrelem.

Brak w chwili obecnej przekonujących danych co do wpływu zmiany leczenia z klopidogrelu na prasugrel u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie klopidogrelem. W badaniu SWAP wykazano, że zmiana z klopidogrelu na prasugrel u pacjentów z ACS jest związana z istotnym wzrostem inhibicji płytek (13). Choć badania, w których postawiono pytanie o wpływ takiego postępowania na twarde punkty końcowe są w trakcie realizacji, część ekspertów zaleca zamianę terapii z klopidogrelu na prasugrel w przypadku klinicznych cech nieprawidłowej odpowiedzi na klopidogrel.

Tikagrelor to nowy, doustny, dawkowany dwa razy na dobę, odwracalny, bezpośredni inhibitor receptora P2Y12. W przeciwieństwie do tienopirydyn, które na stałe zmieniają strukturę receptora P2Y12 i blokują możliwość połączenia z ADP, tikagrelor odwracalnie zmienia zewnątrzkomórkową strukturę receptora, w którym mimo połączenia z ADP, zablokowana zostaje dalsza transmisja sygnału indukowana przez kompleks ADP-P2Y12. Odwracalność działania i bezpośredni charakter odróżniają tikagrelor od dotychczasowych inhibitorów P2Y12.

W badaniu ONSET-OFFSET potwierdzono, że tikagrelor szybciej i silniej od klopidogrelu powoduje inhibicję płytek, a jednocześnie funkcja płytek szybciej wraca do wartości wyjściowych po odstawieniu leku (14). Badanie RESPOND dowiodło, że tikagrelor powoduje silniejszą inhibicję w stosunku do klopidogrelu, zarówno w grupie chorych prawidłowo odpowiadających na leczenie klopidogrelem, jak też wcześniej „opornych” na klopidogrel (15). W największym dotychczas badaniu dotyczącym tikagreloru PLATO tikagrelor w dawce nasycającej 180 mg i podtrzymującej 90 mg 2x dziennie był porównywany z klopidogrelem w dawkach odpowiednio 300 mg lub 600 mg i 75 mg u chorych z ACS. Złożony punkt końcowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał, udar) wystąpił u 11,7% pacjentów przyjmujących klopidogrel i 9,8% pacjentów leczonych tikagrelorem w 12-miesięcznej obserwacji (HR 0,84; 95% CI 0,77-0,92, p ≤ 0,001). U chorych otrzymujących tikagrelor uzyskano również spadek śmiertelności z powodu przyczyn naczyniowych (5,1% vs 4% p=0,005), zawału (6,9% vs 5,8% p=0,005) i zakrzepicy w stencie (1,3% vs 1,9% p=0,009).

Poważne krwawienia definiowane zgodnie z protokołem badania nie różniły się istotnie między podgrupami (11,2% vs 11,6% p=0,43), natomiast w grupie tikagreloru istotnie częściej zdarzały się poważne krwawienia niezwiązane z CABG (4,5% vs 3,8% p=0,003) (16). W analizie genetycznej badania dowiedziono, iż tikagrelor daje dobre wyniki inhibicji również w grupie obciążonej genetycznie gorszym metabolizmem klopidogrelu. Tikagrelor, choć znajduje się jeszcze w fazie rejestracji, już znalazł się w wytycznych rewaskularyzacji 2010 zarówno w NSTE-ACS, jak i w STEMI w klasie I-B (6).

Brak bezpośredniego porównania między tikagrelorem i prasugrelem, ale w analizie pośredniej wykazano, że w przypadku zastosowania prasugrelu rzadziej występuje zakrzepica w stencie (OR 0,64; 95% CI 0,43-0,93, p=0,02), natomiast częściej poważne krwawienia (OR 1,43; 95% CI 1,10-1,85, p=0,007) (17). W praktyce może to przekładać się na preferowanie prasugrelu w grupach pacjentów z ACS leczonych PCI z DES, z niskim ryzykiem krwawienia. W grupie pacjentów wysokiego ryzyka krwawienia, z przebytym udarem, z ciężką niewydolnością nerek i w zaawansowanym wieku nadal główną rolę może odgrywać klopidogrel.

