Migotanie przedsionków (AF) jest najczęstszą arytmią przedsionkową oraz najczęstszą przyczyną hospitalizacji spośród wszystkich arytmii (1). Częstość występowania AF rośnie wraz z wiekiem. W grupie osób powyżej 70. roku życia AF stwierdza się u 10%, a powyżej 80. roku życia nawet u 17% .

Z wiekiem wzrasta także częstość udarów mózgu. Według rejestru Framingham (2), w populacji osób w wieku powyżej 80 lat udary mózgu występują u 10% w skali roku. Wykazano, że wraz z wiekiem wzrasta również odsetek udarów mózgu związanych z migotaniem przedsionków. W grupie badanych osób w wieku powyżej 80 lat u podłoża co czwartego udaru mózgu leży AF. Stwierdzono, że oprócz udarów z burzliwymi objawami neurologicznymi, u pacjentów z AF dochodzić może do subklinicznych czy wręcz niemych klinicznie mikrozatorów prowadzących do stopniowego, postępującego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, manifestującego się np. upośledzeniem funkcji poznawczych. Zakres inwalidztwa kojarzonego z powikłaniami AF uległ zatem dalszemu rozszerzeniu.

AF jest nie tylko częstą arytmią – nieleczone albo leczone niewłaściwie zwiększa śmiertelność. Jak wynika z obserwacji Framingham (3), poczynionej jeszcze w dobie sprzed powszechnego stosowania leczenia przeciwkrzepliwego, śmiertelność zarówno wśród kobiet, jak i mężczyzn z AF była blisko dwukrotnie wyższa niż w populacji osób z rytmem zatokowym.

Od lat najskuteczniejszym sposobem zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u osób z AF jest stosowanie przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego lekami z grupy antagonistów witaminy K (VKA). Potwierdzają to także najnowsze wytyczne ESC (4), w których stosowanie VKA jest standardem postępowania dla większości chorych z AF. Stosując w sposób kontrolowany takie leczenie, zmniejszamy o ponad 60% ryzyko wystąpienia powikłań zatorowych, gdy tymczasem podawanie aspiryny zmniejsza to ryzyko zaledwie o 22% (5). Uznane jako standard stosowanie VKA u chorych z AF wiąże się jednak ze zwiększonym ryzykiem powikłań krwotocznych. Jest to przede wszystkim wynikiem wąskiego okna terapeutycznego tych leków, znacznymi indywidualnymi różnicami w efektach ich działania oraz interakcji z lekami i składnikami pożywienia. Wykazano że, przy zbyt niskich dawkach (INR < 2,0), zabezpieczenie przeciwzatorowe jest niewystarczające, a przy zbyt wysokich (zwłaszcza INR > 4,0) narasta gwałtownie ryzyko powikłań krwotocznych (6) (ryc. 1).

Właśnie groźba powikłań krwotocznych jest główną przyczyną niedostatecznego stosowania VKA u chorych z AF (7).

Od kilkunastu lat trwają poszukiwania nowych grup leków, które byłyby przynajmniej tak samo efektywne jak VKA, a przy tym bezpieczne w stosowaniu.

Taki „idealny” lek przeciwkrzepliwy powinien:

– być łatwy w użyciu,

– posiadać minimum ryzyka powikłań krwotocznych,

– posiadać przewidywalną farmakokinetykę i farmakodynamikę,

– szybki początek i krótki czas działania,

– brak interakcji z lekami i żywnością,

– szerokie „okno terapeutyczne”,

– brak konieczności monitorowania wskaźników skuteczności i bezpieczeństwa.

Badania nad zsyntetyzowaniem nowych leków przeciwkrzepliwych oparte są na wciąż poznawanych patomechanizmach powstawania materiału zatorowego. U pacjentów z AF część udarów mózgu ma związek z patologią naczyń mózgowych i/lub obecnością zmian miażdżycowych w aorcie. Jednak główną przyczyną zatorów do OUN jest tworzenie się materiału zakrzepowego w uszku lewego przedsionka. Mechanizm jego powstawania u chorych z AF jest złożony (ryc. 2). Obecnie uważa się, że poza zaburzonym przepływem krwi w obrębie przedsionka na skutek trwającej arytmii, gotowość prozakrzepowa związana jest także z patologiczną skłonnością składników krwi do trombogenezy, a także z dysfunkcją nie tylko endokardium przedsionka, ale i śródbłonka ogółu naczyń tętniczych.