Elinogrel należy do grupy odwracalnych inhibitorów P2Y12, podawanych zarówno w postaci doustnej, jak i dożylnej. W badaniach I i II fazy wykazano, że elinogrel powoduje zahamowanie aktywności płytek wysokiego stopnia po pojedyńczej dawce doustnej lub dożylnej, natomiast wysoka rezydualna aktywność płytek na leczeniu klopidogrelem i ASA jest redukowana już po pojedyńczej dawce elinogrelu. W badaniu INNOVATE-PCI u chorych z PCI nieokreślanymi jako pilne, oceniającym bezpieczeństwo, farmakodynamikę i skuteczność elinogrelu, wykazano większą inhibicję płytek i brak wzrostu powikłań krwotocznych w 4-miesięcznej obserwacji, z wyjątkiem nieznacznie częstszych krwawień w miejscu dostępu naczyniowego (18). Brak dotychczas danych z dużych badań dotyczących zastosowania elinogrelu u pacjentów z ACS, ale obecność zarówno formy dożylnej, jak i doustnej oraz odwracalny charakter inhibicji płytek dają nadzieję na pozytywne rezultaty w grupach leczonych okołozabiegowo czy w razie braku możliwości doustnego przyjęcia leku.

Kangrelor – dożylny inhibitor P2Y12 o szybkim efekcie i krótkim czasie półtrwania to przykład leku, który nie spełnił pokładanych w nim oczekiwań. W badaniu CHAMPION-PCI i CHAMPION-PLATFORM u pacjentów z ACS leczonych inwazyjnie w porównaniu z dawką nasycającą klopidogrelu 600 mg nie stwierdzono redukcji zgonu/zawału/powtórnej rewaskularyzacji w ciągu 48 h, zanotowano zwiększoną częstość powikłań krwotocznych (19). Wiąże się jednak pewne nadzieje, podobnie jak z elinogrelem, z zastosowaniem kangreloru w okresie okołooperacyjnym, bądź też u chorych, którzy mieliby otrzymać inhibitor P2Y12 dopiero po uzyskaniu obrazu angiograficznego.

Przykład kangreloru potwierdza, że nie zawsze wydawałoby się korzystna farmakodynamika idzie w parze z poprawą wyników klinicznych, i każe zadać pytanie, gdzie jest bezpieczna granica inhibicji płytek. Dotyczy to również prasugrelu, tikagreloru, i dużej dawki klopidogrelu. W pewnych grupach pacjentów powodują one częstsze występowanie powikłań krwotocznych. Chorzy ci charakteryzują się bardziej zaawansowanym wiekim, niższą masą ciała, wywiadem udaru/TIA czy zaawansowaną niewydolnością nerek. Nadal brak jednoznacznych danych dotyczących oceny agregacji. Nawet w przypadku stosunkowo długo obecnego na rynku klopidogrelu, trudno znaleźć jednoznaczne dowody na szkodliwość u pacjentów nadmiernie reagujących na inhibicję P2Y12. W jednej z większych analiz dotyczących tego problemu, w badaniu Sibbinga i wsp. (20), w grupie ponad 2500 pacjentów przed PCI wykazano, że oporność na klopidogrel związana jest z istotnie większą częstością zakrzepicy w stencie, zaś nadreaktywność z istotnie wyższą częstością powikłań krwotocznych. Nadreaktywność wykryto w grupie 38%, a hiporeaktywność u 17% pacjentów. Czy u nadreaktywnych pacjentów stosować mniejsze dawki tienopirydyn, nie stosować silniejszych inhibitorów P2Y12 – na te pytania nadal nie mamy odpowiedzi.

Nową grupę leków przeciwpłytkowych podlegających w chwili obecnej intensywnym badaniom stanowią inhibitory płytkowego receptora PAR-1 – atopaxar i voropaxar, które hamują zależną od trombiny aktywację płytek.