Badania ostatnich lat – ukończone jak i trwające, nastawione były na określenie efektywności i bezpieczeństwa w zapobieganiu powikłaniom zatorowym nowych leków przeciwkrzepliwych oraz przeciwpłytkowych. Swój udział w części z nich miała nasza Klinika.

W badaniu ACTIVE W (8) porównano skuteczność podwójnego leczenia przeciwpłytkowego aspiryną oraz klopidogrelem z klasycznie stosowanym leczeniem przeciwkrzepliwym warfaryną. Do badania włączono 6500 chorych z udokumentowanym AF oraz przynajmniej jednym z czynników ryzyka zatorowego: wiek ≥?75 lat, nadciśnienie tętnicze, przebyty w przeszłości udar niedokrwienny mózgu lub przemijające niedokrwienie OUN, frakcja wyrzutowa lewej komory serca < 45%, udokumentowana miażdżyca tt. obwodowych lub cukrzyca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej klopidogrel 75 mg wraz z aspiryną 75-100 mg lub do grupy otrzymującej warfarynę dawkowaną w zależności od poziomu INR. Głównym punktem końcowym badania było wystąpienie złożonego wskaźnika klinicznego (udar, zatorowość systemowa, zawał serca lub zgon z przyczyn naczyniowych). Badanie zostało przerwane wcześniej ze względu na znacząco lepszy efekt działania warfaryny. Złożony wskaźnik kliniczny wystąpił o 45% rzadziej w grupie leczonych warfaryną (3,93 vs 5,64, HR 1,45, 95% CI, 1,19-1,77, p=0,0002). Badanie potwierdziło także wagę odpowiedniego kontrolowania dawkowania warfaryny. Okazało się, że przewaga warfaryny nad podwójnym leczeniem przeciwpłytkowym zarysowała się jedynie u tych chorych (64% całej grupy warfarynowej), u których dawkowanie było odpowiednie tzn. utrzymujące INR na zalecanym poziomie 2,0-3,0.

Wyniki badania ACTIVE W wzmocniły zatem pozycję warfaryny w prewencji powikłań zatorowo-zakrzepowych u chorych z AF. VKA okazywały się najskuteczniejszym sposobem redukowania ryzyka wystąpienia powikłań zatorowych pod warunkiem ich odpowiedniego, bezpiecznego i kontrolowanego dawkowania.

Wykazano pośrednio, że w mechanizmie powstawania gotowości prozakrzepowej, u chorych z AF, istotniejszą od płytkowej jest komponenta fibrynowa.

Nie wszyscy jednak chorzy z AF mogą być leczeni VKA. Powodów jest wiele. Przebyte wcześniej krwotoki, niemożność właściwego kontrolowania dawkowania, indywidualna nietolerancja leku czy odmowa przez pacjenta kontroli INR. Takim chorym z AF proponowano udział w badaniu ACTIVE A (9).

Porównywano w nim leczenie klopidogrelem podawanym wraz z aspiryną z samą aspiryną właśnie u chorych niemogących otrzymywać VKA. Między czerwcem 2003 roku a majem 2006 roku do badania włączono ponad 7500 chorych z AF i przynajmniej jednym z czynników ryzyka (opisanych wcześniej dla pacjentów ACTIVE W). Wyniki badania ogłoszono i opublikowano w 2009 roku. Stwierdzono 11% obniżenie względnej częstości wystąpienia złożonego punktu końcowego w grupie leczonych aspiryną i klopidogrelem w porównaniu z leczonymi samą aspiryną. Ryzyko wystąpienia udaru mózgu, zatorowości systemowej, zawału serca lub zgonu z przyczyn naczyniowych wynosiło 6,8 przy podwójnym leczeniu przeciwpłytkowym vs 7,6 dla aspiryny (HR 0,89, 95% CI, 0,81-0,98, p=0,014). Stosowanie klopidogrelu z aspiryną w porównaniu z samą aspiryną, doprowadziło także do zredukowania częstości samych udarów o 28%, przy równoczesnym jednak wzroście ryzyka poważnych krwawień o 57%.