W badaniu J-LANCELOT do standardowej terapii ASA i klopidogrel (95% pacjentów) u pacjentów z ACS dodawano atopaxar, nie uzyskując istotnej statystycznie redukcji poważnych zdarzeń sercowych ani wzrostu powikłań krwotocznych (21). Skuteczność voropaxaru w prewencji wtórnej incydentów sercowo-naczyniowych jest obecnie badana w dużym badaniu TRA2P, w którym obok chorych z chorobą naczyń obwodowych oraz po udarach, najliczniejszą grupę stanowią pacjenci po zawale serca, zaś w badaniu TRACER ocenia się dodanie voropaxaru do standardowej terapii w NSTEMI wysokiego ryzyka.

Dokładne omówienie inhibitorów GPIIb/IIIa wykracza poza ramy niniejszego artykułu. Nie znaczy to, że optymalizacja leczenia inhibitorami GPIIb/IIIa ma proporcjonalnie mniejsze znaczenie. Inhibitory GPIIb/IIIa w postaci abciksimabu, tirofibanu i eptyfibatydu selektywnie blokując receptor GPIIb/IIIa, hamują przyłączanie fibrynogenu, który odpowiada za tworzenie mostków między płytkami. Pierwszym w klasie lekiem użytym w praktyce klinicznej był abciksimab – monoklonalne przeciwciało wiążące się nieodwracalnie z receptorem. Eptyfibatyd to małocząsteczkowy syntetyczny cykliczny heptapeptyd działający w sposób odwracalny, zaś tirofiban to odwracalny małocząsteczkowy inhibitor o budowie niepeptydowej.

U pacjentów ze STEMI, inhibitory GPIIb/IIIa zalecane są u chorych leczonych pierwotną angioplastyką, z zaleceniami klasy IIa dla abciksimabu, najszerzej przebadanego w tej grupie chorych (5). W stosunku do wytycznych STEMI w nowych wytycznych rewaskularyzacji eptyfibatyd przeszedł z klasy IIb do IIa, zaś tirofiban pozostał w klasie IIb (6). W ostatnim czasie pojawiła się metanaliza autorstwa de Luca i wsp., na podstawie której stwierdzono podobną efektywność i bezpieczeństwo stosowania abciksimabu i małocząsteczkowych inhibitorów GPIIb/IIIa u pacjentów ze STEMI (22). W chwili obecnej zaleca się podanie inhibitora GPIIb/IIIa tuż przed PCI, choć optymalne okno czasowe jest nadal analizowane. W badaniu On-TIME 2 potwierdzono korzyść wczesnego, przedszpitalnego podania tirofibanu w grupie pacjentów ze STEMI, szczególnie poddawanych pierwotnej PCI, również u tych, którzy otrzymali wcześnie wysoką dawkę nasycającą klopidogrelu. W obserwacji 30-dniowej (8,6% vs 5,8%, p=0,043), jak również w rocznym follow-up (5,8% vs 3,7%, p=0,078) zanotowano niższą częstość występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) w grupie tirofibanu, bez istotnych różnic w częstości poważnych krwawień (23). W badaniu ASSIST, oceniającym podanie eptyfibatydu przed angiografią u chorych ze STEMI, z objawami < 12 h, leczonych dawką nasycającą klopidogrelu 600 mg, kierowanych do pierwotnej PCI, nie stwierdzono istotnych różnic w złożonym punkcie końcowym (zgon/zawał/niedokrwienie) w obserwacji 30-dniowej, natomiast wzrost częstości krwawień w grupie eptyfibatydu (14,6% vs 22,4%, p=0,04) (24). W badaniu BRAVE-3 porównującym wpływ abciksimabu na wielkość obszaru zawału, nie stwierdzono różnic obszaru zawału w obserwacji 5-7-dniowej, zaś częstość występowania złożonego punktu końcowego (zgon/zawał/udar/konieczność pilnej rewaskularyzacji) nie różniła się istotnie między grupami w obserwacji 30-dniowej i rocznej (25). Brak korzyści z wczesnego podania abciksimabu potwierdzono w badaniu FINESSE, w którym nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości występowania złożonego punktu końcowego (zgon/migotanie komór/wstrząs kardiogenny/niewydolność serca) pomiędzy grupą, w której podawano abciksimab po randomizacji, a grupą, w której abciksimab podawano w czasie PCI. W grupie, w której abciksimab podawano upstream istotnie częściej występowały poważne i małe krwawienia (26). To tylko wybrane przykłady ostatnich badań dotyczących czasu zastosowania inhibitorów GPIIb/IIIa w grupie pacjentów ze STEMI, które nie dostarczają spójnych wniosków. Mimo, że część ekspertów stoi na stanowisku, że wszyscy pacjenci ze STEMI powinni otrzymać inhibitor GPIIb/IIIa przed koronarografią, w wytycznych rewaskularyzacji 2010 takie działanie jest przeciwwskazane – uzyskało poziom zaleceń IIIB (6).