W roku 2009 opublikowano wyniki pierwszego, w grupie chorych z AF, badania oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo nowego leku przeciwkrzepliwego dabigatranu (10).

Dabigatran jest doustnym, odwracalnym inhibitorem aktywnej postaci trombiny (czynnik IIa), zarówno związanej z fibryną, jak i wolnej. Lek osiąga szczyt aktywności w ciągu 2 godzin, a jego okres półtrwania wynosi 12-17 godzin, co powoduje konieczność jego podawania 2 razy na dobę. Lek nie jest metabolizowany w wątrobie i w postaci niezmienionej jest wydalany przez nerki. Dabigatran nie wykazuje znaczących interakcji z pożywieniem ani z lekami wpływającymi na aktywność enzymów cytochromu P-450. Wykazano natomiast, że jego stężenie w surowicy rośnie przy równoczesnym stosowaniu leków z grupy inhibitorów glikoproteiny P, takich jak jak amiodaron, werapamil czy chinidyna. Dabigatran ma znacząco szersze od warfaryny okno terapeutyczne, jest lekiem o stabilnym efekcie przeciwkrzepliwym i przez to nie wymaga monitorowania parametrów krzepnięcia.

W badaniu RE-LY ( Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY), porównywano skuteczność i bezpieczeństwo dabigatranu podawanego dwa razy dzienie w dawce 110 mg, z dabigatranem w dawce 2 x 150 mg dziennie i z warfaryną podawaną pod kontrolą INR (2,0-3,0). Leczenie obiema dawkami dabigatranu było prowadzone w sposób zaślepiony a warfaryną w sposób otwarty. Do badania włączono ponad 18 000 chorych z AF. Główny punkt końcowy stanowiły: udar mózgu, w tym krwotoczny, lub zatorowość w krążeniu obwodowym. Dabigatran w dawce 150 mg powodował w porównaniu z warfaryną redukcję pierwotnego punktu końcowego o 34%, zaś w dawce 110 mg nie różnił się istotnie od warfaryny. Z kolei przy porównywalnej częstości poważnych krwawień dawki 150 mg i warfaryny, podawanie w dabigatranu w dawce 110 mg powodowało redukcję tych zdarzeń o 20%. Szczególnego podkreślenia wymaga fakt, że dawka 150 mg powodowała także w porównaniu z warfaryną istotną statystycznie redukcję zgonów. Istotne jest, że w badaniu RE-LY udało się bardzo dobrze kontrolować INR, podobnie jak w badaniu ACTIVE W u ponad 60% otrzymujących warfarynę. Jest to poziom znacznie przekraczający rejestrowany w codziennej praktyce klinicznej. Wśród niekorzystnych działań obu dawek dabigatranu, w porównaniu z warfaryną, stwierdzono zwiększoną częstość zawałów serca. Różnica była jednak na pograniczu znamienności statystycznej, mogła być zatem przypadkowa i wymaga dalszego wyjaśnienia.

W trakcie tegorocznego kongresu ESC w Sztokholmie ogłoszono wyniki badania AVERROES ( Apixaban Versus ASA to Reduce the Risk of Stroke) (11). W badaniu tym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo apixabanu z aspiryną w grupie chorych z AF, którzy nie mogą przyjmować VKA. Apixaban jest doustnym bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa. Leki z tej grupy charakteryzują się:

– jeszcze szerszym „oknem terapeutycznym” niż inhibitory trombiny,

– nie powodują, tak jak inhibitory trombiny, zjawiska „rebound”,

– hamują protrombinazę i czynnik Xa zarówno wolny jak i zależny od skrzepu,

– działają bardzo szybko (poziom terapeutyczny po 2,5 godzinie),

– nie mają właściwości kumulowania się (T1/2 – 5-9 godzin ),

– nie wpływają na QTc,

– nie wymagają kontrolowania wskaźników krzepnięcia.