Zgodnie z zaleceniami ACC/AHA i ESC małocząsteczkowe inhibitory GPIIb/IIIa tirofiban i eptyfibatyd są zaliczane do leków rekomendowanych jako uzupełnienie terapii doustnymi lekami przeciwpłytkowymi. Zaleca się stosowanie ich w początkowym okresie leczenia u chorych z NSTE-ACS umiarkowanego i wysokiego ryzyka (4). Szczególnie dotyczy to chorych, którzy mają podwyższone wartości troponin, obniżenie odcinka ST lub cukrzycę. Rekomendacje te wydano między innymi na podstawie badania PRISM-PLUS, w którym uzyskano redukcję złożonego punktu końcowego u chorych leczonych tirofibanem w obserwacji 7-dniowej (8,3% vs 4,9% p=0,006), jak i 30-dniowej, a także potwierdzono szczególną korzyść w grupach wysokiego ryzyka (27). Korzyści w tych grupach potwierdzono też w badaniu EARLY-ACS, chociaż porównanie eptyfibatydu podawanego przed koronarografią i po badaniu, wykazało brak korzyści stosowania wcześniejszego ( upstream) (28). Choć strategia podawania inhibitorów GPIIb/IIIa upstream łącznie z klopidogrelem może mieć znaczenie synergistyczne w redukcji powikłań sercowo-naczyniowych w grupie chorych z NSTE-ACS, to jednak w wytycznych rewaskularyzacji 2010, podobnie jak w grupie STEMI, jest przeciwwskazana – znalazła się w klasie III-B. W grupie chorych nieleczonych wcześniej inhibitorami GPIIb/IIIa, u których inhibitor GPIIb/IIIa zostaje zastosowany po koronarografii, najwyższą klasę zaleceń uzyskał abciksimab (I-A) (6).

Szeroko udokumentowana terapia inhibitorami GPIIb/IIIa u chorych z ACS, dostarcza wielu ciekawych danych dotyczących zarówno wyboru inhibitora, wpływu czasu podania na efekty kliniczne, mikrokrążenie czy strefę zawału. Zasygnalizowano jedynie problemy i możliwości optymalizacji terapii przeciwpłytkowej w tej grupie leków.

Optymalizacja terapii przeciwpłytkowej w ACS opierającej się na trzech filarach: ASA, inhibitorze P2Y12 i inhibitorze GPIIb/IIIa, zmierza od zasady „one size fits all”, w kierunku terapii celowanej. Zachowanie równowagi pomiędzy skutecznością a bezpieczeństwem może być wspomagane nie tylko na podstawie danych klinicznych, ale też testów genetycznych i przyłóżkowej oceny aktywności płytek. Przy stosowaniu nowych silniejszych inhibitorów płytek należy pamiętać, że istnieją grupy pacjentów, w których wzrost ryzyka powikłań krwotocznych niweluje korzyści tej terapii. Najbliższe lata pokażą, jak daleko jeszcze można przesunąć granicę redukcji powikłań zakrzepowo-zatorowych i krwotocznych w leczeniu ACS.