Do badania AVERROES, które rozpoczęło się w 2008 roku włączono 5600 chorych z udokumentowanym AF i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań zatorowych. Pacjenci w sposób losowy otrzymywali apixaban w dawce 2 x 5 mg (lub 2 x 2,5 mg u osób > 80 roku życia i/lub pogorszonej funkcji nerek) lub aspirynę w dawce 81-324 mg na dobę. Głównym punktem końcowym badania było wystąpienie udaru mózgu lub zatoru naczyniowego obwodowego. Badanie zostało przerwane wcześniej – w lipcu 2010 roku, po niespełna 21 miesiącach, z powodu znacząco korzystniejszego efektu działania apixabanu. Stwierdzono, że nowo badany lek, w porównaniu z aspiryną, redukował główny punkt końcowy o 57%. Ryzyko udaru mózgu i zatoru obwodowego w pierwszym roku stosowania leku wynosiło 4,0 dla ASA vs 1,7 dla apixabanu (HR 1,26, 95% CI, 0,30-0,62, p=0,000004). Pod wpływem apixabanu stwierdzono także 36% redukcję wtórnego punktu końcowego badania, jakim było wystąpienie złożonego wskaźnika klinicznego (udar mózgu, zator naczyniowy obwodowy, zawał serca lub zgon z powodów naczyniowych). Leczenie inhibitorem czynnika Xa prowadziło także do zmniejszenia częstości hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych o 21%. Częstość poważnych krwawień nie różniła obu stosowanych leków. Zaobserwowano natomiast zwiększoną, na pograniczu znamienności statystycznej, częstość małych krwawień w grupie chorych otrzymujących apixaban.

Obecnie oczekujemy na wyniki trwających jeszcze badań III fazy, porównujących skuteczność w zapobieganiu powikłaniom zatorowym doustnych inhibitorów czynnika Xa z warfaryną u chorych z AF.

Wśród nich zwracają uwagę dwa bardzo duże badania rozpoczęte w 2008 roku, tj. ROCKET-AF (12)* (riwaroksaban vs warfaryna) oraz badanie ARISTOTLE (13) (Apixaban for reduction in stroke and Rother ThromboemboLic events In atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale), w którym to badaniu uczestniczy nasza Klinika.

W badaniu ARISTOTLE, do którego włączono ponad 18 000 chorych z AF i przynajmniej jednym czynnikiem powikłań zatorowych, porównywana jest skuteczność i bezpieczeństwo doustnego bezpośredniego inhibitora czynnika Xa apixabanu oraz warfaryny. Głównym punktem końcowym badania jest wystąpienie udaru mózgu (niedokrwiennego bądź krwotocznego) i zatoru naczyniowego obwodowego. Dodatkowym, drugorzędowym punktem końcowym jest wykazanie wyższości apixabanu nad warfaryną, jeśli chodzi o częstość wystąpienia złożonego wskaźnika klinicznego obejmującego udar mózgu, także krwotoczny, zator naczyniowy obwodowy i śmiertelność ze wszystkich przyczyn. Wstępne wyniki badania spodziewane są wiosną 2011 roku.

Istnieje dalsza potrzeba uprecyzyjnienia metod oceny zagrożenia udarem i krwawieniem u chorych z AF, jak również konieczność znajdowania nowych metod profilaktyki powikłań zatorowych. Mimo niewątpliwego postępu w tej dziedzinie ilość udarów zarówno niedokrwiennych, jak i krwotocznych u chorych z AF nie maleje, bo wydłuża się życie populacji. Jak wskazują najnowsze wytyczne, leki z grupy VKA pozostają standardem postępowania, choć badania nad innymi lekami przeciwkrzepliwymi przyniosły pierwsze, bardzo obiecujące rezultaty. Podawany doustnie, niewymagający kontrolowania parametrów krzepnięcia, przedstawiciel bezpośrednich inhibitorów trombiny, dabigatran, staje się alternatywą dla wysłużonej warfaryny. Badania dowodzą także, że u chorych bez możliwości stosowania VKA racje znajduje zastosowanie podwójnego leczenia przeciwpłytkowego aspiryną i klopidogrelem.

W oczekiwaniu na wyniki kolejnych badań z nowymi lekami w profilaktyce powikłań zatorowych w AF, mamy rosnące poczucie, że zbliża się koniec ery, w której zmuszeni byliśmy do używania u naszych chorych trutki na szczury.